白芷化學(xué)成分與藥理作用研究進展

王蕊，劉軍，楊大宇，高宏偉，呂邵娃*

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2.哈爾濱體育學(xué)院,黑龍江 哈爾濱 150040；3.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040)

白芷是一味歷史悠久且應(yīng)用十分廣泛的常用中藥，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，被列為中品。白芷性味辛、苦、溫，歸肝、腎、膀胱經(jīng)，有解表散寒、祛風(fēng)止痛、宣通鼻竅、燥濕止帶、消腫排膿的功效，同時有消瘀、止血、通便等作用，可用于治療風(fēng)寒感冒、陽明頭痛、眉棱骨痛、風(fēng)濕痹痛等癥，是治療陽明經(jīng)頭痛的要藥。《本草綱目》云：“治鼻淵，鼻衄，齒痛，眉棱骨痛……”。白芷產(chǎn)地大多于四川、杭州、河北、河南等地區(qū)，如川白芷、杭白芷、禹白芷和祈白芷，許多經(jīng)典方劑如川芎茶調(diào)散[1]、九味羌活湯[2]、柴葛解肌湯[3]等均有此味藥入藥。白芷氣味芳香，除供藥用外，還用于化妝品、美容保健、香料[4]、食品添加等多種方面。

白芷作為一味中醫(yī)臨床常用藥，從古至今都受到各界廣泛關(guān)注，筆者對白芷近幾年的化學(xué)成分、藥理作用研究進行歸納總結(jié)，為白芷的臨床開發(fā)用藥研究提供參考。

1 化學(xué)成分

1.1 揮發(fā)油

白芷含揮發(fā)油約為0.24%，其中含量最高的化合物為十二醇，其次為十四醇[5]。此外還有酯、苯等衍生物。徐廣等[6]確定了鮮白芷揮發(fā)油的最佳提取工藝并通過(GC-MS)連用法分析其化學(xué)成分,共鑒定出 64 種化合物，主要成分為十二碳醇(30.62%)、1-十五烯醇(16.15%)、羅勒烯(2.9%)、萜品烯(2.83%)等。魏成成等[7]從云南的滇白芷經(jīng)分離純化后，首次得到氧化前胡素水合物、白當(dāng)歸素、8-甲氧基-5-羥基補骨脂素、新白當(dāng)歸醇、異栓翅芹醇、東莨菪素、二氫歐山芹醇、氧化前胡素、脫水比克白芷素、新白芷醚、珊瑚菜內(nèi)酯、8-甲氧基異歐前胡內(nèi)酯、歐前胡素化合物。崔秋兵等[8]采用超臨界CO2萃取法提取白芷揮發(fā)油；并通過GC-MS法分析其共有86種成分,其中醇類3種，占總化合物的23.08%;脂肪酸類2種，占總化合物的15.38%;其他占15.39%。

1.2 香豆素類

香豆素類是白芷的主要有效成分之一，目前從白芷中共分離出55種香豆素類化合物，其總含量為0.211%～1.221%，主要包括歐前胡素(imperatorin)、異歐前胡素(isoimperatorin)、氧化前胡素(oxypeucedanin)、水合氧化前胡素(oxype-ucedanin hydrate)、花椒毒酚(xanthotoxol)、白當(dāng)歸腦(byakangeli-col)和異補骨脂素(isopsoralen)[9]。近年來，有研究者又從白芷(Angelica dahurica)的根中分離出5種新的呋喃香豆素，dahuribirin H(1)，dahuribirin I(2)，(2′S)-(+)-5-(2′-hydroxy-3′-methylbut-3′-enyloxy)-8-(3″-甲基丁-2-基-壬氧基)補骨脂素(3)，(2′R)-(+)-5-(2′，3′-環(huán)氧-3′-甲基丁氧基)-8-(3″-甲基丁基)-2′-壬氧基)補骨脂素(4)和5-甲氧基-8-((Z)-4′-(3″-甲基丁酸酯)-3′-甲基丁-2′-烯氧基)補骨脂素(5)[10]。

