楊艷迪 陸瀅 葉佩佩
彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)是最常見的淋巴瘤類型(33.27%),也是最常見的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤亞型(50.18%)[1]。近年來,以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的R-CHOP化療方案是DLBCL治療研究中最為重要的進(jìn)展,現(xiàn)今仍是DLBCL治療的首選方案[2-3]。骨髓抑制是患者化療后的主要不良反應(yīng)之一,表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞缺乏和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞缺乏(febrile neutropenia,F(xiàn)N),容易導(dǎo)致患者發(fā)生感染、延遲治療、長期住院和意想不到的死亡[4]。多個(gè)指南推薦使用重組人粒細(xì)胞刺激因子(G-CSF)來預(yù)防中性粒細(xì)胞缺乏(包括初級(jí)預(yù)防和次級(jí)預(yù)防)。而G-CSF經(jīng)聚乙二醇修飾后的聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子(PEG-rhG-CSF)半衰期較G-CSF更長,且具有血藥濃度的自我調(diào)節(jié)特性,化療后單次給藥較多次應(yīng)用G-CSF對(duì)中性粒細(xì)胞的促增殖作用更強(qiáng),以此降低中性粒細(xì)胞缺乏導(dǎo)致的臨床風(fēng)險(xiǎn)[5-6]。本研究觀察應(yīng)用PEG-rhG-CSF對(duì)預(yù)防DLBCL患者化療后中性粒細(xì)胞缺乏的效果,現(xiàn)報(bào)道如下。
1.1 對(duì)象 選取2016年11月至2019年3月寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鄞州人民醫(yī)院收治的DLBCL患者80例。納入標(biāo)準(zhǔn):年齡18~85歲;經(jīng)病理學(xué)診斷明確的DLBCL;既往未接受過放化療;骨髓造血功能正常(若患者外周血常規(guī)正常則認(rèn)為骨髓造血功能正常;若患者外周血常規(guī)異常則行骨髓穿刺明確造血功能),肝功能、腎功能指標(biāo)均在正常范圍;接收多周期(≥4個(gè)周期)單純化療。排除標(biāo)準(zhǔn):接受過造血干細(xì)胞移植或器官移植者,有難以控制的局部或全身感染者,同時(shí)應(yīng)用同類其他受試藥物或正在接受其他藥物臨床試驗(yàn)者。根據(jù)PEG-rhGCSF應(yīng)用情況分為初級(jí)預(yù)防組(33例)、次級(jí)預(yù)防組(21例)和對(duì)照組(26例,未應(yīng)用PEG-rhG-CSF)。初級(jí)預(yù)防定義為由于患者FN超過20%(根據(jù)疾病、化療方案、危險(xiǎn)因素及治療目的評(píng)估),首次化療后即預(yù)防性使用PEG-rhG-CSF。次級(jí)預(yù)防定義為在后續(xù)化療后出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少再預(yù)防性應(yīng)用PEG-rhG-CSF。3組患者性別、年齡、化療前中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(ANC)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),患者知情同意。
1.2 方法
1.2.1 化療方案 患者化療方案包括R-CHOP方案(利妥昔單抗375mg/m2靜脈滴注第0天,環(huán)磷酰胺750mg/m2靜脈滴注第1天,表阿霉素50mg/m2或脂質(zhì)體阿霉素30mg/m2靜脈滴注 第1天,長春地辛2mg/m2靜脈滴注 第1天,潑尼松100mg靜脈滴注 第1~5天)68例,R-COP方案(利妥昔單抗375mg/m2靜脈滴注 第0天,環(huán)磷酰胺750mg/m2靜脈滴注 第1天,長春地辛2mg/m2靜脈滴注 第1天,潑尼松100mg靜脈滴注 第1~5天)2例,CHOP方案(環(huán)磷酰胺 750mg/m2靜脈滴注 第1天,表阿霉素50mg/m2或脂質(zhì)體阿霉素30mg/m2靜脈滴注 第1天,長春地辛2mg/m2靜脈滴注第1天,潑尼松100mg靜脈滴注 第1~5天)8例,DA-EPOCH方案(依托泊苷50mg/m2靜脈滴注 第1~4天,表阿霉素15mg/m2靜脈滴注 第1~4天,長春地辛0.75mg/m2靜脈滴注 第1~4天,環(huán)磷酰胺750mg/m2靜脈滴注 第5天,潑尼松60mg/m2靜脈滴注第1~5天)2例?;颊叩幕煼桨妇鶇⒖济绹鴩揖C合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)的臨床指南合理選擇,據(jù)個(gè)體差異性略作改動(dòng)?;颊?個(gè)化療周期的化療方案、藥物劑量、時(shí)間完全相同。
