茵陳柴胡湯對(duì)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者糖脂代謝及MRP表達(dá)的影響

王英 弓翠屏 白雪

摘要 目的：探究茵陳柴胡湯對(duì)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）糖脂代謝及胎盤膽鹽載體（MRP）表達(dá)影響性。方法：選取2016年12月至2018年12月山東省立第三醫(yī)院收治的ICP患者112例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組56例。對(duì)照組常規(guī)治療，觀察組常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用茵陳柴胡湯，均治療2周。比較治療前后肝功能、免疫功能、糖脂指標(biāo)、胎盤組織MRP變化以及妊娠結(jié)局。結(jié)果：1）治療后2組TBA、CG、ALT、AST、HbA1c、FPG、TG、TC、LDL-C、IL-12、TNF-α較治療前均下降（P<0.05），HDL-C、IL-4較治療前均升高（P<0.05），觀察組優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。2）治療后2組胎盤組織MRP1、MRP2較治療前均顯著升高（P<0.05），觀察組優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。3）治療后觀察組早產(chǎn)、新生兒窘迫、羊水糞染、新生兒窒息、剖宮產(chǎn)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，體質(zhì)量高于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：茵陳柴胡湯能通過改善ICP糖脂代謝及胎盤MRP，提高免疫功能和肝功能，從而改善母嬰結(jié)局。

關(guān)鍵詞 茵陳柴胡湯;妊娠期;肝內(nèi)膽汁淤積癥;糖脂代謝;胎盤膽鹽載體;免疫功能;母嬰結(jié)局;肝功能

Effects of Yinchen Chaihu Decoction on Glucose and Lipid Metabolism and MRP Expression of ICP Patients

WANG Ying，GONG Cuiping，BAI Xue

（Department of Obstetrics，Shandong Provincial Third Hospital，Jinan 250031，China）

Abstract Objective：To investigate the influence of Yinchen Chaihu Decoction on glucose and lipid metabolism and placental bile salt carrier （MRP） expression in intrahepatic cholestasis of pregnancy （ICP）. Methods：A total of 112 patients with ICP were included，and were randomly divided into a control group （56 cases） and a study group （56 cases），according to random number expression method. The control group was treated routinely，and the observation group was treated with Yinchen Chaihu Decoction on the basis of routine treatment，and both were treated for 2 weeks. Liver function，immune function，glucose and lipid indexes，placental tissue MRP changes and pregnancy outcome were compared before and after treatment. Results：1）After treatment，TBA，CG，ALT，AST，HbA1c，F(xiàn)PG，TG，TC，LDL-C，IL-12，TNF-α were all lower than those before treatment （P<0.05），HDL-C，IL-4 were higher than those before treatment （P<0.05），and the study group was better than the control group （P<0.05）. 2）After treatment，placental tissue MRP1 and MRP2 in both groups were significantly higher than those before treatment （P<0.05），and the study group was better than the control group （P<0.05）. 3）After treatment，the incidences of premature delivery，neonatal distress，amniotic fluid，neonatal asphyxia，and cesarean delivery were significantly lower in the study group than in the control group，and their body weight was higher than that in the control group. Conclusion：Yinchen Chaihu Decoction can improve maternal and infant outcomes by improving ICP glucose and lipid metabolism and placental MRP，and improving immune function and liver function.

Keywords Yinchen Chaihu Decoction; Pregnancy; Intrahepatic cholestasis; Glucolipid metabolism; Placental bile salt carrier; Immune function; Maternal and Infant Outcomes; Liver function

中圖分類號(hào)：R271.41;R271.9文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.06.017

