腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合小劑量米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕癥患者的臨床療效

馮元元，趙子雄

(1 信陽市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，信陽 464000；2 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，鄭州 450052)

子宮內(nèi)膜異位癥是指子宮內(nèi)膜以外的部位出現(xiàn)腺體及間質(zhì)等具有生物活性的子宮組織，主要臨床表現(xiàn)為下腹疼痛、月經(jīng)異常、不孕等,是導(dǎo)致育齡女性不孕的重要病因。相關(guān)調(diào)查表明，子宮內(nèi)膜異位癥的患病率為7%～10%，而其中30%～40%患者由此引發(fā)不孕[1]。目前臨床針對子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕癥患者主要采用手術(shù)與藥物兩種治療手段，其中腹腔鏡因微創(chuàng)、損傷小，被公認(rèn)是最佳的治療方式，但單純的腹腔鏡手術(shù)治療后具有術(shù)后復(fù)發(fā)率高、妊娠率較低等問題[2]。同時，諸多臨床研究證實(shí)[3-4]，腹腔鏡手術(shù)配合其他輔助治療方法能夠提高臨床效果，利于改善患者的臨床妊娠結(jié)局。目前，腹腔鏡術(shù)后聯(lián)合使用的藥物主要包括孕三烯酮、促性腺激素釋放激素激動劑及米非司酮。既往已有文獻(xiàn)報道表明[5]，米非司酮聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)治療子宮內(nèi)膜異位癥療效肯定，改善患者臨床癥狀顯著?；诖耍狙芯窟x取我院2016年9月～2018年9月收治的80例子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕癥患者為研究對象，旨在探討腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合小劑量米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕癥的療效及對患者卵巢功能、相關(guān)血清因子水平的影響，具體報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2016年9月～2018年9月收治的80例子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕癥患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；均經(jīng)腹腔鏡手術(shù)及病理活檢確診；均為已婚婦女，且正常夫妻生活未進(jìn)行避孕>1年；均行常規(guī)檢查；術(shù)前3個月均未用激素類藥物治療；患者及家屬均知情了解本研究并簽署知情同意書，醫(yī)院倫理委員會審核、批準(zhǔn)并通過。排除標(biāo)準(zhǔn)：急慢性感染患者；子宮肌瘤患者；子宮內(nèi)膜癌患者；卵巢癌患者；功能性子宮出血患者；合并其他惡性腫瘤患者；急性腹痛患者；輸卵管包塊為腫瘤或其他增生性疾病患者；生殖道畸形患者；子宮腺肌病患者；盆腔炎性包塊患者；免疫因素所致不孕患者；其他因素所致不孕患者；男方精液異常導(dǎo)致不孕患者；嚴(yán)重系統(tǒng)或器質(zhì)性疾病患者；精神疾患者；心、肝、腎等重要器官嚴(yán)重功能不全或障礙患者。

隨機(jī)分發(fā)數(shù)字號碼牌給以上研究對象，依據(jù)單雙數(shù)不同分為治療組和對照組。治療組40例，年齡28～38歲，平均(33.16±2.89)歲；病程2～7年，平均(4.08±1.12)年；月經(jīng)周期28～40天，平均(35.62±2.17)天；月經(jīng)時間5～10天，平均(7.63±0.65)天；臨床分期：Ⅰ～Ⅱ期23例，Ⅲ～Ⅳ期17例。對照組40例，年齡27～39歲，平均(34.08±2.51)歲；病程2～8年，平均(4.15±1.08)年；月經(jīng)周期28～42天，平均(36.74±2.28)天；月經(jīng)時間5～10天，平均(7.39±0.77)天；臨床分期：Ⅰ～Ⅱ期25例，Ⅲ～Ⅳ期15例。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，兩組的年齡、病程、月經(jīng)周期、月經(jīng)時間及臨床分期等基線資料比較均衡性良好(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1腹腔鏡手術(shù)方法

