坤泰膠囊聯(lián)合芳香化酶抑制劑來(lái)曲唑OI方案治療多囊卵巢綜合征不孕癥100例

李幸麗

(平煤神馬醫(yī)療集團(tuán)總醫(yī)院 婦科，平頂山 450003)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是育齡期女性常見(jiàn)的生殖內(nèi)分泌疾病，發(fā)病率為5%～10%[1-2]，因其所導(dǎo)致的無(wú)排卵性不孕所占比例高達(dá)70%[3]，因此對(duì)于這類患者的助孕治療一直備受關(guān)注，如何提高PCOS患者的排卵率、臨床妊娠率以及妊娠結(jié)局也一直被視為難題。促排卵是根據(jù)患者有排卵或無(wú)排卵的類型及醫(yī)療干預(yù)的目的，希望得到多個(gè)成熟的卵母細(xì)胞，卵巢刺激分為誘導(dǎo)排卵(ovulation induction，OI)和控制性卵巢刺激(controlled ovulation stimulation，COS)。其中OI是指對(duì)無(wú)排卵婦女進(jìn)行卵巢刺激，通過(guò)模仿生理性的一個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡的選擇和排卵來(lái)恢復(fù)正常的生理功能，進(jìn)而形成正常的排卵周期，被廣泛應(yīng)用于PCOS所致不孕癥的治療[4]。2000年Mitwally等[5]首次發(fā)表了運(yùn)用芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors，AI)來(lái)曲唑(letrozole，LE)促排卵的報(bào)道。此研究結(jié)果顯示：經(jīng)LE治療后的排卵率可高達(dá)77%，與枸櫞酸氯米芬(chloramiphene，CC)組相比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。LE的促排卵機(jī)制是通過(guò)抑制芳香化酶的合成進(jìn)而減少雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，降低體內(nèi)雌激素水平，解除下丘腦-垂體-卵巢軸(hypothalamic-pituitary-ovarian axis，HPOA)的負(fù)反饋抑制作用，導(dǎo)致促性腺激素(gonadotropin，Gn)分泌增加，最終達(dá)到促進(jìn)卵泡發(fā)育的目的。芳香化酶是催化雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化的限速酶，可催化雄烯二酮(androstenedione，AND)和睪酮(testosterone，T)轉(zhuǎn)化為雌酮(estrone, E1)和雌二醇(estradiol，E2)。2013年美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)和歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(huì)在《內(nèi)分泌學(xué)會(huì)多囊卵巢綜合征診治指南》中建議：對(duì)于PCOS合并無(wú)排卵性不孕癥患者，建議首選CC或LE[6]，因此LE目前也是OI方案中的一線促排卵藥。坤泰膠囊是目前臨床上應(yīng)用較為廣泛的中成藥制劑，現(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果顯示：坤泰膠囊能夠通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)分泌水平，改善卵巢功能[7]，同時(shí)可降低雌性大鼠體內(nèi)血清黃體生成素(luteinizing hormone，LH)及T水平[8]，改善不孕癥患者的子宮內(nèi)膜容受性[9-10]，進(jìn)而提高妊娠率，改善不良妊娠結(jié)局。本研究收集PCOS合并不孕癥患者100例，旨在探討坤泰膠囊聯(lián)合芳香化酶抑制劑來(lái)曲唑OI方案在PCOS不孕癥治療中的臨床療效，為激素替代療法尋找等效或替代的藥物。

1 資料與方法

1.1 病例來(lái)源

選取 2016年6月～2018年9月平煤神馬醫(yī)療集團(tuán)總醫(yī)院婦科門診就診的已婚且有生育要求的PCOS不孕癥女性100名，采用隨機(jī)數(shù)字表法將100例患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組兩組。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2003年鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]：① 稀發(fā)排卵或無(wú)排卵。② 高雄激素血癥或高雄激素臨床表現(xiàn)。③ 超聲卵巢多囊改變，至少一側(cè)卵巢有直徑2～9 mm的小卵泡≥12個(gè)，和(或)一側(cè)或卵巢體積≥10 cm3。④ 3項(xiàng)中符合2項(xiàng)并排除其他高雄激素病因，如先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫(kù)欣綜合征、分泌雄激素的腫瘤。

不孕癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：育齡夫婦雙方同居1年以上，有正常性生活，未采取任何避孕措施的情況下，未能成功懷孕者為不孕[12]。

