姜盼盼，楊佳，王顯紅，劉洋，王馬艷，楊文慧，董昌宏，權(quán)金星

甘肅省人民醫(yī)院，蘭州730030

血清25(OH)D被廣泛認(rèn)為是維生素D水平的評價指標(biāo)[1]，維生素D缺乏在全世界范圍內(nèi)普遍存在[2，3]。維生素D作為脂溶性類固醇激素家族的重要成員，其通過與受體結(jié)合發(fā)揮對結(jié)構(gòu)基因表達的調(diào)節(jié)作用。骨、腎、腸、心臟和血管壁等組織都存在維生素D受體(VDR)[4，5]。近年來研究發(fā)現(xiàn)下丘腦、垂體、睪丸、卵巢也存在VDR。生殖系統(tǒng)是維生素D的靶器官，提示維生素D可能參與性腺功能的調(diào)節(jié)[6，7]。低促性腺激素性性腺功能減退癥(HH)是下丘腦和(或)垂體病變引起GnRH或促性腺激素分泌減少，導(dǎo)致繼發(fā)性性腺功能減退癥[8]。然而針對維生素D與HH關(guān)系的研究較少，對維生素D水平與性腺激素水平的關(guān)系研究結(jié)論也不一致[9]。因此，2016年3月～2019年5月，本研究觀察了HH患者血清25(OH)D水平變化，并分析其與性腺激素水平的相關(guān)性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年1月～2019年5月甘肅省人民醫(yī)院收治的HH患者46例納入病例組，男20例、女26例，中位年齡41.0歲，體質(zhì)量(59.91±1.84)kg。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均經(jīng)臨床診斷及實驗室、影像學(xué)檢查證實為腺垂體功能減退癥；②患者年齡≥16歲；③患者臨床資料信息齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重肝腎功能不全及惡性腫瘤者；②精神障礙、認(rèn)知障礙患者；③應(yīng)用影響維生素D等骨代謝指標(biāo)藥物者。④應(yīng)用影響性腺激素水平藥物者。⑤合并糖尿病、佝僂病、骨軟化癥者。選擇年齡、身高、體質(zhì)量與病例組匹配的性腺功能正常的健康人35例納入對照組，男13例、女22例，中位年齡41.5歲，體質(zhì)量(59.27±2.12)kg。研究對象均未行人絨毛膜促性腺激素或睪酮(T)替代治療。兩組年齡、身高、體質(zhì)量具有可比性。

1.2 血清25(OH)D及性腺激素等指標(biāo)檢測 采用化學(xué)發(fā)光法檢測兩組血清25(OH)D、促卵泡激素(FSH)、促黃體生成素(LH)、孕酮(P)、甲狀旁腺激素(PTH)、雌二醇(E2)、T及血鈣、血磷、骨鈣素(OC)、β-膠原特殊序列(β-CTx)水平。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清25(OH)D及性腺激素等指標(biāo)比較 病例組、對照組血清25(OH)D水平分別為(13.30±0.79)、(22.21±1.47)ng/mL，血鈣水平分別為(2.25±0.03)、(2.22±0.03)mmol/L，血磷水平分別為(1.18±0.05)、(1.08±0.04)mmol/L。兩組FSH、LH、P、E2、T、PRL、PTH、OC、β-CTx比較見表1。病例組血清25(OH)D、FSH、LH、P、E2、T、PRL水平均低于對照組(P均<0.05)。

表1 病例組與對照組血清FSH、LH、P、E2、T、PRL、PTH、OC、β-CTx水平比較[M(P25，P75)]

2.2 血清25(OH)D水平與性腺激素水平的相關(guān)性 血清25(OH)D水平與T、E2、LH水平均呈正相關(guān)(r分別為0.277、0.470、0.234，P均<0.05)。25(OH)D水平與PRL、FSH、P水平無明顯相關(guān)性(r分別為0.039、0.124、0.135，P均>0.05)。

