老年糖尿病患者血清25(OH)D3水平與頸動脈IMT及不穩(wěn)定斑塊的關(guān)系

闞秀珍，梁 冰

(蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院老年病科，安徽 蚌埠 233000)

自20世紀以來，維生素D一直被冠以“抗佝僂病因子”的著名稱號，作為已知具有鈣磷代謝調(diào)節(jié)作用的類固醇激素，對促進骨骼健康具有重要影響。隨著營養(yǎng)攝入不足和陽光照射量減少，目前老年患者中維生素D缺乏現(xiàn)狀日趨普遍。近年來，維生素D的功能已經(jīng)遠遠超出了維護骨骼健康的范疇，許多研究結(jié)論提出維生素D缺乏在高血壓、2型糖尿病、代謝綜合征以及心血管疾病等發(fā)生發(fā)展中可能具有重要作用[1]。國內(nèi)外基于血清維生素D與動脈粥樣硬化間的相關(guān)研究已有不少報道，但尚無統(tǒng)一結(jié)論。本研究旨在進一步探究血清25(OH)D3與老年2型糖尿病患者動脈粥樣硬化之間的關(guān)系，尤其在影響斑塊穩(wěn)定性方面，為T2DM患者大血管并發(fā)癥的早期預測、嚴重程度評估及治療提供可能的依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2018年1月至2019年6月間來我院內(nèi)科診治的T2DM患者共126例，T2DM定義參照1999年WHO修訂的糖尿病臨床診斷標準，年齡均≥60歲。排除標準：糖尿病酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥；嚴重肝腎功能損害；嚴重感染者；腫瘤、胃大部切除者；嚴重的骨質(zhì)疏松癥；甲狀旁腺和甲狀腺功能異常。該研究經(jīng)我院科學倫理委員會批準，每個研究對象均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料、實驗室檢查指標 記錄研究對象年齡、性別、糖尿病病程；清晨平臥位靜息狀態(tài)血壓連續(xù)測3次取平均值；收集入院第二日實驗室指標：FBG、HbA1c、NLR、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、尿酸(uric acid，UA)、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)。

1.2.2 血清25(OH)D3濃度測定 留取研究對象清晨空腹靜脈血樣本5mL，送至我院內(nèi)分泌實驗室應(yīng)用電化學發(fā)光免疫測定法進行檢測。該實驗室血清25(OH)D3水平正常健康參考值≥20.0ng/mL，濃度<20.0ng/mL被認為維生素D缺乏。

1.2.3 頸動脈內(nèi)膜中層厚度、頸動脈粥樣硬化斑塊評估 由專業(yè)超聲診斷醫(yī)師對研究對象行頸動脈超聲檢查?；颊呷⊙雠P位，根據(jù)大多數(shù)研究建議[2]把頸總動脈遠段(分叉處)作為測量點，把動脈管腔內(nèi)膜面到中膜與外膜交界面兩條回聲線之間的垂直距離定義為CIMT，測量雙側(cè)CIMT取算術(shù)平均值用于分析。同時觀察是否有硬化斑塊形成，評估斑塊的穩(wěn)定性：強回聲斑塊系穩(wěn)定斑塊，等回聲、低回聲抑或混合回聲斑塊均系不穩(wěn)定斑塊[3]。

1.2.4 分組 根據(jù)血清25(OH)D3水平將研究對象分兩組進行比較：缺乏組(濃度<20.0ng/mL，64例)和非缺乏組(濃度≥20.0 ng/mL，62例)。根據(jù)斑塊形成情況分三組再次分析：雙側(cè)頸動脈均未探及斑塊納入無斑塊組(42例)，僅探及強回聲斑塊納入穩(wěn)定斑塊組(48例)，探及不穩(wěn)定斑塊被納入不穩(wěn)定斑塊組(36例)。

1.3 統(tǒng)計學處理所有分析均在SPSS 22.0統(tǒng)計軟件上完成，計量資料以“均數(shù)±標準差”表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，組內(nèi)兩兩比較用LSD分析；計數(shù)資料用頻數(shù)表示，組間比較采用卡方檢驗，變量間相關(guān)性分析采用pearson相關(guān)性分析，多元線性回歸探索IMT的危險因素，多分類logistic回歸探索頸動脈斑塊形成的危險因素，P<0.05被認為有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料、維生素D缺乏及非缺乏組臨床特征比較研究對象由126例個體組成，平均年齡為(69.08±6.89)歲，女71例，男55例。維生素D缺乏64例，維生素D非缺乏62例。探及頸動脈硬化斑塊形成的研究對象占比66.7%，其中穩(wěn)定斑塊組48例，不穩(wěn)定斑塊組36例。