兩組患者均于月經(jīng)后3～5天行腹腔鏡手術(shù)，患者取仰臥位，常規(guī)消毒后鋪巾，行全身麻醉，麻醉生效后，常規(guī)建立氣腹，采用四孔法置入Trocar，全面檢查盆腔結(jié)構(gòu)并尋找粘連部位，采用盆腔粘連松解術(shù)恢復(fù)盆腔正常解剖結(jié)構(gòu)，同時使用透明質(zhì)酸鈉以預(yù)防粘連。對于合并子宮肌瘤者采用子宮肌瘤剝除術(shù)；對于合并卵巢囊腫者分離卵巢組織與囊腫，并切除囊腫；對于輸卵管傘端閉鎖可采用輸卵管造口，常規(guī)輸卵管通液檢查，保證輸卵管通暢。使用生理鹽水及慶大霉素清洗盆腔后，縫合切口，病理組織送檢。

1.2.2藥物治療

術(shù)后兩組患者均常規(guī)運(yùn)用抗生素預(yù)防感染，術(shù)后d3，觀察組患者予以米非司酮(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H10950347，25 mg)口服，12.5 mg/次，1次/d，療程為6個月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1臨床療效

療程結(jié)束后，依據(jù)兩組患者的臨床癥狀、體征及B超檢查判斷臨床療效。顯效：患者的臨床癥狀完全消失后顯著改善，B超檢查示未出現(xiàn)盆腔包塊，婦科檢查未檢出陽性體征；有效：患者的臨床癥狀有所改善但仍有癥狀，B超檢查未出現(xiàn)盆腔包塊，婦科檢查未檢出陽性體征；無效：患者伴隨周期性、漸進(jìn)性腹痛，B超檢查發(fā)現(xiàn)盆腔包塊?？傆行藬?shù)為顯效及有效之和，總有效率=總有效人數(shù)/總病例數(shù)×100%。

1.3.2卵巢功能

兩組患者均行靜脈空腹采血3～5 ml，以3 000 r/min離心10 min后分離血清，并置于-20 ℃低溫保存，采用放射免疫法檢測兩組治療前后的卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、黃體生成素(LH)水平。

1.3.3TIMP-1、MMP-9水平

采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測兩組患者治療前后的血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑-1(TIMP-1)水平。

1.3.4APN、IGF-1水平

采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測兩組治療前后的血清脂聯(lián)素(APN)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)水平。

1.3.5不良反應(yīng)

比較兩組治療過程中不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.3.6隨訪情況

兩組患者從手術(shù)后開始進(jìn)行為期1年的隨訪，采用電話隨訪或門診隨訪的形式每個月進(jìn)行一次，比較兩組患者的復(fù)發(fā)率及自然妊娠率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 22.0分析處理。計數(shù)資料采用例和率表示，組間采用無序分類卡方檢驗(yàn)。計量資料采用均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差表示，符合正態(tài)分布且方差齊，組間采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；若不符合正態(tài)分布，則使用秩和檢驗(yàn)。檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)α=0.05，所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，以P<0.05為差異具有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

治療組的臨床有效率(95.00%)顯著高于對照組(80.00%)(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 卵巢功能

治療前，兩組的FSH、E2、LH水平比較無顯著差異(P>0.05)；治療后，兩組的FSH、LH水平均上升，E2水平均下降，且治療組的FSH、LH顯著高于對照組(P<0.05)，E2顯著低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組卵巢功能比較

2.3 TIMP-1、MMP-9水平

治療前，兩組的TIMP-1、MMP-9水平比較無顯著差異(P>0.05)；治療后，兩組的TIMP-1、MMP-9均下降，且治療組的TIMP-1、MMP-9顯著低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組TIMP-1、MMP-9水平比較

2.4 APN、IGF-1水平

治療前，兩組的APN、IGF-1水平比較無顯著差異(P>0.05)；治療后，兩組的APN均上升，IGF-1均下降，且治療組的APN顯著高于對照組(P<0.05)，IGF-1顯著低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組APN、IGF-1水平比較

