代謝手術(shù)對2型糖尿病患者糖代謝的改善作用機(jī)制研究進(jìn)展

李娜，郗光霞

山西醫(yī)科大學(xué)附屬白求恩醫(yī)院，太原030032

2型糖尿病(T2DM)是胰島素相對分泌不足引起的一種以高血糖為特征的代謝性疾病。隨著生活方式的改變及人口老齡化的加速，其發(fā)病率逐年上升。目前T2DM主要治療方法有飲食、運動控制和藥物治療，然而其長期控制效果并不理想。近年來研究顯示，代謝手術(shù)對于糖尿病患者血糖的長期控制效果顯著優(yōu)于內(nèi)科治療，已被列入T2DM治療指南，是T2DM的有效治療方法之一[1，2]。代謝手術(shù)主要術(shù)式包括腹腔鏡可調(diào)節(jié)胃束帶術(shù)(LAGB)、垂直袖狀胃切除術(shù)(VSG)、Roux-en-Y胃旁路術(shù)(RYGB)和膽胰分流/十二指腸開關(guān)術(shù)(BPD/DS)。LAGB是一種純粹的限制性手術(shù)，通過放置可調(diào)節(jié)的綁帶以減小胃容量。BPD/DS是一種吸收不良性手術(shù)，包括行胃大部分切除術(shù)及保留膽汁和營養(yǎng)物質(zhì)在閉塞回腸瓣近端的50 cm腸道。VSG去除75%～80%的胃，留下小的管狀袋。RYGB是一種聯(lián)合型手術(shù)，需要創(chuàng)建一個小胃袋，并在袋和空腸之間進(jìn)行胃空腸吻合術(shù)，攝入的食物繞過約95%的胃、整個十二指腸和部分空腸?，F(xiàn)就代謝手術(shù)對T2DM患者糖代謝的改善作用機(jī)制相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 限制熱量攝入和減輕體質(zhì)量

由于手術(shù)改變了胃腸解剖結(jié)構(gòu)，術(shù)后胃容積減小，引起食物攝入減少、體質(zhì)量減輕，可使T2DM得到緩解。Michaud等[3]研究發(fā)現(xiàn)，接受VSG后的伴肥胖T2DM患者和血糖正常者術(shù)后3 d體質(zhì)量減輕可忽略不計，食物攝入量較術(shù)前均減少，T2DM患者胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)顯著低于血糖正?；颊撸乙雀哐撬貥与?(GLP-1)、肽YY(PYY)在T2DM和血糖正常組手術(shù)前后水平相似。這表明熱量限制是術(shù)后早期胰島敏感性改善的關(guān)鍵機(jī)制。Michaud等[3]還發(fā)現(xiàn)，行VSG和DS手術(shù)的T2DM患者術(shù)后熱量攝入均較術(shù)前減少，術(shù)后3 d HOMA-IR、肝臟胰島素敏感性顯著改善，而兩個手術(shù)組術(shù)后HOMA-IR變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這提示手術(shù)效果可能與術(shù)式無關(guān)，可能與術(shù)后的熱量限制有關(guān)。然而比較SG、DS術(shù)后胰島β細(xì)胞對胰島素抵抗代償能力的處置指數(shù)(DI)發(fā)現(xiàn)，DS術(shù)后DI改善程度更大，說明DS術(shù)后葡萄糖代謝改善可能存在熱量限制以外的其他機(jī)制。

2 調(diào)控腦腸肽分泌

2.1 生長素釋放肽(ghrelin) ghrelin是由胃底和近端小腸的X/A樣細(xì)胞釋放的腦腸肽，具有促進(jìn)攝食的作用。此外，ghrelin通過抑制胰島素分泌和調(diào)節(jié)肝葡萄糖輸出從而調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)。ghrelin在代謝調(diào)節(jié)中具有一定的作用，但對于術(shù)后ghrelin水平變化，目前研究結(jié)果存在差異。Samat等[4]研究顯示，RYGB術(shù)后1個月空腹血漿ghrelin水平較術(shù)前降低，術(shù)后12個月時空腹血漿ghrelin水平增高并超過術(shù)前，但是術(shù)后12個月進(jìn)食對ghrelin的抑制程度明顯強(qiáng)于術(shù)后1個月，糖代謝改善明顯，提示餐后ghrelin抑制可能是RYGB手術(shù)后糖尿病緩解機(jī)制的一部分。而Kalinowski等[5]報道RYGB和SG對葡萄糖代謝的改善作用差異不大，SG后ghrelin水平降低，RYGB后升高。有學(xué)者認(rèn)為這些結(jié)果可以通過手術(shù)術(shù)式差異來解釋，可能是由于解剖學(xué)變化，改變了攝入營養(yǎng)物與胃底分泌ghrelin的細(xì)胞之間的接觸度。