25(OH)D3缺乏組患者年齡、收縮壓(systolic pressure，SBP)、HbA1c、LDL-C、NLR水平高于非缺乏組，HDL-C水平低于非缺乏組。同時CIMT、斑塊形成率也較高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。其余參數(shù)在兩組間相比均無顯著差異(P>0.05)，見表1。

表1 血清25(OH)D3缺乏組與非缺乏組2型糖尿病患者的基線特征

2.2 無斑塊組、穩(wěn)定斑塊組、不穩(wěn)定斑塊組三組間臨床特征比較年齡、SBP、LDL-C、NLR、HbA1c、25(OH)D3在三組間差別有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。經(jīng)過組間兩兩比較：無斑塊組和穩(wěn)定斑塊組的年齡低于不穩(wěn)定斑塊組，無斑塊組收縮壓低于其余兩組，不穩(wěn)定斑塊組的NLR高于無斑塊組。而HbA1c、25(OH)D3、LDL-C在三組間任何兩組的差別都有統(tǒng)計學意義，見表2。

表2 無斑塊組、穩(wěn)定斑塊組、不穩(wěn)定斑塊組2型糖尿病患者的臨床特征比較

注：與無斑組比較，aP<0.05；與穩(wěn)定斑塊組比較，bP<0.05

2.3 關(guān)于CIMT的影響因素分析經(jīng)過Pearson相關(guān)性分析，年齡、SBP、FBG、LDL-C、HbA1c和CIMT呈正相關(guān)，而25(OH)D3與CIMT呈負相關(guān)(P<0.05)，見表3。將相關(guān)性分析中有統(tǒng)計學意義的指標納入探索CIMT影響因素的多元線性回歸分析，結(jié)果顯示年齡、HbA1c、25(OH)D3是CIMT的獨立影響因素(P<0.01)，見表4。

表3 Pearson相關(guān)性分析：頸動脈IMT的相關(guān)因素分析

表4 頸動脈IMT的獨立影響因素

2.4 關(guān)于CP穩(wěn)定性的危險因素分析將單因素分析中有意義的指標納入多分類logistic回歸分析，以無斑塊組為參照，結(jié)果顯示LDL-C是穩(wěn)定斑塊形成的危險因素，LDL-C、HbA1c、25(OH)D3是不穩(wěn)定斑塊形成的危險因素(P<0.05)，見表5。

表5 頸動脈粥樣硬化斑塊的獨立影響因素

3 討論

老年2型糖尿病患者易并發(fā)大血管并發(fā)癥，成為致殘、致死的重要原因。血管病變的主要病因是動脈粥樣硬化。CP和CIMT是動脈粥樣硬化的可靠預測指標[4]。大量研究提出糖尿病發(fā)病率增加與維生素D缺乏密切相關(guān)，維生素D通過影響免疫炎癥反應(yīng)、胰島β細胞功能、胰島素抵抗等對血糖控制產(chǎn)生影響[5]。世界各地的大多數(shù)研究提到通常一半以上的老年人群患有維生素D缺乏[6]。該老年2型糖尿病研究群體低維生素D(<20ng/mL)的患病率占比51%，此發(fā)現(xiàn)與上述結(jié)論一致。

本研究結(jié)果顯示血清25(OH)D3缺乏組CIMT、斑塊形成率高于非缺乏組，相關(guān)分析提示血清25(OH)D3與頸動脈IMT成負相關(guān)，將年齡、SBP、HbA1c、FBG、LDL-C上述變量進一步帶入回歸分析，發(fā)現(xiàn)頸動脈IMT與血清25(OH)D3仍獨立相關(guān)。Logistic回歸分析中，以有無斑塊形成為因變量，結(jié)果表明25(OH)D3是不穩(wěn)定斑塊形成的獨立危險因素，與硬斑形成無明顯相關(guān)。所以我們由此猜測，伴隨血清25(OH)D3濃度的降低，頸動脈IMT會呈現(xiàn)劑量性增加，頸動脈不穩(wěn)定斑塊形成可能性也增大。

