溫敏型聚酰胺-胺型樹狀聚合物的研究進展*

梁 琦，楊 群，王黎明，代正偉

(1.上海工程技術(shù)大學 紡織服裝學院，上海 201620；2.嘉興學院 材料與紡織工程學院，浙江 嘉興 314001)

0 引 言

溫敏聚合物是具有溫度刺激響應特點的一類特殊聚合物，這類聚合物要求具有較靈敏的觸變溫度或轉(zhuǎn)變溫度。當環(huán)境溫度發(fā)生變化時，該類材料能響應性的改變自身狀態(tài)和相關(guān)參數(shù)，從而產(chǎn)生期望的性能。

溫敏型聚合物在智能紡織材料中具有重要的地位，其具有溫度響應和記憶機理描述如圖1所示[1]。在低溫狀態(tài)下分子鏈段均為無定形態(tài)，升溫到觸變溫度(TTrans)以上時，聚合物鏈段在應力作用下取向；降溫后聚合物鏈段形成結(jié)晶使材料的形變得以固定；當再次升溫后，結(jié)晶熔融，材料恢復到初始狀態(tài)。這類溫敏型聚合物典型的代表為溫敏型聚氨酯，其軟段和硬段的鏈段由于熱力學不相容呈現(xiàn)微相分離，從而呈現(xiàn)出獨特的相轉(zhuǎn)變溫度(TTrans)。當環(huán)境溫度在TTrans附近變化時，其熱熔、彈性模量、折射率等性能均會出現(xiàn)明顯的不連續(xù)性。

圖1 溫度響應的形狀記憶過程的分子機理[1]

另一類具有典型代表的溫敏聚合物是聚(N-異丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)，在環(huán)境溫度發(fā)生變化時，其溶解狀態(tài)和聚集狀態(tài)也會發(fā)生相應的轉(zhuǎn)變，即當外界溫度發(fā)生變化時，聚合物的溶解狀態(tài)隨之變化。當外界溫度高于一個特定溫度時，聚合物的鏈段開始相互聚集，溶液開始變渾濁[2-4]；當外界溫度低于這個特定溫度時，鏈段為伸展狀態(tài)，形成均勻透明的溶液[5]。所以臨界溫度(LCST)是聚合物發(fā)生相分離時的溫度，也稱為濁點[6]。溶解狀態(tài)與聚集狀態(tài)間相轉(zhuǎn)變?nèi)?所示[7]，這種相轉(zhuǎn)變過程一般是可逆的。

圖2 LCST型溫敏聚合物在溶解狀態(tài)與聚集狀態(tài)間相轉(zhuǎn)變示意圖

樹狀聚合物是直徑范圍為1～13 nm，具有高度支化結(jié)構(gòu)的單分散聚合物[8- 9]，其分子結(jié)構(gòu)的形狀酷似樹枝，并有許多功能性末端基團。因此，其獨特的性質(zhì)主要體現(xiàn)在以下幾個方面：(1)樹狀聚合物有大量的末端基團，易修飾；(2)樹狀聚合物的黏度比同分子量的線性聚合物低[10]；(3)樹狀聚合物分子內(nèi)部有大量疏水作用的空腔[11](如圖3所示)。

圖3 樹枝狀大分子的結(jié)構(gòu)圖

在這類聚合物中，聚酰胺-胺型(PAMAM)樹狀聚合物具有類球形拓撲結(jié)構(gòu)，分子內(nèi)部存在大量空腔，可以將一些特定功能性小分子包裹于其分子內(nèi)部；加之，親水性端基分布于球形表面，可以連接多種修飾基團[12]。因此，PAMAM是目前研究最為廣泛的樹狀聚合物之一，在基因治療、藥物載體、顯形劑、催化劑等方面都有著重要的研究價值和應用前景[13]。本文將對基于溫敏型PAMAM樹狀聚合物的制備方法、溫敏機理、特性以及應用領(lǐng)域等方面進行綜述。

