健脾益腎清化湯治療早中期糖尿病腎病蛋白尿的臨床觀察

馮珍鳳，嚴(yán)軍，胡春平，陳見(jiàn)紡，劉曼曼，師金娟

(上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，上海 201800)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病的常見(jiàn)并發(fā)癥，同時(shí)也是導(dǎo)致腎功能衰竭的主要病因之一。由于早期患者無(wú)特殊癥狀，不易被發(fā)現(xiàn)，常在出現(xiàn)大量蛋白尿后才開(kāi)始正規(guī)治療，但為時(shí)已晚。蛋白尿是糖尿病腎病的主要臨床表現(xiàn)，是發(fā)展為慢性腎功能衰竭的因素之一，因此減少蛋白尿成為糖尿病腎病治療的重要方面。目前治療方法主要在嚴(yán)格控制血糖的基礎(chǔ)上，聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)，同時(shí)控制高脂血癥、限制蛋白質(zhì)攝入等，但這些治療方法均存在一定的局限性。本研究從DN發(fā)病的中醫(yī)學(xué)病因病機(jī)入手，給予患者健脾益腎清化湯治療DN，獲得較好的臨床療效，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

來(lái)源于2017年1月—2018年10月上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院門(mén)診和病房的糖尿病腎病患者隨機(jī)分為西藥治療組(對(duì)照組)、中藥聯(lián)合西藥組(治療組)。對(duì)照組共隨訪32例，因2例患者發(fā)展為晚期糖尿病腎病，最終入組30例，其中男性18例，女性12例，年齡(39.3±12.0)歲。治療組共隨訪33例，2例自行停藥，1例隨訪時(shí)間偏短，最終入組30例，其中男性14例，女性16例，年齡(43.0±13.7)歲。兩組患者在年齡、性別等方面具有可比性(P>0.05)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1)參照WHO(1999年)診斷標(biāo)準(zhǔn)及分型[1]，確診為2型糖尿病，并符合Mogensen對(duì)糖尿病腎病的分期標(biāo)準(zhǔn)[2]，屬糖尿病腎?、笃凇⒛I功能正常的糖尿病腎病IV期。2)尿檢查異常：尿微量白蛋白30～300 mg/L，尿蛋白(+)及以上或尿蛋白定量≥500 mg/24 h。3)血肌酐≤133 μmol/L。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

1)生理性蛋白尿者。2)服用糖皮質(zhì)激素及細(xì)胞毒性藥物者。3)血肌酐>133 μmol/L者。4)就診前2周內(nèi)影響凝血的藥物者。5)1個(gè)月內(nèi)有酮癥酸中毒的急性代謝紊亂以及合并感染者。6)腫瘤引起的蛋白尿者。7)有肝功能異常者。

2 方法

2.1 治療方法

對(duì)照組予纈沙坦膠囊80 mg，每天1次，晨起口服。纈沙坦膠囊(纈克)由常州四藥制藥有限公司生產(chǎn)。

治療組給予健脾益腎清化湯。組方：黃芪30 g，山藥30 g，茯苓12 g，白術(shù)12 g，丹參30 g，當(dāng)歸12 g，鬼箭羽15 g，白花蛇舌草30 g，半枝蓮30 g，山茱萸12 g。每日1劑，每劑400 mL，分早晚2次溫服，每次200 mL。治療期間如有其他并發(fā)癥，可用西藥對(duì)癥處理。

2.2 觀察指標(biāo)

分別于治療前、治療3個(gè)月、治療6個(gè)月檢測(cè)生化指標(biāo)血清胱抑素(Cys C)、24 h尿蛋白定量(24 hUpro);分別于治療前、治療6個(gè)月檢測(cè)炎癥反應(yīng)指標(biāo)C反應(yīng)蛋白(CRP)和凝血指標(biāo)纖維蛋白原(Fg)。

2.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

參照2002年出版的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》中的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定。

完全緩解：尿蛋白陰性或24 h尿蛋白定量正常；顯效：血清胱抑素正?；蜉^治療前下降≥20%；尿蛋白減少(++)或24 h尿蛋白定量減少≥40%；有效：血清胱抑素改善或維持原水平；尿蛋白減少(+)或24 h尿蛋白定量減少<40%；無(wú)效：血清胱抑素、尿蛋白、24 h尿蛋白定量均無(wú)改善甚或加重。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包，計(jì)數(shù)資料用%表示，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)量資料用t檢驗(yàn)或方差檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn),P≤0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者臨床療效比較

結(jié)果顯示，治療組總有效率83.3%,明顯優(yōu)于對(duì)照組的總有效率56.7%，具體情況見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

注：與對(duì)照組比較，▲P<0.05。

3.2 兩組患者24 Upro、Cys C水平比較

結(jié)果顯示，兩組治療后24 hUpro均較治療前減少(P<0.05)；治療組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。治療3個(gè)月、6個(gè)月后對(duì)照組Cys C水平與治療前比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療3個(gè)月后治療組Cys C水平與治療前無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療6個(gè)月后治療組Cys C水平與治療前降低，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。具體見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前和治療3個(gè)月、6個(gè)月后24 hUpro、Cys C水平比較

注：與本組治療前比較，▲P<0.05，與對(duì)照組相同時(shí)間點(diǎn)比較，△P<0.05。

3.3 兩組患者治療前后CRP、Fg水平比較

結(jié)果顯示，兩組組內(nèi)治療6個(gè)月后CRP水平低于治療前(P<0.05)，但兩組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)照組治療前后Fg無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組治療6個(gè)月后Fg水平低于治療前，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，改善情況優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。具體見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前及治療6個(gè)月后CRP、Fg水平比較