1.3微量元素

劉光川等[11]通過火焰原子吸光光度法測定白芷中鐵、錳、銅含量大小為鐵>錳>銅。戴躍進等[12]用等離子發(fā)射光譜儀,測定了白芷類生藥中微量元素，含鈉、鈣、銅、鐵、鋅、錳等人體必需的微量元素，其中含量較高為鈉、鎂、鐵、鈣、磷。

1.4 多糖

白芷多糖(Angelica dahurica polysaccharide,ADP)是從白芷中提取的水溶性大分子物質(zhì)。有學(xué)者[13]對白芷多糖的活性炭脫色進行了研究，發(fā)現(xiàn)脫色在溫度60 ℃下，活性碳添加量為2%，吸附時間為30 min，脫色效果最好，有較高的多糖剩余率水平。白芷多糖的水提最佳提取工藝為浸提時間2 h，料水比1∶12，浸提溫度40 ℃；白芷微波最佳提取工藝為功率400 W，料水比1∶15，時間8 min,此方法有效提高了白芷多糖的提取率。利用氣相色譜法測定白芷多糖中單糖的種類和構(gòu)成比例，結(jié)果表明，白芷多糖除了由鼠李糖、阿拉伯糖、木糖等7種單糖組成，另有一種單糖還在進一步確認(rèn)[14]。另有文獻報道，白芷與杭白芷中多糖類化學(xué)成分含量差異不明顯，杭白芷中多糖含量豐富，達15.38%[15]。河北安國的白芷和浙江的杭白芷中多糖類化學(xué)成分含量相對較高[16]。

1.5 黃酮類

吳鐵松等[17]通過AlCl3絡(luò)合法測定顯色法測定白芷醇提液中總黃酮含量為58.6 mg。李蜀眉等[18]用正交實驗提取白芷黃酮類化合物，篩選出最佳提取條件，通過DPPH法研究得出在35 ℃時良好。當(dāng)pH值3～4時，具有較好的抗氧化能力，F(xiàn)e2+、Cu2+、Zn2+、Mg2+、檸檬酸、對羥基苯甲酸乙酯、苯甲酸可使白芷黃酮類化合物的抗氧化活性提高。

1.6 生物堿類

Qi等[19]通過廣泛的光譜和光譜測量數(shù)據(jù)(一維和二維NMR, IR和HRESIMS)和計算電子圓二色性(ECD)方法從白芷根中分離得到，并確定結(jié)構(gòu)為6種新的吡咯- 2-卡醛類生物堿、白芷堿A-F(1-6)、5種已知的吡咯烷酮-5-羧酸丁酯。盧嘉等[20]首次從傘形科植物白芷發(fā)現(xiàn)了新的結(jié)構(gòu)類型生物堿成分，廣金錢草堿。

1.7 氨基酸類

牛延菲等[21]通過柱前衍生HPLC技術(shù)測定了不同產(chǎn)地白芷中的17種常見氨基酸。不同產(chǎn)地的白芷中均含有人體必需的8種氨基酸，如賴氨酸(Lysine)、苯丙氨酸(Phen-ylalanine)等。同時，白色氨酸(Tryptophane)芷除了含有豐富的蛋白質(zhì)外還含有較豐富的非蛋白質(zhì)氨基酸[22]。