1 溫敏型PAMAM基樹狀聚合物的制備方法

根據(jù)文獻調(diào)研發(fā)現(xiàn)，溫敏型PAMAM基樹狀聚合物的制備方法主要為三種：第一種是用特定基團修飾PAMAM的末端，通過調(diào)節(jié)所用PAMAM末端基團的取代度對PAMAM進行溫敏性改性；第二種是通過調(diào)節(jié)PAMAM分子骨架中親水/親油性基團的數(shù)量，實現(xiàn)對產(chǎn)物溫敏性能的調(diào)節(jié)；第三種是將線性溫敏聚合物引入PAMAM分子骨架中，使PAMAM聚合物具有溫度敏感的特性[10]。因此，本文主要綜述基于上述制備方法的三類溫敏型PAMAM基樹狀聚合物的制備。

1.1 聚N-異丙基丙烯酰胺修飾PAMAM

自1967年Scarpa等[14]人首次觀察報道線型聚N-異丙基丙烯酰胺(PNIPAM)水溶液具有溫度響應相轉(zhuǎn)變的現(xiàn)象和具有低的相轉(zhuǎn)變溫度后，Dusek和Tanaka等[15-16]先后證實PNIPAM具有的溫度響應的體積突變現(xiàn)象。之后，以PNIPAN為代表的溫敏聚合物成為高分子領(lǐng)域一個新的研究熱點。采用PNIPAM接枝改性PAMPAM制備溫敏型PAMPAM樹狀聚合物的研究也受到科研界的廣泛關(guān)注。

2007年Kono[17]課題組研究了N-異丙基丙烯酰胺(NIPAM)單體修飾PAMAM得到NIPAM-PAMAM溫敏型樹狀聚合物，如圖4所示。研究表明該類溫敏樹狀聚合物的溫敏行為僅限于其球形分子表層，整個樹狀大分子結(jié)構(gòu)在相分離過程中的溫敏響應行為并不明顯。主要是因為NIPAM-PAMAM樹狀大分子具有規(guī)整的幾何結(jié)構(gòu)，NIPAM基團僅僅均勻密集地分布于PAMAM類球形的外層，從而導致基團的構(gòu)象自由度受到限制，水合及脫水過程進行緩慢。

圖4 NIPAM單體修飾PAMAM樹狀大分子的合成方法[17]

2008年周波[12]以N-異丙基丙烯酰胺為單體，采用自由基聚合的方法獲得帶有-COOH末端的溫敏性聚合物PNIPAM，然后再接枝到G2.0代的PAMAM上。通過改變投料比、反應時間等因素獲得了接枝率不同的PNIPAM-g-PAMAM。實驗證明接枝率越高，接枝聚合物的LCST下降越顯著。

2009年樊向攀[18]課題組采用PNIPAM的末端活化原理把溫敏型PNIPAM接枝到G3.0代的PAMAMA樹狀大分子上，得到具有溫敏性的PAMAM-PNIPAM(如圖5所示)。由于PAMAM結(jié)構(gòu)近似球形，相對體積較小，對PNIPAM的溫敏性影響很小，因此PAMAM-PNIPAM具有溫度敏感的性質(zhì)。另外，該課題組將PNIPAM和PEG接枝到G3.0代的PAMPAM樹狀大分子上，得到PAMAM-PNIPAM-PEG衍生物，研究表明，PEG的引入會改變PAMAM-PNIPAM的LCST值，而且PAMAM-PNIPAM-PEG的LCST隨著PEG相對數(shù)量的增加而增加。

圖5 PAMAM-PNIPAM-PEG的合成[18]