2.5 不良反應(yīng)

治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率為7.50%，對照組的不良反應(yīng)發(fā)生率為12.50%，兩組不良反應(yīng)比較無顯著差異(P>0.05)，見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較

2.6 隨訪情況

治療組的妊娠率為62.50%，復(fù)發(fā)率為10.00%，對照組的妊娠率為37.50%，復(fù)發(fā)率為32.50%，兩組的妊娠率和復(fù)發(fā)率比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表6。

表6 兩組隨訪情況比較

3 討論

子宮內(nèi)膜異位癥是常見的慢性婦科疾病，具有激素依賴性、侵襲性、易復(fù)發(fā)等特點(diǎn)，是導(dǎo)致育齡女性不孕的重要病因之一。目前臨床對于該病的發(fā)病機(jī)制尚無統(tǒng)一認(rèn)識，但普遍認(rèn)可一種說法，即經(jīng)血通過陰道、宮口而排出體外，但受到其他因素影響，經(jīng)血從輸卵管流入腹腔，并在盆腔臟器表層形成子宮內(nèi)膜異位病灶，絕經(jīng)后異位病灶會逐漸退化萎縮[7]，因此臨床多采用手術(shù)治療以切除病灶。

腹腔鏡手術(shù)是治療子宮內(nèi)膜異位癥的常用方法，也是目前臨床公認(rèn)診斷子宮內(nèi)膜異位癥的最佳方式。腹腔鏡手術(shù)能夠避免腔內(nèi)臟器長時間的暴露，減少組織損傷，降低術(shù)后粘連的發(fā)生。此外，腹腔鏡手術(shù)還能夠發(fā)現(xiàn)開腹手術(shù)不易發(fā)現(xiàn)的微小病灶，切除異位內(nèi)膜病灶，疏通輸卵管，恢復(fù)盆腔功能[8]。然而，子宮內(nèi)膜異位癥具有增生、浸潤、粘連、擴(kuò)散等特點(diǎn)，僅僅通過腹腔鏡手術(shù)治療很難清除肉眼不可見的病灶，且術(shù)后具有較高復(fù)發(fā)率，因此臨床認(rèn)為需在術(shù)后予以藥物輔助治療，鞏固治療效果[9]。米非司酮作為一種人工合成的孕激素受體拮抗劑，具有抗孕酮與糖皮質(zhì)激素的作用，其進(jìn)入機(jī)體后能夠與下丘腦、垂體、卵巢組織中的孕酮受體結(jié)合，從而發(fā)揮抑制卵泡刺激素、黃體生成素分泌及卵泡發(fā)育，降低雌激素水平。同時，米非司酮能夠通過調(diào)節(jié)異位內(nèi)膜的雌激素、孕激素水平而抑制異位內(nèi)膜增生、分化，促進(jìn)其凋亡，誘導(dǎo)異位內(nèi)膜萎縮、退化，達(dá)到治療子宮內(nèi)膜異位癥的目的。另外，米非司酮可誘發(fā)黃體溶解、抑制排卵，破壞子宮內(nèi)膜完整性[10-11]。