1.2.2 PEG-rhG-CSF使用方法 (1)受試藥物:PEG-rhG-CSF注射液(山東齊魯制藥有限公司,批號(hào):201604007K、201707036K、201811054K,每支 3mg/ml)。G-CSF注射液(山東齊魯制藥有限公司,批號(hào):201603008K、201703007K、201801004K,每支 100μg/0.6ml)。(2)給藥方法:患者化療結(jié)束后48h皮下注射,≥45kg者6mg/次,<45kg者3mg/次。初級(jí)預(yù)防組患者從第1次化療結(jié)束后即開始使用PEG-rhG-CSF;次級(jí)預(yù)防組自出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少后,后續(xù)化療后使用PEG-rhG-CSF;對(duì)照組不預(yù)防性使用PEG-rhG-CSF,當(dāng)白細(xì)胞計(jì)數(shù)<2.0×109/L 或 ANC<1.0×109/L 時(shí)使用 G-CSF。
1.3 觀察指標(biāo) 統(tǒng)計(jì)3組患者4個(gè)化療周期后中性粒細(xì)胞缺乏發(fā)生率、FN發(fā)生率、化療及時(shí)(未按計(jì)劃時(shí)間完成化療視為化療不及時(shí))率、完全緩解(CR)率以及住院時(shí)長和費(fèi)用,同時(shí)觀察PEG-rhG-CSF所致不良反應(yīng)發(fā)生情況。中性粒細(xì)胞缺乏:外周血ANC<0.5×109/L或預(yù)計(jì)48h后ANC<0.5×109/L。發(fā)熱:口腔溫度單次≥38.3℃(腋溫≥38.0℃)或≥38.0℃(腋溫≥37.7℃)持續(xù)超過1h。FN:中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱[7]。CR:CR標(biāo)準(zhǔn)按照2016版非霍奇金淋巴瘤NCCN臨床指南中的療效分級(jí)[8]進(jìn)行評(píng)估。不良反應(yīng):按世界衛(wèi)生組織(WHO)“抗癌藥物不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)”分為四度,標(biāo)準(zhǔn)中沒有的如骨骼肌肉疼痛、注射部位疼痛,則參照主訴分級(jí)法。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示,多組間比較采用單因素方差分析,兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn);非正態(tài)分布的計(jì)量資料以 M(P25,P75)表示,多組間比較采用 Kruskal-Wallis H檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示,多組間比較采用χ2檢驗(yàn),組間兩兩比較采用χ2分割法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 3 組患者化療后中性粒細(xì)胞缺乏發(fā)生率、FN發(fā)生率、化療及時(shí)率、CR率比較 (1)3組化療后中性粒細(xì)胞缺乏發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),初級(jí)預(yù)防組較對(duì)照組明顯降低(P<0.05),次級(jí)預(yù)防組與對(duì)照組比較、初級(jí)預(yù)防組與次級(jí)預(yù)防組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。(2)3組的FN發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),初級(jí)預(yù)防組較對(duì)照組明顯降低(P<0.05),次級(jí)預(yù)防組與對(duì)照組比較、初級(jí)預(yù)防組與次級(jí)預(yù)防組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。(3)3組患者化療及時(shí)率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),初級(jí)預(yù)防組明顯高于對(duì)照組(P<0.05),次級(jí)預(yù)防組雖高于對(duì)照組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),初級(jí)預(yù)防組與次級(jí)預(yù)防組比較差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(4)3組化療后CR率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。