1.8 其他

白芷中還含有其他類活性成分，如木脂素、多糖、苷、甾醇等。

2 藥理作用

2.1 解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎

白芷具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎的藥理作用，其中白芷的鎮(zhèn)痛作用對治療頭痛具有良好的效果。倪紅霞等[23]研究得出,白芷總香豆素和揮發(fā)油組合物對硝酸甘油誘導(dǎo)的大鼠偏頭痛具有一定的預(yù)防作用，其作用機制可能降低血中CGRP、NO及ET水平，恢復(fù)血管活性物質(zhì)的平衡，調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)水平和功能，從而降低血管和神經(jīng)的進一步損傷，減輕神經(jīng)源性炎癥。新的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)總香豆素和揮發(fā)油合用劑量為(100 mg/kg)具有明顯的協(xié)同作用，且對硝酸甘油誘導(dǎo)的大鼠偏頭痛預(yù)防作用較好，并且白芷揮發(fā)油單用效果優(yōu)于白芷香豆素。另有研究報道[24],將白芷的兩種主要有效成分白芷總香豆素和總揮發(fā)油按不同比例配伍組成組合物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，配伍后藥物提升了抗炎鎮(zhèn)痛作用，其中以兩者比例為3∶1時療效最好。文小燕等[25]通過熒光標(biāo)記法用RAW264.7細(xì)胞評價白芷中主要化學(xué)成分干預(yù)下NF-κB 表達的影響，初步篩選影響顯著的成分，之后同法測定iNOS mRNA表達，白芷介導(dǎo)NF-κB-iNOS 靶向鎮(zhèn)痛作用的主要活性成分是歐前胡素和補骨脂素。崔秋兵等[26]研究白芷總揮發(fā)油成分、水煎液對甲醛所致的傷害性疼痛模型大鼠的鎮(zhèn)痛作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)水合氧化前胡素、佛手柑內(nèi)酯可能是白芷鎮(zhèn)痛的效應(yīng)物質(zhì)基礎(chǔ)。Lee等[27]通過將雄性SD大鼠在雙側(cè)下頜第一磨牙周圍進行結(jié)扎后，將白芷局部施用于上14天。在牙齦上皮層和牙齦上皮層的厚度中觀察到組織學(xué)變化以及上皮細(xì)胞的數(shù)量。通過進行逆轉(zhuǎn)錄酶聚合酶鏈反應(yīng)，來研究牙齦組織中促炎細(xì)胞因子的mRNA表達和白芷的抗炎作用。結(jié)果表明，隨著白芷治療劑量減少，牙齦組織中IL-1β、IL-6、IL-8和IFN-γ的表達顯著。此外，在LPS處理的RAW264.7巨噬細(xì)胞中，抑制IL-1β、IL-6、IL-8和IFN-γ mRNA的表達。白芷降低了LPS誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞中NF-κB，COX-2和iNOS蛋白水平的升高。由此可見，白芷可通過調(diào)節(jié)促炎癥介質(zhì)，改善牙齦上皮組織增生治療牙周病，可能具有治療牙周炎的潛力。

Jian等[28]發(fā)現(xiàn)元胡和白芷藥對配伍能有效降低谷氨酸含量，信號誘導(dǎo)痛苦情緒的因素，因此表明相容性-具有協(xié)同效應(yīng)。Liao等[29]發(fā)現(xiàn)白芷提取物增強延胡索生物堿鎮(zhèn)痛作用與Cou和(或)VO顯著提高了dl-THP的血漿濃度有關(guān)。由延胡索和白芷組成的元胡止痛方具已被用于治療中醫(yī)中的胃痛、肋痛、頭痛和痛經(jīng)。Yang等[30]發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸白芷和大黃提取物可以治療乳腺炎，與抗生素治療相比，治療具有較短的治療過程，并且可能使致病因子產(chǎn)生耐藥性的可能性較低。

2.2 抑制病原微生物

白芷具有很強抗菌作用，對大腸埃希菌、痢疾桿菌、傷寒桿菌、銅綠假單胞菌、革蘭陽性菌以及人型結(jié)核桿菌等細(xì)菌均有抑制作用[18]。為找尋有效的抑菌和殺菌藥物，劉洋等[31]用瓊脂平板打孔法和倍比稀釋法得到，川白芷的三氯甲烷、乙酸乙酯和正丁醇提取液對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌以及肺炎克雷伯氏菌均具有抑制作用，對抑制銅綠假單胞菌抑制最優(yōu)，其中乙酸乙酯萃取物的抑菌效果最好，且隨提取物濃度越大抑制效果越強。劉瑩[32]發(fā)現(xiàn)興安白芷75%乙醇提取物對病原菌的菌絲生長抑制效果較好，尤其對楊樹灰斑病菌有較好的抑制作用。趙波等[33]得出白芷乙醇提取物對白色念珠菌生物膜的具有抑菌作用，其機制是對白色念珠菌毒力因子CPH1、EFG1表達過程產(chǎn)生抑制作用，且隨其濃度的增大而增強。胡林峰等[34]研究得出白芷乙醇提取物能夠完全抑制水稻紋枯病菌和小麥紋枯病菌菌絲的生長。