1.3 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 符合PCOS及不孕癥診斷標(biāo)準(zhǔn)者。② 已婚有生育要求，且男方精液常規(guī)檢查正常者。③ 輸卵管造影檢查提示至少有一側(cè)輸卵管通暢者。④ 3個(gè)月內(nèi)未使用與本試驗(yàn)同類的中藥或西藥進(jìn)行治療者。⑤ 本研究經(jīng)平煤神馬醫(yī)療集團(tuán)總醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，所有受試者均簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 因器質(zhì)性病變(生殖器官解剖異常、合并良性或惡性腫瘤等)所致不孕癥者。② 因染色體異常或家族遺傳疾病所致不孕者。③ 因泌尿生殖系統(tǒng)感染所致不孕者。④ 男方因素所致不孕者。⑤ 合并有其他精神疾病、代謝性疾病、傳染性疾病者。⑥ 正在接受其他臨床試驗(yàn)者。

1.4 藥物

坤泰膠囊由貴陽(yáng)新天藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z20000083，規(guī)格為500 mg/粒；來(lái)曲唑由江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19991001，規(guī)格為2.5 mg/片；人絨毛膜促性腺激素(HCG)由麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H44020673，規(guī)格為2000 IU/支；地屈孕酮片由AbbottBiologicalsB.V.生產(chǎn)，進(jìn)口藥品注冊(cè)號(hào)：H20130110，規(guī)格為10 mg/片。

1.5 分組和治療方法

采取隨機(jī)數(shù)字表法將100例患者隨機(jī)分成觀察組和對(duì)照組，每組各50例。對(duì)照組于月經(jīng)周期d5開(kāi)始口服LE，2.5 mg/d，每天1次，連續(xù)服用5天，若當(dāng)月未妊娠者于次月月經(jīng)周期d5再次服用，觀察時(shí)間為3個(gè)月經(jīng)周期。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加服坤泰膠囊，2000 mg/d，每天3次，連續(xù)服用(月經(jīng)期不停服)。兩組患者均于月經(jīng)周期d8開(kāi)始超聲下監(jiān)測(cè)卵泡，當(dāng)主導(dǎo)卵泡直徑>18 mm或者超過(guò)兩個(gè)卵泡直徑>16 mm，肌內(nèi)注射HCG 5000～10 000 IU，并加服地屈孕酮片10 mg/d，每天2次進(jìn)行黃體支持，指導(dǎo)同房，于隔日行超聲監(jiān)測(cè)確認(rèn)是否排卵。

1.6 觀察指標(biāo)

① 兩組患者用藥5天后E2水平。② HCG日子宮內(nèi)膜(endometrium，Em)厚度。③ 從月經(jīng)周期d10起，視卵泡生長(zhǎng)情況進(jìn)行宮頸口開(kāi)合、拉絲度、羊齒狀結(jié)晶觀察，即宮頸黏液評(píng)分。④ 于月經(jīng)周期d8開(kāi)始超聲下監(jiān)測(cè)卵泡，計(jì)算成熟卵泡個(gè)數(shù)。⑤ 排卵率以及妊娠率。

1.7 不良反應(yīng)

觀察兩組患者有無(wú)頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、皮膚過(guò)敏以及乳房觸痛等不良反應(yīng)。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 基線情況

觀察組平均年齡為(34.56±4.12)歲，BMI平均為(23.91±2.15) kg/m2，不孕時(shí)間平均為(2.31±0.82)年。對(duì)照組平均年齡為(34.75±3.51)歲，BMI平均為(24.03±1.93) kg/m2，不孕時(shí)間平均為(2.4±0.91)年。兩組年齡、BMI及病程相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)圖1。

圖1 兩組患者基線情況的比較

2.2 用藥5天后E2水平

觀察組用藥5天后E2平均水平為(100.92±15.52) pmol/L，對(duì)照組用藥5天后E2平均水平為(125.34±12.17) pmol/L。兩組比較，觀察組用藥 5天后E2水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)圖2。

2.3 HCG日Em厚度

觀察組HCG日Em厚度平均為(10.51±2.43) mm，對(duì)照組HCG日Em厚度平均為(7.04±1.92) mm。兩組比較，觀察組的HCG日Em厚度顯著大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)圖3。

圖2 兩組患者用藥5天后E2水平

圖3 兩組患者HCG日Em厚度的比較

2.4 宮頸黏液評(píng)分

觀察組宮頸黏液評(píng)分平均為(9.41±2.16)分，對(duì)照組宮頸黏液評(píng)分平均為(7.93±1.85)分。兩組比較，觀察組的宮頸黏液評(píng)分顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)圖4。