另外，本研究中年齡、SBP、HbA1c、FBG、LDL-C與頸動脈IMT成正相關(guān)，并且年齡、LDL-C、HbA1c被證實為頸動脈IMT或斑塊形成的獨立危險因素。截止目前為止醫(yī)學界已有很多研究提出上述影響因素對動脈粥樣硬化的作用，該研究得出類似的結(jié)論。同時，我們看到25(OH)D3缺乏患者的年齡偏大，SBP、HbA1c、LDL-C水平較高，而HDL-C水平(與心血管發(fā)病風險降低有關(guān))較低。綜合Monteiro Júnior等人[7]的研究成果，本文猜測血清25(OH)D3可能通過影響不良的血壓、血糖水平及脂質(zhì)代謝，進而對動脈粥樣硬化的發(fā)生具有間接促進作用。

動脈粥樣硬化目前傾向歸因于動脈壁的慢性炎癥反應(yīng)[8]。近年來，新型炎癥指標hsCRP和NLR逐漸成為研究熱門。NLR為血象里中性粒細胞/淋巴細胞比率，臨床中比hsCRP指標更加廉價、易得。值得關(guān)注的是，許多研究[9-10]發(fā)現(xiàn)二者在預測心血管疾病的發(fā)生、嚴重程度甚至預后等方面具有逐漸增高的價值。本研究觀察到NLR在維生素D缺乏組中水平較非缺乏組明顯升高，并且不穩(wěn)定斑塊組中NLR也比無斑塊組高。但是當年齡、SBP、LDL-C等變量被添加到回歸分析模型中時，這種關(guān)聯(lián)失去了意義。并且，與朱香妮[11]等人研究結(jié)果不同，該研究也未發(fā)現(xiàn)hsCRP與動脈粥樣硬化相關(guān)聯(lián)的證據(jù)。

不穩(wěn)定斑塊急性脫落是急性心腦血管事件最常見的罪魁禍首，因此對斑塊穩(wěn)定性早期評估意義重大[12-13]。血清維素D影響動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊形成的原因，可能與影響動脈粥樣硬化的機制相似[14]。換言之，斑塊的性質(zhì)與穩(wěn)定性可能在動脈硬化的早期階段就被體內(nèi)許多因素決定了，維生素D缺乏致動脈粥樣硬化作用的生物學合理性可以由以下機制來解釋[15]。維生素D的活性形式，即1,25-二羥基維生素D，通過與維生素D受體結(jié)合，調(diào)節(jié)參與心血管病理生理學重要過程的許多基因表達，如腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性、增殖、細胞遷移和分化、膜轉(zhuǎn)運、細胞粘附、免疫反應(yīng)和細胞因子的表達。維生素D受體已在包括心肌細胞在內(nèi)的所有心血管系統(tǒng)主要細胞類型中被發(fā)現(xiàn)，尤其是直接參與動脈粥樣硬化過程的細胞，如動脈壁細胞(內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞)和免疫細胞。多項實驗性研究結(jié)論表明，維生素D缺乏可能在細胞凋亡、氧化應(yīng)激、平滑肌細胞增殖、炎癥和血栓形成等過程中起決定性作用。并且，維生素D在胰島素合成、分泌和抵抗機制中也有作用，足可以證明維生素D缺乏與糖尿病發(fā)病率較高之間的關(guān)系[15-17]。

4 結(jié)論

本研究通過對老年2型糖尿病患者血清25(OH)D3水平、CIMT、頸動脈斑塊形成情況及心血管危險因素的測量，發(fā)現(xiàn)血清25(OH)D3和CIMT水平、不穩(wěn)定斑塊之間存在獨立關(guān)聯(lián)的證據(jù)。然而我們必須強調(diào)一些局限性，首先其橫截面研究不允許在所發(fā)現(xiàn)的關(guān)聯(lián)中建立因果關(guān)系。此外，應(yīng)考慮研究的有限統(tǒng)計效力，因為其樣本量相對較小，并且對CIMT和斑塊情況測量的準確性未經(jīng)第二位有經(jīng)驗的超聲診斷醫(yī)師重復評估。但是，該研究的確有一些優(yōu)勢，因為除了幾種傳統(tǒng)的心血管危險因素/標志物之外，25(OH)D3的血清水平不僅與本文的主要目標CIMT相關(guān)，還發(fā)現(xiàn)其是頸動脈不穩(wěn)定粥樣斑塊形成危險因素，為急性心腦血管意外的預測和提前干預提供了可能依據(jù)。最后，這似乎是為數(shù)不多有關(guān)25(OH)D3與動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的相關(guān)性分析。