本研究結(jié)果顯示，治療組的臨床有效率顯著高于對照組，說明腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕癥的療效優(yōu)于單獨(dú)運(yùn)用腹腔鏡手術(shù)治療。米非司酮通過拮抗孕酮、抑制激素分泌、抑制排卵等作用，加速子宮內(nèi)膜細(xì)胞退化、凋亡以促進(jìn)內(nèi)膜的萎縮，從而緩解患者的痛經(jīng)、盆腔疼痛等癥狀，在腹腔鏡手術(shù)的基礎(chǔ)上能夠有效清除異位內(nèi)膜。高劍華等[12]研究發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡術(shù)后予以米非司酮治療的子宮內(nèi)膜異位癥患者的有效率為92.50%，顯著高于單獨(dú)腹腔鏡手術(shù)治療(有效率77.50%)，與本研究結(jié)果一致。FSH是蛋白質(zhì)激素，對于生長、發(fā)育、生殖等一系列生理過程均具有調(diào)控作用；E2能夠促進(jìn)女性的第二性征發(fā)育及子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)變?yōu)樵鲋称冢籐H是由垂體分泌的促性腺激素，可加快卵巢血流流動。機(jī)體內(nèi)卵泡產(chǎn)生時血清E2水平升高，因此E2可以作為檢測卵巢儲備功能的指標(biāo)之一。FSH和LH是反映下丘腦-垂體-卵巢軸的重要指標(biāo)，上升的 FSH 或者LH能夠促進(jìn)卵巢生發(fā)上皮間質(zhì)成分的增生，促進(jìn)卵巢生發(fā)上皮細(xì)胞及卵母細(xì)胞的分化，可評估卵巢的反應(yīng)性與儲備功能。而本研究中，治療組的FSH、E2、LH水平改善幅度明顯優(yōu)于對照組，表明腹腔鏡手術(shù)后予以小劑量米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥可有效改善卵巢功能。

MMP是由巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等合成分泌，能夠促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的異位生長，而MMP-9則能夠降解基底膜及細(xì)胞外基質(zhì)；TIMP是MMP的抑制性因子，可通過抑制其活性而影響基底膜及細(xì)胞外基質(zhì)的更新與破壞。機(jī)體健康狀態(tài)下，MMP-9與TIMP-1處于動態(tài)平衡，維持基底膜的完整性，而基底膜完整性是異位子宮內(nèi)膜浸潤、侵襲的重要標(biāo)志，MMP-9/TIMP-1水平在子宮內(nèi)膜細(xì)胞的異位黏附、種植及生長過程中具有重要作用。本研究中兩組的MMP-9與TIMP-1水平均在治療后有顯著下降，但治療組的下降幅度更加明顯，且治療的MMP-9/TIMP-1比例更接近1，說明米非司酮能夠促進(jìn)MMP-9/TIMP-1平衡，維持基底膜及細(xì)胞外基質(zhì)完整，有效緩解癥狀。

IGF-1 是多功能生長因子，可促細(xì)胞增長、分化，在細(xì)胞周期的調(diào)控中起重要作用。研究表明[13]，正常子宮婦女血清IGF-1表達(dá)呈低水平狀態(tài)，而在子宮內(nèi)膜異位癥患者血清中呈高表達(dá)。IGF-1與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，其在病情的發(fā)生、發(fā)展中具有一定作用。APN是一種重要的脂肪細(xì)胞因子，可分泌多種激素以及細(xì)胞因子，參與機(jī)體內(nèi)分泌、能量代謝以及炎癥過程，在子宮內(nèi)膜異位癥中發(fā)揮抗纖維化作用，與疾病形成的盆腔粘連有關(guān)。本研究中兩組治療后的APN和IGF-1水平均有改善，而治療組的改善更加明顯，說明治療組的患者病情緩解更加顯著，進(jìn)一步提示了米非司酮對于子宮內(nèi)膜異位癥的治療作用。

不良反應(yīng)方面，兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較無顯著差異，說明米非司酮的應(yīng)用未增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，具有一定安全性。

通過隨訪發(fā)現(xiàn)，治療組的妊娠率明顯高于對照組，復(fù)發(fā)率明顯低于對照組，提示腹腔鏡術(shù)后予以小劑量米非司酮能夠降低復(fù)發(fā)率，提高妊娠率。

綜上所述，腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合小劑量米非司酮治療對子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕癥療效肯定，能夠改善患者卵巢功能，提高妊娠率，降低復(fù)發(fā)率，猜測與調(diào)節(jié)MMP-9/TIMP-1比例平衡及APN、IGF-1水平相關(guān)，且具有一定安全性，不會增加不良反應(yīng)。