圖4 兩組患者宮頸黏液評(píng)分的比較

2.5 完成周期數(shù)及成熟卵泡個(gè)數(shù)

觀察組完成周期數(shù)129個(gè)，成熟卵泡個(gè)數(shù)平均為(3.21±0.42)個(gè)；對(duì)照組完成周期數(shù)137個(gè)，成熟卵泡個(gè)數(shù)平均為(2.05±0.23)個(gè)。兩組比較，觀察組的治療周期少于對(duì)照組，成熟卵泡個(gè)數(shù)多于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)圖5。

圖5 兩組患者完成周期數(shù)及成熟卵泡個(gè)數(shù)的比較

2.6 排卵率和妊娠率

觀察組排卵率為86.05%，治療后21例妊娠，其妊娠率為42%；對(duì)照組排卵率為71.53%，治療后16例妊娠，其妊娠率為32%。兩組比較，觀察組的排卵率及妊娠率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)圖6。

圖6 兩組患者排卵率和妊娠率的比較

3 討論

PCOS因其病因多樣性，臨床表現(xiàn)異質(zhì)性很大，發(fā)病始于青春期，育齡期較為常見(jiàn)，尤以因PCOS所致不孕近年來(lái)成為臨床醫(yī)生診治的難題，亦為科研工作者研究的熱點(diǎn)。目前較為常規(guī)的治療方式即為藥物促排卵法助孕，但由于PCOS病因的復(fù)雜性導(dǎo)致高排卵率低妊娠率，一直是困擾臨床醫(yī)生的難點(diǎn)。尋求一種改善PCOS患者促排卵妊娠率及妊娠結(jié)局的治療方法，顯得尤為重要。中醫(yī)藥在PCOS治療中療效顯著，有著不可替代的地位，中西醫(yī)結(jié)合治療本病，不僅能夠提高排卵率，同時(shí)提高妊娠率，改善妊娠結(jié)局，臨床上值得推廣應(yīng)用。

LE是已經(jīng)被列為PCOS不孕癥的一線促排卵藥物，最初用于乳腺癌的治療，近年來(lái)相關(guān)研究證實(shí)其臨床療效優(yōu)于雌激素受體拮抗劑CC[13-14]，臨床上廣泛應(yīng)用。LE為人工合成芐三唑類衍生物，是芳香化酶抑制劑中常見(jiàn)的一種，其促排卵的機(jī)制是通過(guò)抑制芳香化酶的合成，進(jìn)而抑制雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，降低人體內(nèi)雌激素的水平解除下丘腦—垂體—卵巢軸(HPOA)的負(fù)反饋?zhàn)饔?，促進(jìn)垂體內(nèi)促性腺激素的分泌，進(jìn)而刺激卵巢內(nèi)卵泡的生長(zhǎng)及發(fā)育[15]。

坤泰膠囊組方藥效分析，熟地黃補(bǔ)腎養(yǎng)血益精、阿膠補(bǔ)血滋陰潤(rùn)燥，二者共奏滋陰養(yǎng)血之功；黃芩具有清熱之功；白芍養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、平抑肝陽(yáng)；黃連燥濕清熱；茯苓健脾利水滲濕。諸藥合用，可共奏補(bǔ)腎滋陰養(yǎng)血、益氣健脾祛濕之功。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，坤泰膠囊可通過(guò)氧化應(yīng)激途徑上調(diào)卵巢內(nèi)超氧化物歧化酶的水平，調(diào)節(jié)Bcl-2及Bax蛋白的表達(dá)，從而改善卵巢功能[16-17]；坤泰膠囊還可改善血清卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)和LH水平，主要是通過(guò)調(diào)節(jié)去甲腎上腺素及5-羥色胺的水平，進(jìn)而通過(guò)調(diào)節(jié)HPOA改善卵巢功能[18-19]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組的HCG日Em厚度、宮頸黏液評(píng)分及成熟卵泡個(gè)數(shù)顯著高于對(duì)照組，觀察組的治療周期及用藥5天后血清E2水平顯著小于對(duì)照組，且觀察組的排卵率及妊娠率顯著高于對(duì)照組，說(shuō)明坤泰膠囊能夠通過(guò)調(diào)節(jié)PCOS患者HPOA進(jìn)而降低血清雌激素水平，且能夠有效彌補(bǔ)LE臨床促排卵過(guò)程中導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜變薄的弊端，進(jìn)而改善PCOS不孕癥患者的子宮內(nèi)膜容受性，從而提高此類患者的排卵率與妊娠率。