注：與本組治療前比較，▲P<0.05，與對(duì)照組治療6個(gè)月后比較，△P<0.05。

4 討論

DN是糖尿病最主要的全身微血管并發(fā)癥之一，也是慢性腎功能衰竭的重要原因之一[3-5]。由于糖尿病腎病發(fā)病早期無(wú)明顯癥狀，往往被患者所忽視，隨著病情的發(fā)展，患者可出現(xiàn)間斷微量白蛋白尿，并演變?yōu)槌掷m(xù)微量白蛋白尿，若得不到有效控制可以轉(zhuǎn)變?yōu)榇罅康鞍啄?，易發(fā)展為腎功能衰竭。

腎臟在高血糖、血流動(dòng)力學(xué)紊亂等病理狀態(tài)下可放大炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致腎小球硬化及腎小管間質(zhì)纖維化[6]。炎癥因子是糖尿病腎病的重要病理、生理基礎(chǔ)，炎癥反應(yīng)參與了糖尿病乃至糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，CRP隨著尿蛋白的增加而升高，治療糖尿病腎病時(shí)減輕炎癥可減緩糖尿病腎病的進(jìn)程[7]。

糖尿病患者血液中的凝血因子濃度增高，血小板活化增加，促進(jìn)了血栓形成和炎性反應(yīng)，促使組織缺氧，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，釋放多種血管活性物質(zhì)激活凝血系統(tǒng)，凝血系統(tǒng)活化產(chǎn)生的凝血活酶分解為各種因子，這些因子均使血液凝血活性增強(qiáng)。Fg能反映血漿凝血因子活性水平，血漿凝血因子活性水平增高，血管內(nèi)皮損傷加速，導(dǎo)致血液流變學(xué)變化，腎小球內(nèi)皮功能障礙，引起了大量蛋白尿[8]。綜上所述，通過(guò)改善DN患者炎癥反應(yīng)及改善高凝狀態(tài)是治療DN的方法之一。

高糖狀態(tài)下，腎素-血管緊張素Ⅱ-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)活性增強(qiáng)，通過(guò)選擇性收縮出球小動(dòng)脈，導(dǎo)致腎內(nèi)跨膜壓增高；降低基底膜濾過(guò)屏障負(fù)電荷和提高內(nèi)皮細(xì)胞通透性，使尿蛋白排出增加，引起腎間質(zhì)纖維化。因此，抑制RAAS能夠有效延緩DN的發(fā)生和發(fā)展[6]。纈沙坦膠囊是一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，通過(guò)選擇性競(jìng)爭(zhēng)血管緊張素的Ⅱ受體，抑制RAAS系統(tǒng)。

中醫(yī)古籍無(wú)DN獨(dú)立病名記載，現(xiàn)代醫(yī)家多數(shù)主張把DN稱(chēng)為消渴病腎病。糖尿病腎病多由消渴病病久及腎轉(zhuǎn)變而來(lái)，基本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛是消渴日久，耗氣傷陰，而致氣陰兩虛，漸至陰陽(yáng)五臟虧虛，以肝脾腎多見(jiàn)；標(biāo)實(shí)為濕、濁、痰、瘀諸邪蘊(yùn)結(jié)成毒阻于腎，瘀貫穿病情始終。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為尿中出現(xiàn)蛋白是“精氣下泄”，與脾、腎兩臟密切相關(guān)。脾為后天之本，主運(yùn)化，有統(tǒng)攝之權(quán)，脾虛則升清失司，谷氣下流，脾失固攝，精微下注；脾虛失運(yùn)，脾氣不足則精微敷布失常，不走常道；腎為先天之本，主藏精，腎虛則氣化無(wú)權(quán)，封藏失職，精微不固而下溲于外。脾腎兩者在生理上相輔相成，在病理上互相影響，兩臟虛損均可導(dǎo)致蛋白尿的形成。濕熱、瘀血是蛋白尿最重要的病理產(chǎn)物，同時(shí)又是蛋白尿發(fā)展、變化、轉(zhuǎn)歸的繼發(fā)性病因[9]。故本研究旨在健脾益腎的基礎(chǔ)上，聯(lián)合清熱利濕、活血化瘀中草藥治療糖尿病腎病蛋白尿。

健脾益腎清化湯由黃芪、山藥、茯苓、白術(shù)、丹參、當(dāng)歸、鬼箭羽、白花蛇舌草、半枝蓮和山茱萸組成。方中重用黃芪、山藥，黃芪補(bǔ)氣升陽(yáng)，山藥甘平，主入脾腎兩經(jīng)，以益氣健脾、補(bǔ)腎固精；茯苓、白術(shù)以益氣健脾；丹參、鬼箭羽、當(dāng)歸活血化瘀；白花蛇舌草、半枝蓮清熱利濕；佐以山茱萸補(bǔ)腎固精。全方共奏補(bǔ)腎健脾、清熱利濕、活血通絡(luò)之功效。

本研究結(jié)果顯示，健脾益腎清化湯、纈沙坦膠囊均能有效降低早中期糖尿病腎病患者蛋白尿，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，健脾益腎清化湯效果優(yōu)于纈沙坦膠囊(P<0.05)；健脾益腎清化湯可降低Cys C水平，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。健脾益腎清化湯、纈沙坦膠囊均可減輕炎癥反應(yīng)(P<0.05)，改善高凝狀態(tài)(P<0.05)，健脾益腎清化湯效果優(yōu)于纈沙坦膠囊(P<0.05)。因此，筆者推測(cè)健脾益腎清化湯可改善早期DN患者的蛋白尿，其作用機(jī)制可能是抑制炎癥反應(yīng)，改善高凝狀態(tài)，有待進(jìn)一步探索。