2.3 抗腫瘤

Mi等[35]發(fā)現(xiàn),歐前胡素在異種移植腫瘤模型中能抑制腫瘤生長并阻斷腫瘤血管生成,通過下調(diào)mTOR/p70S6K/4E-BP1和MAPK途徑抑制HIF-1α蛋白合成。結(jié)果表明，歐前胡素是一種有效的HIF-1抑制劑。歐前胡素顯著抑制HT-29結(jié)腸癌細(xì)胞生長，IC50值為78 μM。歐前胡素通過上調(diào)p53和Caspase級聯(lián)誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡，體現(xiàn)了可作為結(jié)腸癌抗癌劑的潛力[36]。歐前胡素、異歐前胡素對MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞增殖有明顯抑制作用。不同濃度的阿霉素與歐前胡素、氧化前胡素和白當(dāng)歸腦合用后對MCF-7和MDA-MB-231細(xì)胞與不同濃度的阿霉素單獨組比較，增殖抑制作用更加明顯，IC50顯著降低，增敏倍數(shù)增加[9]。

2.4 對酶的影響

白芷對酶具有一定的抑制作用。劉忠和等[37]發(fā)現(xiàn)朝鮮產(chǎn)的白芷的甲醇提取物可明顯加強戊巴比妥的催眠作用，其作用機制是白芷中的佛手內(nèi)酯、氧化前胡內(nèi)酯等直鏈型呋喃香豆素類酶抑制藥，能抑制藥物代謝。大劑量白芷香豆素類具有一定中樞興奮作用，但同時可能具有肝藥酶抑制作用。而具有中樞抑制或興奮作用的藥物也有可能延長或縮短其催眠作用。因此，香豆素對戊巴比妥鈉催眠效應(yīng)的影響可能通過抑制肝微粒體細(xì)胞色素P450(cytochrome P450，CYP)介導(dǎo)來增強其中樞抑制作用的藥動學(xué)因素和中樞興奮作用的藥效學(xué)因素。香豆素對CYP的抑制作用較強，白芷水提液也可以提高大鼠血清酪氨酸酶的含量。此外，白芷提取物對鈣通道阻滯劑受體和 β 羥基戊二酸輔酶A及肝藥物代謝酶有抑制作用[38]。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，延胡索配伍白芷可以通過抑制藥物代謝酶活性來引起大鼠腦組織分布改變[39]。

2.5 對皮膚的作用

白芷在古代就可被用作面部來護膚保養(yǎng)，《神農(nóng)本草經(jīng)》曰其“長肌膚，潤澤其顏色，可作面脂”[4]，還可制成美白祛斑霜，張亞利等以中藥人參、白芷、白附子提取液為原材料，以正交試驗得出最佳工藝和配方:羊毛脂9 g、液體石蠟3 g、二甲基硅油4 g、吐溫-60 10 g、司盤-60 4 g、甘油1. 5 g、提取物4. 5 g，乳化溫度90 ℃，乳化時間20 min，乳化方法為油水分相法[40]。徐廣等研究發(fā)現(xiàn)[6]，白芷揮發(fā)油具有一定的美白活性，抑制酪氨酸酶的活性為(43.21±1.96)%?？梢酝茰y，白芷與酪氨酸酶的Cu離子進行反應(yīng)，使酪氨酸酶活性降低從而抑制黑色素生成的作用，應(yīng)該是各組分綜合協(xié)同作用的結(jié)果；揮發(fā)油中比例較大的不飽雙鍵對抑制酪氨酸酶活性起重要作用。白芷水提物只在口服推薦劑量(0.93 g/kg)對大鼠皮膚無光毒性反應(yīng)，不同濃度白芷美白液對抑制酪氨酸酶活性程度不同，酪氨酸酶活性的抑制作用隨濃度增高可增強，在25%～50%濃度范圍時，對酪氨酸酶的抑制作用具有顯著量效關(guān)系，但濃度超過50%時，則量效關(guān)系不明顯。白芷美白液對酪氨酸酶的抑制作用屬于非競爭性可逆抑制[41]。白芷還可與其他中藥配制成中藥外用制劑治療白癜風(fēng)，在臨床治療過程中通常將白芷和其他中藥配伍制成復(fù)方白芷酊和補骨脂酊等酊劑使用[42]。