3 討論

HH男性患者臨床特征為雄激素缺乏和缺乏第二性征發(fā)育或青春期正常進展失敗，女性患者表現(xiàn)為青春期開始發(fā)育失敗或進展失敗或月經(jīng)不規(guī)則[10]。HH嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，并給多器官、系統(tǒng)的功能帶來不良影響[11]。

本研究觀察了HH患者血清25(OH)D變化，結(jié)果顯示，病例組血清25(OH)D水平低于對照組，提示維生素D與HH相關(guān)。我們發(fā)現(xiàn)，血清25(OH)D與T呈正相關(guān)，該結(jié)果與一項國外多中心橫斷面研究結(jié)果相一致[12]。T主要由睪丸間質(zhì)細胞合成。維生素D的作用由在睪丸間質(zhì)細胞表達的VDR與維生素D代謝酶所介導(dǎo)[13]。維生素D與生殖系統(tǒng)的細胞膜或細胞質(zhì)的選擇性VDR配體結(jié)合口袋(VDR-gp)相互作用。VDR與類維生素X受體(RXR)形成復(fù)雜結(jié)構(gòu)，并與靶基因啟動子區(qū)域內(nèi)的維生素D反應(yīng)元件結(jié)合，調(diào)解睪丸間質(zhì)細胞的增殖和分化[14]。同時，維生素D可以通過改變類固醇生成基因的表達譜，促進睪丸激素的合成[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，25(OH)D與E2呈正相關(guān)，但與歐洲男性多中心橫斷面研究結(jié)果不一致。該研究發(fā)現(xiàn)25(OH)D水平與E2水平呈負相關(guān)[12]。有學(xué)者[16]發(fā)現(xiàn)維生素D結(jié)合蛋白(DBP)和25(OH)D呈正相關(guān)，而血清E2是DBP的預(yù)測因子，伴隨著E2的缺乏，血清DBP和25(OH)D水平降低。分析原因，芳香化酶催化雄激素前體合成E2，維生素以組織選擇的方式調(diào)節(jié)芳香化酶表達，在一些組織中可下調(diào)芳香化酶表達，但在卵巢中可引起芳香化酶表達適度增加[17]。此外，兩項研究結(jié)果不一致也可能與納入人群的特點及種族因素有關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)，LH與25(OH)D之間存在正相關(guān)。Foresta等[18]發(fā)現(xiàn)在睪丸間質(zhì)細胞中存在參與維生素D活化的25羥化酶CYP2RR1基因，CYP2RR1基因表達減少，則25(OH)D水平顯著降低。我們推測，LH與25(OH)D的相關(guān)性與LH參與維生素D的25羥基化有關(guān)。維生素D可影響鈣信號從細胞外空間運輸，LH的分泌在不同程度上依賴鈣信號以不同方式對體液刺激做出反應(yīng)[19]。

本研究結(jié)果還顯示，血清25(OH)D與FSH、P、PRL無相關(guān)性，這與Chang等[20]的橫斷面研究所得出的結(jié)論一致。關(guān)于維生素D與FSH、P、PRL是否存在相關(guān)性需要更多證據(jù)證實。維生素D與LH、T、E2存在相關(guān)性，提示維生素D與HH有關(guān)，但相關(guān)機制尚需進一步研究。本研究中病例組存在維生素D缺乏情況，與維生素D和T、E2、LH之間正相關(guān)關(guān)系的結(jié)果相一致。這提示對HH人群適當(dāng)補充維生素D可能有助于緩解性激素水平的下降，從而達到改善健康狀況、提高生活質(zhì)量的目的。

綜上所述，HH患者血清25(OH)D水平下降，且與性腺激素水平有關(guān)，為以往的研究結(jié)果增添了新的證據(jù)。同時，HH人群存在維生素D缺乏，因此預(yù)防性補充維生素D很有必要。后續(xù)我們將觀察補充適量維生素D對性激素的影響，進一步證實維生素D與HH的關(guān)系。本研究是橫斷面研究，存在病例數(shù)較少、人種單一、單中心等因素，不足以證實維生素D與性腺激素之間存在因果關(guān)系。因此，維生素D與HH的相關(guān)性及其具體機制還有待大型臨床研究進一步證實。