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy，ICP）是妊娠期特異性肝病，是指母胎血清總膽汁酸異常升高，伴有皮膚瘙癢、肝功能異常的一種疾病。流行病調(diào)查顯示，ICP全球發(fā)病率為0.6%～10%，我國發(fā)病率4.5%[1]。一般產(chǎn)婦在分娩后迅速消失或恢復(fù)正常，但妊娠期肝內(nèi)膽汁瘀積會(huì)造成新生兒窒息、早產(chǎn)、宮內(nèi)窘迫等，甚至?xí)?dǎo)致突發(fā)性死胎，嚴(yán)重威脅妊娠母嬰結(jié)局。西醫(yī)在治療上仍無確切方法，主要以地塞米松、熊去氧膽酸、丁二磺酸腺苷蛋氨酸等治療，熊去氧膽酸能增加膽汁酸分泌，促使其成分變化，發(fā)揮利膽作用，和內(nèi)源性膽汁酸競(jìng)爭(zhēng)，從而降低血清中膽鹽，同時(shí)保護(hù)肝細(xì)胞促進(jìn)膽汁分泌[2]。這些藥物能降低膽汁酸水平，從而延長孕周，降低不良妊娠結(jié)局。但臨床上仍有一定局限性，如停藥后復(fù)發(fā)。而中醫(yī)藥治療ICP具有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)學(xué)將ICP歸屬為“妊娠黃疸”“妊娠身癢”范疇，癢者為虛，因妊娠期陰血下注沖任二脈，胞宮聚以養(yǎng)胎，陰血偏虛，隨著胎體變大，胎氣阻滯，氣血運(yùn)行不暢，氣滯血瘀，化燥生風(fēng)，肌膚失養(yǎng)而生瘙癢之癥。妊娠期虛火內(nèi)生，陽氣亢盛，若肝氣不暢者，伴脾虛，積聚成濕，肝失疏泄，氣郁化熱，濕熱熏蒸肝膽，膽汁外泄而發(fā)病[3]。在治療上以健脾利濕、清肝利膽。本次研究采用茵陳柴胡湯治療ICP取得較好結(jié)果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年12月至2018年12月山東省立第三醫(yī)院收治的ICP患者112例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組56例。2組患者年齡、性別、病程、孕周、胎次、ALT、臨床癥狀比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。本方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)實(shí)施[倫理審批號(hào)：2016（倫）審第15號(hào)]。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《婦產(chǎn)科學(xué)》[4]，臨床表現(xiàn)為孕中晚期出現(xiàn)無誘因下皮膚瘙癢、黃疸等癥狀。實(shí)驗(yàn)室檢查為總膽汁酸>10 μmol/L，肝功能中ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）輕中度升高，病理檢查為肝細(xì)胞無明顯炎性反應(yīng)和變形表現(xiàn)，輕度膽紅素瘀積，毛細(xì)血管輕度擴(kuò)張，膽汁瘀積。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]，辨證為黃疸，證型為濕熱內(nèi)蘊(yùn)。主癥為皮膚瘙癢、抓破后滲水，皮膚鞏膜黃染。次癥為心中煩躁、胸悶脘痞，口干不欲飲，小便短黃，腹脹便溏，舌厚膩微黃，脈濡滑數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)者;2）年齡20～35歲;3）單胎妊娠28～36周，胎兒發(fā)育正常，無生長受限;4）患者簽署知情同意書;5）近期未使用性激素藥物;6）否認(rèn)高血壓、糖尿病、病毒性肝炎等其他傳染病，無其他妊娠并發(fā)癥。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）多胎畸形、生長發(fā)育異常、羊水、臍帶異常者;2）伴有嚴(yán)重心、肝、腎和血液系統(tǒng)等疾病者，精神病患者;3）清熱疾病引起皮膚瘙癢、黃疸、肝功能異常;4）伴有可能影響療效觀察指標(biāo)，判斷的其他生理或病理狀況;5）不愿參與或配合者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）自行退出患者;2）依從性差，無法判斷療效者;3）發(fā)生嚴(yán)重不良事件或出現(xiàn)特殊生理變化者。

1.6 治療方法 對(duì)照組予熊去氧膽酸（四川科瑞德制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20123205）250 mg/次，3次/d口服;地塞米松（上海通用藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H31021399）100 mg加入10%葡萄糖注射液500 mL靜脈滴注，1次/d，連續(xù)治療2周。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用茵陳柴胡湯治療。藥物組成有茵陳20 g、柴胡10 g、梔子10 g、枳殼10 g、白術(shù)10 g、厚樸10 g、黃芩10 g、青蒿10 g、夏枯草15 g、益母草15 g、制大黃5 g，每日1劑，水煎服，連續(xù)治療2周。另外隨癥加減，如便溏者加木香10 g、炒扁豆20 g;煩熱難入睡加鉤藤、酸棗仁各10 g;脾虛加懷山藥、茯苓各10 g;腎虛加枸杞子、川續(xù)斷各10 g;瘙癢明顯加蟬蛻、僵蠶、防風(fēng)各10 g;腰腹疼痛、胎動(dòng)不安加川續(xù)斷、杜仲各10 g。所有中藥材均來自本院中藥房。

1.7 觀察指標(biāo)

觀察2組治療前、完成治療后肝功能、免疫功能變化并比較;觀察2組治療前、完成治療后糖脂指標(biāo)、胎盤組織MRP變化并比較;完成治療后進(jìn)行妊娠結(jié)局比較。

1.7.1 2組患者肝功能比較 觀察2組治療前、完成治療后肝功能指標(biāo)TBA、CG、ALT、AST變化并比較?？崭钩槿§o脈血5 mL，移入真空枸櫞酸納抗凝管、離心、分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行，儀器為美谷分子儀器（上海）有限公司生產(chǎn)的SpectraMax i3x多功能酶標(biāo)儀，試劑購自廣州惠仁有限公司[6]。