2.2 GLP-1 GLP-1由腸L型細(xì)胞分泌，可促進(jìn)胰島素分泌、抑制β細(xì)胞凋亡、延緩胃排空、降低食欲。代謝手術(shù)后由于胃腸道解剖改變，胃排空迅速，營養(yǎng)素或膽汁向遠(yuǎn)端胃腸道的輸送增加，刺激遠(yuǎn)端腸道GLP-1分泌。升高的GLP-1通過其促胰島素分泌的作用改善機(jī)體糖代謝。Larraufie等[6]通過使用Exendin-9(一種GLP-1受體拮抗劑)或抗GLP-1受體抗體進(jìn)行小鼠實驗發(fā)現(xiàn)，血漿GLP-1升高與小鼠遠(yuǎn)端腸道營養(yǎng)輸送增加有關(guān)。Cavin等[7]在接受RYGB的大鼠和人類中發(fā)現(xiàn)，與相應(yīng)空腸節(jié)段相比，RYGB組腸段產(chǎn)生GLP-1的細(xì)胞數(shù)量增加。然而有學(xué)者在缺乏GLP-1受體的小鼠實驗中發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，VSG和RYGB術(shù)后對葡萄糖改善并無差別[8，9]，這表明GLP-1對于代謝改善不是必需的。

2.3 PYY PYY是回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞分泌的肽，具有抑制胃腸蠕動、增加飽腹感、延緩胃排空、減少攝食的作用。此外，它也在胰島δ、PP、α細(xì)胞中表達(dá)[10]，可以間接刺激胰島素分泌，降低血糖[11]。Federico等[12]報道，RYGB后1周內(nèi)空腹血糖水平恢復(fù)正常，空腹和餐后PYY水平均顯著增加，并且在1年后仍然升高。Eickhoff等[13]研究顯示，與假手術(shù)動物組相比，接受SG的T2DM大鼠術(shù)后膳食誘導(dǎo)的PYY水平顯著增加。這可能是由于術(shù)后胃腸結(jié)構(gòu)變化，食物更早到達(dá)小腸，刺激L細(xì)胞分泌，從而有助于胰島形態(tài)和功能受損的恢復(fù)。近期，Guida等[14]研究發(fā)現(xiàn)，代謝手術(shù)降低T2DM糖化血紅蛋白水平的同時，循環(huán)血PYY和胰腺PYY水平也明顯升高，這表明PYY是一種關(guān)鍵的體液因子，其介導(dǎo)增強(qiáng)胰島分泌功能，因此在代謝手術(shù)中有助于糖尿病緩解。

3 減少炎癥因子生成

T2DM患者體內(nèi)多種炎癥因子(IL-6、TNF-α等)水平升高，因此有學(xué)者認(rèn)為T2DM是一種慢性低度炎癥反應(yīng)。炎癥因子干擾正常的糖代謝，可能誘導(dǎo)胰島素抵抗。代謝手術(shù)后炎癥因子IL-6、TNF-α水平下降，炎癥反應(yīng)減弱[11]。與其他細(xì)胞因子不同，IL-22是一種主要由Th1、Th17、Th22和ILC3細(xì)胞產(chǎn)生的小細(xì)胞因子，已被證明可以減輕小鼠的代謝紊亂，保護(hù)胰島功能[15,16]。IL-22還可保護(hù)胰島免受氧化應(yīng)激損傷，并保留其分泌功能。由于其在減輕代謝紊亂中的獨特作用及對胰島β細(xì)胞的直接修復(fù)作用，IL-22成為潛在的介導(dǎo)代謝手術(shù)后抗糖尿病和改善代謝作用的重要因子。Guida等[14]研究顯示，非肥胖T2DM大鼠代謝手術(shù)后IL-22水平升高，胰島素分泌改善?？梢?，代謝手術(shù)后炎癥因子的改變有助于T2DM患者糖代謝的改善。

