DSA引導(dǎo)下125I粒子覆膜食道支架聯(lián)合TP方案化療治療晚期食管癌

張力蘋，張啟周，栗國梁，陳健英，趙媛媛，劉喜娟，余錫賀

(廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，廣東 佛山 528200)

食管癌是臨床常見消化道惡性腫瘤之一，多發(fā)于40歲以上男性群體中，且具有較高的發(fā)病率和病死率。全世界每年約有30萬死于食管癌，我國屬于食管癌的高發(fā)地區(qū)之一，每年平均有15萬人死于食管癌[1]。我國食管癌病死率在惡性腫瘤中居第4位，食管癌5年生存率低于20%[2]。由于食管癌早期臨床癥狀不明顯，導(dǎo)致大部分患者在接受治療時，其病情已發(fā)展至局部晚期或已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，致使其錯過最佳治療時期[3]。目前臨床針對晚期食管癌患者，治療多以姑息化療為主，如紫衫類、鉑類及氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合化療。晚期食管癌患者因進食困難或不能進食，嚴重影響其營養(yǎng)狀態(tài)及生活質(zhì)量，導(dǎo)致后續(xù)放化療難以進行，從而加速其死亡。食管支架置入可以恢復(fù)食管的通暢，迅速解決進食問題，且其操作簡便、安全性高，已在臨床得到廣泛應(yīng)用。放射性125I粒子組織內(nèi)近距離放療是近年來發(fā)展起來的一種微創(chuàng)治療技術(shù)，用攜帶125I粒子食管覆膜支架治療晚期食道癌，這樣既能短期內(nèi)解除食管病灶狹窄、吞咽困難等問題，又能較普通食道支架延長食道再次狹窄的時間，從而提高患者后續(xù)放化療治療的耐受性，又能起到抑制甚至殺滅腫瘤組織的作用。由于125I粒子植入治療技術(shù)目前主要由介入科人員開展，因此，關(guān)于125I粒子植入治療聯(lián)合全身化療治療晚期食管癌的研究報道相對較少。本研究收集我科于2016年1月份至2018年12月間收治的48例晚期食管癌進行125I粒子覆膜食道支架治療的病例，其中治療組患者聯(lián)合化療，現(xiàn)進行報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究采用前瞻性研究方法，收集2016年1月至2018年12月間在我科住院，經(jīng)影像學(xué)、內(nèi)鏡病理學(xué)確診的胸部晚期食管癌(IVA/IVB期)患者，共48例患者入組，其中治療組25例，對照組23例，兩組分別有23例、20例患者可評價。所有患者均符合AJCC8版分期的診斷標(biāo)準，包括：cT4b，侵犯心臟、大血管、氣管、椎體等；多野和多個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N3)，全身其他器官轉(zhuǎn)移(M1)。術(shù)前均有較重的吞咽困難癥狀，Stooder分級均為3～4級。

表1 患者一般資料和臨床特征[n(%)]

注：*伴隨疾病包括嚴重心血管疾病、阻塞性肺病、糖尿病、免疫抑制性疾病

嚴格按照納入標(biāo)準進行入組，并根據(jù)患者意愿進行分組，包括治療組(接受125I粒子覆膜食道支架聯(lián)合TP方案化療組)，對照組(僅接受125I粒子覆膜食道支架治療組)。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準以及患者同意。入組條件排除肝腎功能障礙或嚴重心、肺疾病患者，所有患者卡氏功能狀態(tài)評分(KPS評分)>60分，預(yù)計生存期>3個月，均簽署治療知情同意書。兩組患者在性別、年齡、TNM分期、KPS評分、腫瘤部位、病理類型、吸煙方面均無顯著性差異(P>0.05)。兩組患者入組前各特征均衡性良好，具有可比性(表1)。