2.2 3 組患者住院時(shí)間、住院費(fèi)用比較 3組患者住院時(shí)間、住院費(fèi)用比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。初級(jí)預(yù)防組患者住院時(shí)間、住院費(fèi)用均少于對(duì)照組(均P<0.05),次級(jí)預(yù)防組與對(duì)照組比較、初級(jí)預(yù)防組與次級(jí)預(yù)防組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表3。
表3 3組患者住院時(shí)間、住院費(fèi)用比較
2.3 PEG-rhG-CSF所致不良反應(yīng)發(fā)生情況 使用PEG-rhG-CSF進(jìn)行預(yù)防的初級(jí)預(yù)防組、次級(jí)預(yù)防組患者中,共發(fā)生不良反應(yīng)4例,發(fā)生率為7.41%,與PEG-rhGCSF相關(guān)的不良反應(yīng)有3例,占5.56%。主要的不良反應(yīng)有骨痛、乏力。根據(jù)WHO不良反應(yīng)分級(jí),骨痛為Ⅰ/Ⅱ度,一般持續(xù)2~3d后緩解,患者均能夠忍受,無需應(yīng)用止痛藥;乏力為Ⅰ度,持續(xù)約1~2d緩解。
中性粒細(xì)胞缺乏是DLBCL化療后常見的不良反應(yīng),會(huì)導(dǎo)致FN的發(fā)生、化療的延遲或化療劑量的減量[9]。因此,積極處理或預(yù)防中性粒細(xì)胞缺乏是化療順利進(jìn)行的關(guān)鍵。G-CSF是能夠促進(jìn)粒系增殖與分化的藥物,能有效減少骨髓抑制的發(fā)生[10-11],但其半衰期短,需要連續(xù)多日給藥,治療不便,增加患者痛苦,也會(huì)使治療成本增加[12]。Yokoyama等[13]回顧性分析了466例RCHOP方案化療的非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤患者,應(yīng)用G-CSF進(jìn)行預(yù)防后,其化療后中性粒細(xì)胞缺乏發(fā)生率仍高達(dá)31.0%。PEG-rhG-CSF與G-CSF相比半衰期顯著延長,血藥濃度更加穩(wěn)定[14]。Bond等[15]、黃麗等[16]的Meta分析結(jié)果顯示使用PEG-rhG-CSF與使用G-CSF預(yù)防相比較,F(xiàn)N發(fā)生率、中性粒細(xì)胞缺乏發(fā)生率及持續(xù)時(shí)間相當(dāng),但PEG-rhG-CSF每化療周期僅需使用1次,使用方式較G-CSF更便捷。
黃慧強(qiáng)等[17]研究入組410例淋巴瘤患者,結(jié)果顯示PEG-rhG-CSF預(yù)防能夠有效降低化療過程中Ⅲ/Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生率及FN發(fā)生率。本研究中,應(yīng)用PEG-rhGCSF來預(yù)防DLBCL患者化療后的骨髓抑制,其中性粒細(xì)胞缺乏發(fā)生率及FN發(fā)生率較對(duì)照組明顯降低,表明PEG-rhG-CSF在預(yù)防化療后中性粒細(xì)胞缺乏方面有明顯作用;而初級(jí)預(yù)防與次級(jí)預(yù)防效果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,可能是受樣本量不大的影響。進(jìn)一步研究顯示,初級(jí)預(yù)防組患者較對(duì)照組具有更高的化療及時(shí)率,這與Kourlaba等[18]、Liu 等[19]的研究結(jié)論相符,提示 PEG-rhG-CSF 能明顯減少化療周期延遲及減量化療的發(fā)生,保證足劑量、足療程完成化療。初級(jí)預(yù)防組患者獲得了90%以上的CR率,較其他兩組高,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可能與研究樣本量較小有關(guān)。
經(jīng)濟(jì)效益方面,有文獻(xiàn)報(bào)道,未用PEG-rhG-CSF者與使用者相比,住院費(fèi)用明顯增加,增加了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[20-21]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)初級(jí)預(yù)防組較對(duì)照組住院費(fèi)用少,住院時(shí)間短。且考慮到與FN相關(guān)的成本,特別是患者生活質(zhì)量的潛在損失以及醫(yī)院病床和工作人員壓力的增加,預(yù)防性應(yīng)用PEG-rhG-CSF總體上具有成本效益。在安全性方面,本研究中觀察到PEG-rhG-CSF的不良反應(yīng)發(fā)生率約為5.56%,與Kubo等[22]報(bào)道的4.63%相近,主要是骨骼肌肉疼痛,程度為Ⅰ/Ⅱ度,持續(xù)2~3d,無需應(yīng)用止痛藥物,說明其具有良好的耐受性。
綜上所述,預(yù)防性應(yīng)用PEG-rhG-CSF能有效降低DLBCL患者化療后中性粒細(xì)胞缺乏發(fā)生率,不良反應(yīng)輕,并且與G-CSF相比,每個(gè)化療周期僅給藥1次,避免了患者多次注射的痛苦,有利于治療計(jì)劃的實(shí)施。