2014年孫博薇[19]采用水相合成法，用水溶性的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二甲銨鹽酸鹽作為偶聯(lián)劑合成聚N-異丙基丙烯酰胺接枝聚酰胺-胺(PNIPAM-PAMAM)。這個方法污染小，后續(xù)純化過程少，有效的降低了合成成本。此外，該課題組還采用原位合成法，合成了一種溫敏納米粒子，實驗發(fā)現(xiàn)聚合物的分子量越小，合成的納米粒子越不穩(wěn)定。

2016年Nguyen團隊[20]采用端羧基的溫敏PNIPAM對G3.0代的PAMAM進行改性，制備了溫敏型PAMAM G3.0-PNIAM樹狀聚合物，并用于包覆抗癌藥氟尿嘧啶，研究其藥物緩釋性。研究表明該PAMAM G3.0-PNIAM的LCST為32 ℃，可以通過改變溫度調(diào)控藥物釋放速率。

1.2 異丁酰胺(IBAM)封端改性PAMAM

異丁酰胺(IBAM)基團堆積在PAMAM類球形的表面可改變PAMAM分子表面的親水/疏水性，通過調(diào)節(jié)其比列可調(diào)控脫水聚集的溫度，即相轉(zhuǎn)變溫度[21-24]。2003年至2007年Kono[17,21-24]把IBAM端基引入到不同代數(shù)的PAMAM樹狀大分子中制備PAMAM-IBAM溫敏聚合物(圖6)，并研究它們的溫敏性規(guī)律。Kono認為，隨著代數(shù)增加，高分子表面堆積的IBAM數(shù)量也會增加，逐漸表現(xiàn)出疏水性而容易脫水聚集，因此LCST顯著下降[25]。同時，隨著水溶液濃度增加，聚合物的LCST逐漸下降[10]，主要是因為濃度提高促進了分子之間的脫水聚集。

圖6 IBAM封端改性PAMAM的合成方法[10,21-24]

2010年劉毅[26]先合成不同分子量的超支化聚酰胺-胺聚合物(HYPAMAM)，再用溫敏性異丁酸酐進行?；磻蟮玫骄哂锌赡鏈孛粜缘腍YPAMAM-IBAM。研究表明：在相同的環(huán)境下，隨著聚合物HPAMAM-IBAM分子量的增大，水溶液的濃度逐漸升高，HYPAMAM-IBAM的LCST逐漸降低。他們還發(fā)現(xiàn)LCST對pH值非常敏感，在一定范圍內(nèi)，HYPAMAM-IBAM的LCST隨著pH值的增大而迅速降低。

2017年天津大學的陳宇[27]采用邁克爾加成反應制備了超支化的PAMAM，然后在N2保護下，用IBAM對超支化的PAMAM進行修飾，制備了溫度響應型樹狀聚合物。研究表明該溫敏型樹狀聚合物的在水溶液中的溫敏響應性和轉(zhuǎn)變溫度均與溶液的pH相關(guān)。

1.3 形狀記憶性聚氨酯改性PAMAM

將具有溫度響應記憶功能的聚氨酯分子鏈引入到PAMAM，以及其溫敏響應性的研究并不多。2015年和2016年王學川[28-29]課題組先后采用G1.0-G5.0代的PAMAM對聚氨酯進行擴鏈改性制備了樹狀PU-PAMAM水分散體。研究表明PU與PAMAM結(jié)合后，分子間形成了更多的交聯(lián)，影響軟段和硬段的聚集，從而限制結(jié)晶微區(qū)的產(chǎn)生。而隨著PAMAM支化度的提高，PU-PAMAM乳膠粒子會隨之發(fā)生團聚，進而核殼結(jié)構(gòu)消失。

2016年Gite[30]通過將聚氨酯改性PAMAM作為殼材，桐油作為芯材，成功制備了具有球形結(jié)構(gòu)的高性能微膠囊防腐材料，并研究了其防腐蝕過程。研究表明基于PAMAM的類球形拓撲結(jié)構(gòu)，在其空腔內(nèi)包括桐油，可以大大提升桐油的釋放性，從而提高抗腐蝕性。聚氨酯與PAMAM的合成反應如圖7所示。