4 增加循環(huán)膽汁酸

近年來研究發(fā)現(xiàn)[17]，循環(huán)膽汁酸的變化與胰島素抵抗和T2DM的發(fā)病有關(guān)。與正常血糖個體相比，T2DM患者的循環(huán)膽汁酸水平降低。RYGB和VSG術(shù)后T2DM緩解的患者循環(huán)膽汁酸水平顯著升高。膽汁酸作為一種類固醇因子，可通過跨膜G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體(TGR5)傳遞信號，促進(jìn)L細(xì)胞分泌GLP-1[18]，從而緩解T2DM病情。McGavigan等[19]分別對高脂喂養(yǎng)的TGR5敲除小鼠和野生型小鼠行VSG術(shù)，發(fā)現(xiàn)后者的空腹血糖、葡萄糖耐量、肝胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、肝臟炎癥獲得了明顯改善，表明膽汁酸激活的TGR5信號通路是SG改善代謝的重要分子機(jī)制。Zhai等[20]發(fā)現(xiàn)RYGB術(shù)后增加膽汁酸循環(huán)，回腸TGR5信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活性，通過上調(diào)GLP-1的產(chǎn)生促進(jìn)T2DM的緩解。膽汁酸還通過激活核法尼醇受體(FXR)改善機(jī)體的糖脂代謝。Ryan等[21]發(fā)現(xiàn)，VSG術(shù)后體質(zhì)量減輕，葡萄糖耐量增加，膽汁酸水平增加，但FXR缺陷小鼠VSG術(shù)后中沒有發(fā)生顯著的代謝改善，這表明FXR是VSG手術(shù)改善代謝的調(diào)節(jié)因子[21]。在FXR存在的情況下，VSG后膽汁酸水平升高，代謝改善，這就表明膽汁酸和FXR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是代謝手術(shù)療效的重要分子基礎(chǔ)。因此，膽汁酸對機(jī)體糖脂代謝的作用機(jī)制仍有待探索。

5 增強(qiáng)腸道適應(yīng)

許多腸內(nèi)分泌細(xì)胞直接與腸腔相互作用，腸腔內(nèi)容物營養(yǎng)成分的變化引起腸激素分泌變化。對于術(shù)后腸道激素水平變化是否可歸因于腸內(nèi)分泌細(xì)胞的數(shù)量或分布的適應(yīng)性，有研究發(fā)現(xiàn)，RYGB可導(dǎo)致顯著的腸道適應(yīng)，并可能有助于改善葡萄糖的體內(nèi)平衡[7]。在RYGB術(shù)后，腸道發(fā)生適應(yīng)性變化，腸上皮細(xì)胞數(shù)量、密度等發(fā)生變化，同時基底外側(cè)膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(GLUT1)表達(dá)增加，導(dǎo)致Roux段腸上皮細(xì)胞對葡萄糖的攝取增加，產(chǎn)生GLP-1細(xì)胞數(shù)量增加，并重新編程腸道葡萄糖代謝，以滿足組織生長的能量需求。但Mumphrey等[22]認(rèn)為，與RYGB相比，VSG后沒有空腸黏膜的肥大，并且GLUT1的表達(dá)水平和GLP-1細(xì)胞數(shù)量沒有變化。這說明RYGB術(shù)后腸道糖代謝發(fā)生明顯改變，而VSG可能通過其他機(jī)制介導(dǎo)血糖調(diào)節(jié)。因此，了解腸內(nèi)分泌細(xì)胞的潛在可塑性可能有助于闡明疾病中腸激素釋放變化的機(jī)制，為T2DM的治療提供新思路。