2.6 抗氧化

2.7 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用

白芷對中樞神經(jīng)具有一定的調(diào)節(jié)作用。聶紅等[46]發(fā)現(xiàn)白芷總揮發(fā)油在外周能顯著降低血中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量，在中樞能顯著升高5-羥色胺含量，降低去甲腎上腺素從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。CGRP為偏頭痛發(fā)病的關(guān)鍵因子之一,通過外周炎癥和中樞調(diào)節(jié)來提高偏頭痛患者的神經(jīng)傳遞，在偏頭痛功能失調(diào)和頭痛產(chǎn)生過程中起著重要的作用。白芷能改善偏頭痛動物行為學(xué)表現(xiàn)，增加5-HT含量，同時減少NO的分泌，降低CGRP陽性率[47]。白芷冰片方在多個小鼠行為模型上具有抗抑郁作用，其機制可能與增強中樞5-羥色胺能神經(jīng)系統(tǒng)功能，同時上調(diào)海馬BDNF/TrkB/p-CREB神經(jīng)營養(yǎng)通路有關(guān)[48]。元胡止痛方治療頭痛的干預(yù)機制和作用靶點與腦內(nèi)受體和神經(jīng)遞質(zhì)緊密相關(guān)，進一步證明延胡索甲素、延胡索乙素、等成分的有效性[40]。

2.8 降血糖

最新研究發(fā)現(xiàn)白芷還具有降血糖的作用。PARK等[49]研究了白芷中提取物，用于體外和體內(nèi)的降血糖作用，結(jié)果顯示，與對照組相比，白芷提取物處理的細(xì)胞顯示出GPR119活化，細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，GLP-1水平和葡萄糖刺激的胰島素分泌的顯著增加。在正常小鼠中，用白芷提取物的單次治療改善了葡萄糖耐量并增加了胰島素分泌。用多劑量的白芷提取物或正己烷部分治療改善了糖尿病db/db小鼠的葡萄糖耐量。并在白芷提取物的活性部分中鑒定出歐前胡素，珊瑚菜素和異歐前胡素。其中，珊瑚菜素激活GPR119并增加活性GLP-1和體外胰島素分泌，并增強正常和db/db小鼠的葡萄糖耐量，推測其可能具有治療2型糖尿病的潛力。

2.9 其他

另有研究發(fā)現(xiàn)，白芷還具有明顯改善血液流變學(xué)的作用、鎮(zhèn)靜和抗驚厥、抗痙攣等藥理作用[50]。

4 小結(jié)

白芷在我國分布較廣，具有悠久的藥用歷史，廣泛的藥理作用和比較廣闊的開發(fā)前景。

臨床上多用于治療頭痛、心血管疾病、風(fēng)濕等疾病，尤其對陽明經(jīng)頭痛效果顯著。對于活性成分方面，白芷揮發(fā)油成分含量豐富且具有抗痙攣、驚厥等藥理作用[51]，因其毒副作用較小被廣泛應(yīng)用，但其主要作用機制、發(fā)揮效能過程等方面的研究還需加強，此外，還應(yīng)對化學(xué)成分深入探索，以尋找更有效的潛在的化合物。白芷與其他中藥配伍，相關(guān)作用機制研究較少，因此，還需進一步深入挖掘和研究，為促進新藥研究和發(fā)展提供更有效的科學(xué)依據(jù)。