圖7 聚氨酯封端改性PAMAM的合成方法[31]

2 溫敏型PAMAM樹狀聚合物溫敏機理

2.1 基于LCST的溫敏機理

對于PNIPAM改性接枝的PAMAM樹枝狀聚合物的溫敏機理研究的比較深入。Graziano[32]認為，PNIPAM分子內(nèi)親水基團、疏水基團同時存在，改變溫度會使親、疏水基團與水分子間的作用力發(fā)生變化。所以，當溫度變化時，PNIPAM的親疏水性也會隨之變化改變。當溫度小于PNIPAM的LCST時，酰胺基和水分子間相互作用，水分子會在PNIPAM分子周圍形成一種有規(guī)律的溶劑化表層，高分子是鋪展的線性狀態(tài)，PNIPAM分子表現(xiàn)出親水性。當溫度逐漸上升到大于PNIPAM的LCST時，PNIPAM分子鏈與水分子之間的部分氫鍵斷裂，使PNIPAM分子鏈中的水分子脫落，分子鏈逐漸縮成一個球狀物，親水性也逐漸下降，PNIPAM分子表現(xiàn)出疏水性質(zhì)[33]。PNIPAM分子鏈隨溫度升高所發(fā)生形態(tài)變化轉(zhuǎn)變過程如圖8所示。由于PAMAM樹狀大分子的結(jié)構(gòu)近似球形，相對體積較小，所以對PNIPAM的溫敏性影響很小，因此PNIPAM接枝改性后的PNIPAM聚合物具有溫度敏感的性質(zhì)，其溫敏性主要取決于PNIPAM溫度敏感的性質(zhì)。

圖8 PNIPAM分子構(gòu)型的轉(zhuǎn)變過程[32-33]

樊向攀[18]認為PAMAM-PNIPAM-PEG與PAMAM同樣是具有核殼結(jié)構(gòu)的納米粒子。聚合物內(nèi)部是疏水性的PAMAM空腔，外部為PNIPAM和PEG共同組成的親水性外殼。當周圍環(huán)境溫度升高時，PEG的存在會降低PNIPAM中疏水基團的締合，推遲疏水層的形成，表現(xiàn)為LCST升高。因此，當PEG含量增加時，PAMAM-PNIPAM-PEG的LCST隨之提高。其溫敏形態(tài)變化如圖9所示。

圖9 PAMAM-PNIPAM-PEG形態(tài)隨溫度變化示意圖[18]

對于IBAM修飾的PAMAM溫敏樹狀聚合物，其溫敏行為也是基于LCST變化引起相變。由于IBAM均勻地堆砌于PAMAM類球形的外層，會改變溫敏樹狀大分子的親水/親油性，從而產(chǎn)生不同的LCST溫度。LCST溫度不僅與聚合物的分子量有關(guān)，也與溶液濃度、pH值等有關(guān)。

2.2 基于熱力學不相容呈現(xiàn)微相分離的溫敏機理

這一類典型的代表是形狀記憶聚氨酯，基于其軟段和硬段的鏈段的熱力學不相容呈現(xiàn)微相分離，從而呈現(xiàn)出獨特的相轉(zhuǎn)變溫度(TTrans)。基于這種相變原理的聚氨酯，其在智能紡織品中的相變機理及智能濕熱傳遞和透過的相變原理如圖10所示[34]。即在溫度低于TTrans時，聚氨酯的軟段和硬段的運動處于凍結(jié)狀態(tài)，分子鏈排列緊密，熱和水汽分子透不過，因此，低溫下表現(xiàn)出一定的保暖性；當環(huán)境溫度升高至高于TTrans時，聚氨酯的鏈段解凍，分子鏈的運動性提高，鏈段間隙明顯增加，熱、水汽分子在其中的擴散能力也顯著增加，表現(xiàn)出良好的透氣和透濕性。