6 調(diào)節(jié)腸道菌群

腸道菌群參與肥胖、胰島素抵抗的形成，其數(shù)量和結(jié)構(gòu)的紊亂與T2DM密切相關(guān)[23,24]。Walsh等[25]對肥胖伴T2DM患者與非肥胖型及糖耐量正常者的擬桿菌進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，代謝手術(shù)由于改變了胃腸解剖結(jié)構(gòu)，腸道菌群發(fā)生變化，擬桿菌門增加，其在宿主體內(nèi)可分解多糖，生成短鏈膽汁酸(SCFAs)并參與其代謝。腸道菌群及其代謝產(chǎn)物還可以通過改變腦腸肽水平來影響營養(yǎng)感知和腸腦軸信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[26]。Canfora等[27]研究表明，SCFAs可直接通過周圍組織(脂肪組織、胰腺、肝臟和肌肉)或通過與G蛋白偶聯(lián)受體(GPR)41、GPR43結(jié)合，促進(jìn)GLP-1和PYY等腦腸肽分泌，影響飽腹感和葡萄糖代謝。這些激素信號傳遞給位于下丘腦弓狀核內(nèi)的促食欲神經(jīng)元神經(jīng)肽Y(NPY)/刺豚鼠相關(guān)蛋白(AgRP)和厭食癥神經(jīng)元(POMC)/可卡因和苯丙胺調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄物(CART)，激活POMC和CART可以增加能量消耗、抑制食物攝入，而NPY和AgRP可以刺激食欲、減少能量消耗，它們在調(diào)節(jié)宿主代謝和飽腹感方面起著關(guān)鍵作用[28]。Breton等[29]給嚙齒動物腸道輸注大腸桿菌源蛋白后，發(fā)現(xiàn)腸道菌群豐度改變，嚙齒動物血漿PYY水平升高，食物攝入量減少。Federico等[12]亦報道代謝手術(shù)后腸道微生物組成變化，GLP-1和PYY水平改變，T2DM患者體質(zhì)量減輕，熱量攝入減少，胰島素敏感性改善。這證實了腸道菌群在代謝手術(shù)后影響腸激素分泌和腸腦信號中的潛在作用。還有學(xué)者[21]發(fā)現(xiàn)，與假手術(shù)組相比，野生型小鼠VSG術(shù)后某些細(xì)菌(如擬桿菌)的相對豐度顯著改變，但在FXR基因敲除的小鼠沒有變化。Flynn等[30]研究報道，與肥胖小鼠相比，RYGB除了增加總膽汁酸水平外，還能顯著降低FXR水平，降低厚壁菌門的相對豐度，增加擬桿菌門的數(shù)量。這些發(fā)現(xiàn)表明，腸道菌群與膽汁酸之間有相互依賴的關(guān)系[31]。膽汁酸通過改變細(xì)菌膜的完整性來影響腸道菌群的組成和豐度；而腸道菌群可以改變膽汁酸的合成和功能，影響膽汁酸-FXR信號通路。Tremaroli等[26]將接受代謝手術(shù)患者的術(shù)后糞便移植給無菌小鼠，發(fā)現(xiàn)小鼠出現(xiàn)糖耐量改善、體質(zhì)量減輕的表現(xiàn)。因此，代謝手術(shù)后腸道菌群組成和功能變化可以改善體內(nèi)葡萄糖代謝的調(diào)節(jié)。代謝手術(shù)后腸道菌群的確切作用需要進(jìn)一步探索。

7 抑制迷走神經(jīng)功能

T2DM與涉及代謝調(diào)節(jié)傳入和傳出的迷走神經(jīng)信號衰減有關(guān)。大部分迷走神經(jīng)末梢是傳入感覺纖維，遍布食管、胃、肝臟以及小腸和大腸[32]，迷走神經(jīng)信號參與了食物吸收的短期調(diào)節(jié)，它傳遞來自化學(xué)感受器的信息，這些信息由胃和腸道中的營養(yǎng)素激活[33]。在代謝手術(shù)過程中，迷走神經(jīng)的胃分支被手術(shù)切斷，對神經(jīng)前傳出和傳入纖維造成損害[21]；在VSG手術(shù)中胃縱向切斷導(dǎo)致胃迷走神經(jīng)的遠(yuǎn)端分支受損；在RYGB手術(shù)中，胃橫向切斷導(dǎo)致胃迷走神經(jīng)分支受損。實驗證據(jù)表明，餐后近端小腸釋放的CCK被認(rèn)為通過迷走神經(jīng)上的CCK受體起作用，是早期飽腹感因子。代謝手術(shù)可能會導(dǎo)致縮膽囊CCK觸發(fā)的迷走神經(jīng)反射回路受損，飽腹感增強(qiáng)，熱量攝入減少，從而抑制了肝臟葡萄糖的產(chǎn)生[34]。有學(xué)者[35]報道，迷走神經(jīng)的破壞會阻斷ghrelin的攝食促進(jìn)作用，但也有助于增加PYY和GLP-1的厭食作用。以上研究表明，迷走神經(jīng)參與糖代謝調(diào)控，但術(shù)后個體迷走神經(jīng)破壞對糖尿病的緩解作用仍需進(jìn)一步研究。

總之，代謝手術(shù)改善T2DM糖代謝的機(jī)制復(fù)雜，已有大量證據(jù)表明腦腸肽、膽汁酸、腸道菌群等參與其中。但手術(shù)為有創(chuàng)性操作，可能引起相應(yīng)的并發(fā)癥，未來仍需大量基礎(chǔ)研究探討代謝手術(shù)對T2DM糖代謝改善的機(jī)制，以期為治療T2DM提供新思路。