1.7.2 2組患者糖脂指標(biāo)評(píng)價(jià) 觀察2組治療前、完成治療后糖脂指標(biāo)HbA1c、FPG、TG、TC、HDL-C、LDL-C變化并比較。空腹抽取靜脈血3 mL，2 000 r/min離心15 min，-70 ℃冰箱中保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，試劑盒均由該公司提供[7]。

1.7.3 2組患者胎盤組織MRP指標(biāo)評(píng)價(jià) 觀察2組治療前、完成治療后MRP變化并比較。取外周血10 mL，加入淋巴細(xì)胞提取物分離收集單核細(xì)胞，加蛋白裂解液進(jìn)行分裂解蛋白后高速離心，取上層清液，進(jìn)行蛋白水平檢測(cè)。蛋白變性后進(jìn)行電泳跑膠，進(jìn)行封閉處理，加入相應(yīng)一抗及二抗，最后顯影檢測(cè)蛋白水平[8]。

1.7.4 2組患者妊娠結(jié)局比較 觀察2組妊娠結(jié)局，結(jié)局包括早產(chǎn)、新生兒窘迫、羊水糞染、新生兒窒息、體質(zhì)量、分娩方式（順產(chǎn)/剖宮產(chǎn)）[9]。

1.7.5 2組患者免疫功能比較 觀察2組免疫功能指標(biāo)IL-12、TNF-α、IL-4變化并比較?？崭钩槿§o脈血3 mL，2 000 r/min離心15 min，-70 ℃冰箱中保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，試劑盒均由該公司提供。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，本研究所有數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布，用t檢驗(yàn)進(jìn)行。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者肝功能指標(biāo)比較 完成治療后2組TBA、CG、ALT、AST較治療前均顯著下降（P<0.05），完成治療后觀察組以上指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。見表2。

2.2 2組患者糖脂指標(biāo)比較 完成治療后2組HDL-C較治療前均顯著升高，HbA1c、FPG、TG、TC、LDL-C較治療前均顯著下降（P<0.05），完成治療后研究HDL-C顯著高于對(duì)照組，余顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。見表3。

2.3 2組患者胎盤組織MRP指標(biāo)比較 完成治療后2組胎盤組織MRP1、MRP2較治療前均顯著升高（P<0.05），完成治療后觀察組以上指標(biāo)均顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。見表4。

2.4 2組患者妊娠結(jié)局比較 完成治療后觀察組早產(chǎn)、新生兒窘迫、羊水糞染、新生兒窒息、剖宮產(chǎn)發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組，體質(zhì)量高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

2.5 2組患者免疫功能指標(biāo)比較 完成治療后2組IL-12、TNF-α較治療前均顯著下降，IL-4較治療前顯著升高（P<0.05），完成治療后觀察組IL-4均顯著高于對(duì)照組，其余指標(biāo)顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。見表6。

3 討論

“女子以肝為本，以血為用”，肝為疏泄之官，是藏血場(chǎng)所，喜條達(dá)。懷孕后氣血聚集宮中滋養(yǎng)胎兒，若脾虛無法正常運(yùn)轉(zhuǎn)水濕，則氣滯濕郁而化熱，熱阻中焦，影響氣機(jī)不暢，肝為中焦，肝實(shí)疏泄則膽汁不循常道，外溢于表而成本病。在治療上要清熱祛濕、保肝利膽、解毒安胎[10]。