圖10 形狀記憶聚氨酯的溫敏透濕機理[34]

3 溫敏型聚酰胺-胺型樹狀聚合物的功能化與應用

PAMAM樹狀聚合物由于其特殊的支化結(jié)構(gòu)及類球形拓撲結(jié)構(gòu)，分子內(nèi)部存在大量空腔，可以將一些特定功能性小分子包裹于其分子內(nèi)部，賦予其更多的功能。修飾改性后的PAMAM溫敏樹狀聚合物不僅可以作為包載藥物的載體，還可通過控制溫度調(diào)控藥物的釋放水平。

吲哚美辛(IMC)是一種難溶的藥物，因直接口服時毒副作用大，并且會嚴重破壞胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，所以常被用來做模型藥物[35]。樊向攀[18]測試了G3.0-PAMAM樹枝狀聚合物及衍生物作為載體分別在低于、等于和高于LCST溫度環(huán)境下IMC的釋放行為。實驗表明PAMAM大分子在不同溫度下IMC釋放變化不明顯；而PAMAM-PNIPAM在不同溫度下對IMC的釋放過程變化比較明顯。他認為低溫條件下，外層PNIPAM分子鏈處于伸展狀態(tài)，對IMC分子的阻截效果小，藥物釋放比較快；當周圍溫度升溫到LCST以上時，外層PNIPAM分子鏈上部分氫鍵被破壞，分子鏈開始逐漸收縮，通道變小，僅部分IMC可以從高分子鏈間隙擴散出去[12]，如圖11所示。張君[36]通過研究表明IMC的溶解度可以一定范圍內(nèi)隨溫敏樹狀大分子的濃度提高而增加，在環(huán)境溫度為27到37 ℃之間時IMC釋放速度顯著，環(huán)境溫度高于37 ℃藥物釋放速度逐漸放緩。因此，可以通過環(huán)境溫度的調(diào)控有效地控制包載藥物的釋放速率。

圖11 PAMAM-PNIPAM的增強藥物負載-緩釋的機制[20]

金納米粒子由于獨特的光學、電化學性質(zhì)以及較高的化學穩(wěn)定性，在自組裝、生物標記、相轉(zhuǎn)移催化、DNA測定等方面受到廣泛應用。孫博薇[19]將PNIPAM-PAMAM與納米金離子結(jié)合，調(diào)控得到LCST更加接近人體溫的溫敏PAMAM樹狀聚合物，因此更適合于臨床藥物載體。她采用IMC作為模型藥物在兩個溫度點上對金納米粒的溫度響應性能進行試驗，發(fā)現(xiàn)金核在溫度高于LCST時都能發(fā)生強烈的聚集現(xiàn)象，并且直徑較大的納米金粒聚集更強烈[19]。

Kono等[37]用丙氧基二甘醇封端PAMAM，并用2 mm的金納米粒子制備了包覆金納米粒子的溫敏PAMAM樹狀聚合物，并將其用于治療殺死癌細胞實驗。通過研究發(fā)現(xiàn)在溫度為30 ℃時(低于LSCT)采用532 nm的激光照射30 min不能有效殺死癌細胞；當溫度為37 ℃時(高于LSCT)，采用532 nm的激光照射30 min癌細胞大量死亡，作用機理如圖12所示[37]。

圖12 PDEG-G5.0-Au55溫度和光照殺死癌細胞的機制[37]

Majoros[38]設計合成了PAMAM樹狀多功能腫瘤治療偶聯(lián)物。并對G5.0代的PAMAM樹狀大分子表面的氨基進行乙酰反應，增強了樹狀大分子的溶解度，并可以防止在體內(nèi)外的非特異性靶向作用。實驗證明在濃度為200nM的PAMAM偶聯(lián)物對受體和受體細胞有細胞毒性表現(xiàn)出PAMAM偶聯(lián)物的非特異性結(jié)合，并殺傷受體細胞。體外實驗證明改性PAMAM偶聯(lián)物可以將化療和顯影劑靶向傳送到特定的癌細胞。研究表明溫敏型PAMAM衍生物能對難溶性藥物起到增溶的效果，還能載體對藥物進行溫度控制釋放[39]。由于人體內(nèi)病變周圍的溫度明顯高于正常組織細胞的溫度。因此，利用溫敏性PAMAM這些特性上的差異也來檢測和定位癌細胞。