1.2 方法所有入組的患者均進行125I粒子覆膜食道支架(鎳鈦記憶合金食道支架，直徑16～20mm，長度6～10cm，由常州市智業(yè)醫(yī)療儀器研究所有限公司生產(chǎn))治療；支架手術(shù)前進行胃鏡檢查、食道造影，了解食道狹窄長度、部位、程度等，以便選擇合適規(guī)格的帶膜支架，再根據(jù)病變生長的特點和TPS計劃系統(tǒng)提供的信息，將125I粒子成梅花狀排列并固定于照射支架外周。對患者進行肝腎功能、血常規(guī)、凝血功能、心電圖等檢查，排除支架植入禁忌證。指導(dǎo)患者術(shù)前禁食12h，術(shù)前半小時予患者肌肉注射阿托品0.5mg，魯米那鈉0.1g。患者術(shù)中取側(cè)臥位在DSA 床上，胸部皮膚表面粘貼標(biāo)記導(dǎo)管于食管中線位置。患者口腔用0.5%利多卡因噴霧麻醉，局麻后口咬牙墊，經(jīng)口腔植入造影用導(dǎo)絲和導(dǎo)管，分別于病變上下端手推對比劑泛影葡胺泛影鈉復(fù)合劑10mL，顯示病變長度及狹窄程度并標(biāo)記，交換超硬、超長導(dǎo)絲，撤出導(dǎo)管，將選擇好的合適的125I粒子食道覆膜支架連同推送器沿超硬導(dǎo)絲推送至病變部位，采用近端定位法確認定位準確后釋放支架，要求植入支架的上下緣應(yīng)至少超出病變范圍20mm。術(shù)后臥床休息24h觀察生命體征，注意有無胸痛、出血、嘔吐、心律失常等不良反應(yīng)，如無明確出血表現(xiàn)則術(shù)后24h后開始進食，避免冰涼、粗糙及刺激性食物，以防支架移位或脫落。術(shù)后常規(guī)予以靜脈用抗生素預(yù)防感染治療及止痛、止血、抑酸對癥治療。治療組患者均在術(shù)后2周內(nèi)開始接受TP方案(紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奈達鉑)化療，化療期間均進行預(yù)防過敏、水化利尿、抑酸護胃、止吐等常規(guī)治療。第1天，靜脈滴注紫杉醇脂質(zhì)體(南京綠葉制藥，國藥準字H20030357)135mg/m2，溶于500mL的5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，滴注時間為3h，靜滴前給予地塞米松、苯海拉明及西咪替丁預(yù)處理；第2天，靜脈滴注奈達鉑粉針(齊魯制藥，國藥準字H20050563)，75mg/m2，溶于500mL的生理鹽水中靜脈滴注，滴注時間為3h。21d視為1個療程，所有患者均完成2個療程化療，治療期間可根據(jù)患者的實際情況酌情調(diào)整化療藥物劑量，見圖1、圖2、圖3。對照組患者僅接受125I粒子食道支架治療。

圖1 術(shù)前造影示食管下段狹窄，造影劑通過受限 圖2 放射性125I粒子覆膜支架置入術(shù)中 圖3 術(shù)后2周再次造影示食管通暢，患者恢復(fù)正常進食

1.3 評價指標(biāo)記錄所有患者的吞咽困難改善情況；吞咽困難依據(jù)Stooder分級法予以評估：進食正常為0分，可進半干食物為1分，可進軟食物為2分，可進流質(zhì)食物為3分，無法進食為4分。同時觀察記錄所有患者圍手術(shù)期并發(fā)癥、化療不良反應(yīng)發(fā)生情況(心律失常、胸痛、出血、肝腎功能損害、脫發(fā)、惡心嘔吐、骨髓抑制等)，每3d復(fù)查血常規(guī)，每周復(fù)查生化等檢查，若患者存在骨髓抑制、消化道反應(yīng)等現(xiàn)象，應(yīng)及時給予對癥治療。治療前、治療后2月進行胸部及全腹部增強CT掃描，并根據(jù)RECIST1.1實體瘤療效評價標(biāo)準進行評估。隨后統(tǒng)計治療后完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進展(disease progression,PD)人數(shù)分布，計算得出客觀緩解率(objective response rate, ORR)，ORR=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)×100%和疾病控制率(disease control rate，DCR)，DCR=(CR+PR+SD)/(CR+PR+SD+PD)×100%。評估近期腫瘤客觀療效。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析所有收集的資料輸入電腦，在SPSS 22.0軟件包上完成，計量資料以“均數(shù)±標(biāo)準差”表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示，采用卡方檢驗，以P<0.05具有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 支架術(shù)后通暢情況治療組23例患者共置入125I粒子覆膜金屬支架24枚，其中一個患者植入2枚食道支架；對照組20例患者共置入125I粒子覆膜金屬支架20枚；所有患者均一次性置入食道支架，置入成功率為100%；支架置入術(shù)后所有患者吞咽困難程度得到改善，具體見表2。