在茵陳柴胡湯中，以茵陳、柴胡為君藥，茵陳味苦，歸脾胃肝膽經(jīng)，具有清熱利濕退黃功效。柴胡疏肝解郁、和解表里、辛涼透達(dá)，其味苦，性寒，是少陽、厥陰引經(jīng)藥物也[11]。以梔子、枳殼、白術(shù)、厚樸、黃芩、青蒿、夏枯草為臣藥，黃芩味苦，有清熱解毒、祛濕瀉火、保胎功效;白術(shù)性甘溫，歸脾胃經(jīng)，具有益氣健脾、祛濕利水、固表斂汗、安胎功效，對(duì)脾虛納少、腹脹泄瀉、胎動(dòng)不安療效顯著。梔子清熱除煩、解毒利濕;枳殼、厚樸能破氣化痰、消積作用;夏枯草能清泄肝火，可散結(jié)消腫，對(duì)黃疸患者療效確切[12];青蒿苦寒清熱、辛香透散，善使陰分伏熱透達(dá)外散，是陰虛內(nèi)熱之要藥。以益母草、制大黃為佐使藥。益母草能清熱涼血、行氣解郁、安胎;大黃功積瀉熱、逐瘀通經(jīng)、涼血解毒，全方配伍嚴(yán)瑾，能清熱利濕、退黃瀉火安胎，改善ICP癥狀，解毒膽汁酸分泌，保護(hù)肝功能和安胎作用[13]。現(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為，茵陳能促進(jìn)膽汁排泄，上調(diào)膽汁酸和膽紅素排出，改善肝臟微循環(huán)系統(tǒng)，從而改善癥狀;梔子能收縮膽囊，解毒血液和淋巴液膽紅素水平，加快膽紅素排出機(jī)體[14];黃芩中的黃酮類、揮發(fā)油能抗病原微生物、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤、解熱鎮(zhèn)痛、保肝作用。白術(shù)能調(diào)節(jié)免疫力、促進(jìn)胃腸排空，抗腫瘤作用，其抗炎鎮(zhèn)痛和劑量正相關(guān)。郁金能誘導(dǎo)微粒體內(nèi)脫毒酶功能，抗氧化功效好，能加速體內(nèi)毒性代謝物排出，增加肝臟解毒力，能減少血小板聚集，改善血管通透性[15-16]。故該方藥物能增加膽汁酸排泄，抑制膽紅素合成，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，抗氧化應(yīng)激作用好。

ICP可對(duì)胎兒產(chǎn)生不利影響，因機(jī)體膽汁中膽鹽成分下降，會(huì)造成機(jī)體脂溶性維生素K吸收力下降，損傷肝臟凝血因子能力，影響孕婦凝血功能，增加產(chǎn)后出血風(fēng)險(xiǎn)性。報(bào)道[17]稱，腸內(nèi)分泌胰島素生長因子-1需借助膽汁實(shí)現(xiàn)，而此因子是促進(jìn)胰島細(xì)胞分泌胰島素關(guān)鍵因素，其能調(diào)控血糖水平。ICP無法正常進(jìn)入肝腸循環(huán)，無法維持正常糖代謝水平。隨著孕周增加，孕婦體內(nèi)拮抗胰島素樣物質(zhì)水平會(huì)逐漸下降，孕婦對(duì)胰島素敏感度較正常人群低很多，故血糖水平高，胰島素需求量大，誘導(dǎo)胰島細(xì)胞分泌大劑量胰島素以維持血糖水平，形成惡性循環(huán)。又因膽汁不正常運(yùn)行，破壞肝細(xì)胞正常結(jié)構(gòu)，膽汁酸刺激前列腺素釋放，影響內(nèi)皮細(xì)胞功能，導(dǎo)致脂代謝異常[18]。結(jié)果顯示，經(jīng)治療后糖脂代謝趨向平穩(wěn)，可見該方能調(diào)整糖脂平衡。

MRP和膽汁運(yùn)轉(zhuǎn)緊密相關(guān)，MRP可分為MRP1和MRP2 2種亞型，胎兒在子宮中，膽汁酸代謝需借助胎盤運(yùn)轉(zhuǎn)之母體，MRP下降會(huì)引起ICP胎盤滋養(yǎng)層對(duì)膽汁酸分泌受限，造成膽汁酸在胎兒體內(nèi)累積，影響胎盤滋養(yǎng)膜通透性，影響胎兒發(fā)育。而MRP水平增高則改善胎盤滋養(yǎng)層陰離子/膽酸交換器功能，能促進(jìn)胎兒生長發(fā)育[19]。

IL-12是多功能免疫調(diào)節(jié)因子，能介導(dǎo)細(xì)胞毒性反應(yīng)，促進(jìn)TNF-α、干擾素-γ合成分泌，協(xié)調(diào)免疫炎性反應(yīng)作用。IL-4是一種Th2細(xì)胞，能促進(jìn)體液免疫作用;TNF-α由單核細(xì)胞分泌，大量吞噬細(xì)胞分布胎盤組織和子宮內(nèi)膜中，促進(jìn)胎兒組織生長分化，刺激滋養(yǎng)細(xì)胞合成，防止排斥反應(yīng)[20]。結(jié)果顯示，治療后其含量顯著下降，這可能與地塞米松能抑制吞噬單核細(xì)胞分泌有關(guān)，能抑制B細(xì)胞成熟，改善免疫功能，同時(shí)能抑制細(xì)胞介導(dǎo)過敏反應(yīng)，故在妊娠結(jié)局上有較好局面。

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（2019-01-23收稿 責(zé)任編輯：王明）

基金項(xiàng)目：2017年度山東省醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（2017WS170）作者簡介：王英（1983.06—），女，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合婦產(chǎn)科疾病臨床，Tel：（0531）82953277，E-mail：wanying1983@sina.cn