隨著冶金、電鍍、機械制造等行業(yè)的快速發(fā)展，大量的重金屬廢水被排入水體。這些重金屬離子不容易被降解，會在生物體中積累，帶來巨大的生態(tài)和生理風險。因此，排放廢水中存在重金屬在全球范圍內(nèi)成為一個日益重要的問題[40]。PAMAM改性膜在去除重金屬和其他水處理方面有很大的應用潛力。由于PAMAM具有徑向?qū)ΨQ、超支化的結(jié)構(gòu)，其樹枝上含有大量的胺基(-NH2)，不僅具有化學附著的活性位點，通過接枝改性的PAMAM還可以增強膜的親水性，提高膜的防污性能[41]。

Zhu[42]在聚醚砜(PES)膜的界面聚合層上接枝聚PAMAM，在復合膜上對Pb2+、Cd2+、Cu2+、As3+、As5+等重金屬離子的吸附進行研究。研究發(fā)現(xiàn)PAMAM接枝不僅減小了復合膜的孔徑，還在膜表面提供了帶正電的官能團，提高了復合膜的親水性。Zhang[43]制備了PAMAM樹狀化中空纖維膜(HFMs)，用于重金屬離子的回收。實驗測試了PAMAM枝化度對水中重金屬離子(Cu2+、Pb2+、Cd2+)吸附的影響。研究發(fā)現(xiàn)PAMAM高枝化的中空纖維膜對3種金屬離子有較高的結(jié)合親和力。G3.0-HFM對3種金屬離子的結(jié)合能力最強。G3.0-HFMs與Cu2+離子結(jié)合能力為37.37 mg/g，G4.0-HFMs和G5.0-HFMs與Cu2+離子結(jié)合能力分別為26.09 mg/g和25.42 mg/g。而且G3-HFM與Cu2+的結(jié)合親和力高于Pb2+和Cd2+。G3-HFM經(jīng)過5次循環(huán)使用和回收后，仍能保持70%的金屬離子負載量。

4 結(jié) 語

綜上所述，溫敏型PAMAM樹狀聚合物是同時具有溫敏聚合物特性和樹狀大分子性能的一類智能聚合物。它不僅具有溫度刺激響應性，同時還具有樹狀聚合物多反應位點、低粘度等特點。溫敏PAMAM樹狀聚合物的制備方法有很多種，包括調(diào)節(jié)PAMAM樹狀聚合物末端基元取代度、調(diào)節(jié)聚合物中親水親油基團的比例、將線性溫敏聚合物引入PAMAM分子骨架中等。

不同結(jié)構(gòu)類型的溫敏聚合物的溫敏機理不同，因此修飾改性后的溫敏型PAMAM樹狀聚合物的溫敏機理也隨之不同。正因如此，溫敏型PAMAM及其衍生物在不同的領(lǐng)域有著廣泛的用途?？梢栽卺t(yī)學中作為載體，通過溫度調(diào)控控制藥物釋放地點和釋放時間、殺死癌細胞而不傷害正常細胞等；在紡織中，可以隨著環(huán)境溫度的變化智能調(diào)節(jié)織物對人體體表微環(huán)境的調(diào)節(jié)，如保暖和透濕，從而使穿著舒適度進一步提高。因此，基于其溫敏響應行為，溫敏型PAMAM及其衍生物在紡織、醫(yī)學、生物工程等方面都將發(fā)揮著重要的作用，有著廣泛的研究價值和應用前景。