表2 術(shù)后吞咽困難改善情況

注：治療組與對照組平均分級比較，χ2=2.11，P=0.55

2.2 近期療效治療組0例患者取得CR，11例患者療效為PR，7例患者療效為SD，5例患者療效為PD。客觀緩解率為47.83%(11/23)，疾病控制率為78.26%(18/23)；對照組0例患者取得CR，3例患者療效為PR，8例患者療效為SD，9例患者療效為PD?？陀^緩解率為15%(3/20)，疾病控制率為55%(11/20)；治療組ORR優(yōu)于對照組，具有統(tǒng)計學(xué)差異，具體療效情況如表3。

表3 兩組間近期療效對比(n)

注：與對照組比較，*P<0.05；與對照組比較，#P>0.05

2.3 治療相關(guān)并發(fā)癥情況共10例患者術(shù)后出現(xiàn)少量嘔血或血性胃內(nèi)容物，經(jīng)止血治療癥狀緩解，無急性消化道大出血發(fā)生；25例患者術(shù)后出現(xiàn)嘔吐胃內(nèi)容物，予常規(guī)抑酸護胃、止嘔治療后可緩解；31例患者在術(shù)中或術(shù)后出現(xiàn)胸痛，24例患者術(shù)后出現(xiàn)咽痛、咽喉部不適，分別給予止痛治療，術(shù)后1周患者胸痛、咽痛明顯緩解；10例患者術(shù)中有心律失常發(fā)生，2例為陣發(fā)性室上速，7例為竇性心動過速，1例出現(xiàn)偶發(fā)室性早搏，經(jīng)抗心律失常治療后均可恢復(fù)正常。7例患者出現(xiàn)吸入性肺炎。6例患者出現(xiàn)胃食管反流，多發(fā)生于賁門癌及胸下段食管癌患者，予進食后半臥位等飲食指導(dǎo)后可減輕；無食道穿孔、支架移位脫落等嚴重并發(fā)癥發(fā)生，無圍手術(shù)期死亡病例。主要表現(xiàn)為消化道反應(yīng)、骨髓抑制、輕度腎功能異常、脫發(fā)、外周神經(jīng)毒性，總體不良反應(yīng)發(fā)生率為82.6%(19/23)，其中III/IV度不良反應(yīng)發(fā)生率為23%(6/23)，經(jīng)抑酸護胃、止嘔、升白細胞等對癥治療后均可恢復(fù)，未發(fā)生治療相關(guān)死亡病例，具體見表4。

表4 兩組患者支架置入術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況[n(%)]

3 討論

食管癌多發(fā)生于發(fā)展中國家，不良生活習(xí)慣、生物性病因、化學(xué)病因、缺乏維生素與微量元素等均為主要發(fā)病原因，且食管癌的致死率與患病率極為接近，可能與藥物治療及確診時分期較晚存在密切關(guān)聯(lián)[4]。晚期食道癌患者幾乎都面臨著吞咽困難、難以進食、營養(yǎng)障礙，且失去手術(shù)機會或沒有手術(shù)指征，生活質(zhì)量低下。食道內(nèi)支架置入治療晚期食道癌的食管狹窄具有操作簡單、創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、解除狹窄立竿見影等優(yōu)點，在臨床上已廣泛應(yīng)用，配合全身治療可達到更持續(xù)、確切的療效。但普通食道支架因?qū)δ[瘤無治療作用，術(shù)后食道再次狹窄并出現(xiàn)吞咽困難非常常見。放射性125I粒子食道支架在治療中晚期食道癌中，不僅可解決食道狹窄引起的吞咽困難，還能對支架部位不同細胞周期的腫瘤細胞進行持續(xù)照射，延緩腫瘤的生長，具有防止食道再次狹窄的作用。目前臨床針對晚期食管癌患者的治療策略多以化療為主，臨床主要選擇順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，如鉑類聯(lián)合紫杉類或5-FU類藥物化療，可起到緩解臨床癥狀的作用，有效率在30%～40%。紫杉醇聯(lián)合鉑類方案是腫瘤內(nèi)科常用的化療方案，可用于肺癌、頭頸部鱗癌、食管癌及婦科腫瘤等實體腫瘤的治療，療效確切，毒副反應(yīng)可控。Zhou等[5]研究顯示，存在于脾、肝、肺中脂質(zhì)體的紫杉醇與普通紫杉醇存在較大差異，脂質(zhì)體紫杉醇水平遠高于普通紫杉醇，脂質(zhì)體包裹紫杉醇可以更有效地運輸藥物，影響腫瘤組織血管內(nèi)皮細胞的生長，進而抑制腫瘤生長。奈達鉑是第二代鉑類化療藥物，其對腫瘤細胞的殺傷機制與順鉑相同，主要是與核苷反應(yīng)生成核苷-鉑結(jié)合物，進而抑制DNA的復(fù)制，其胃腸道反應(yīng)及腎毒性更低，因此對高齡、心腎功能差者，奈達鉑聯(lián)合化療方案，可作優(yōu)先選擇。

放射性125I粒子組織內(nèi)近距離放療屬于近距離放療，具有靶向準、局部劑量高、作用時間長、不良反應(yīng)少等優(yōu)點。目前已經(jīng)有大量關(guān)于放射性粒子植入治療肺癌、頭頸部腫瘤、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、骨轉(zhuǎn)移瘤等惡性腫瘤有效性的文獻報道[6-10]。Zhang W[11]等對納入1188個局部晚期非小細胞肺癌患者的15項臨床研究進行Meta分析，結(jié)果顯示：在ORR、DCR和OS方面，125I放射性粒子近距離放療聯(lián)合化療要明顯由于單純化療，但是胃腸道癥狀、骨髓抑制無統(tǒng)計學(xué)差異，只是在氣胸、咳血及肺出血方面風(fēng)險高于單純化療組，認為125I放射性粒子治療聯(lián)合全身化療在局晚期非小細胞肺癌是一種安全有效的治療方案。Yang H[12]等對23個鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者(共41個病灶)進行125I粒子植入聯(lián)合吉西他濱化療，6個月后對植入粒子的病灶進行評估，78%的病灶體積縮小30%以上，22%的病灶完全消失。7例(30.4%)獲得CR，4例(17.4%)獲得PR，4例(17.4%)SD，8例(34.8%)PD，總的有效率為47.8%。對于單發(fā)病灶組，有效率為77.8%，多發(fā)病灶組有效率僅為28.6%，具有明顯的差異。125I粒子植入聯(lián)合吉西他濱化療治療鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌有效率高，局部控制率高，且創(chuàng)傷小、副反應(yīng)小，尤其對于孤立病灶的復(fù)發(fā)患者有效率極高。

眾所周知，單純依靠化療來緩解進食受阻需要較長的時間，且因患者進食困難繼發(fā)營養(yǎng)不良也必然降低化療的耐受性，增加化療難度及風(fēng)險。因此在短期內(nèi)改善患者進食受阻，恢復(fù)患者營養(yǎng)狀態(tài)及治療信心在晚期食管癌的綜合治療中至關(guān)重要。食管部位放療對于晚期食管癌患者大多難以實施，但125I粒子單位時間內(nèi)照射劑量較低、輻射范圍較小，因此引發(fā)的放療反應(yīng)明顯低于外放射治療，125I粒子食道支架聯(lián)合TP方案化療的治療模式可可進一步增強腫瘤殺傷效果，控制疾病進展，提高臨床療效。本研究中初步觀察到DSA引導(dǎo)下125I粒子覆膜食道支架聯(lián)合TP方案化療治療晚期食管癌癥狀緩解迅速，短期有效率較高，安全性及耐受性可接受。

綜上所述，放射性125I粒子覆膜支架置入聯(lián)合TP方案化療治療晚期食管癌，可迅速改善吞咽困難等癥狀，療效確切，不良反應(yīng)可控，有望在臨床中進一步推廣。因本研究隨訪觀察時間較短，因此該聯(lián)合治療方案對晚期食管癌患者遠期效果及總生存的作用仍需延長隨訪時間進一步研究證實。