中美藥物警戒制度的比較研究

胡歆雅，梁玉清，曾亞莉，雷 燦, 梁 毅*

(1 中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院，南京210000; 2 科睿唯安，倫敦SE18EZ)

2002年世界衛(wèi)生組織(WHO)將藥物警戒定義為：與發(fā)現(xiàn)、評估、理解和預(yù)防各種不良反應(yīng)或與其他任何可能的藥物問題有關(guān)的科學(xué)研究和活動(dòng)[1]。藥物警戒的目的是為了降低藥品風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)藥品風(fēng)險(xiǎn)-收益平衡，給患者帶來最大化的益處。藥物警戒包括藥品不良反應(yīng)(ADR)監(jiān)測和圍繞藥品全生命周期的其他藥品安全監(jiān)管活動(dòng)，即為監(jiān)測和評估藥品安全系統(tǒng)所做的一切必要活動(dòng)，以證明按照所有利益相關(guān)者一致同意的安全指導(dǎo)原則，該系統(tǒng)能夠良好運(yùn)作。沙利度胺(反應(yīng)停)藥害事件的發(fā)生顯示了藥品監(jiān)管全生命周期不完善的惡果：從藥品上市許可授權(quán)，到發(fā)現(xiàn)畸形胎兒劇增病因的滯后，再到監(jiān)管機(jī)構(gòu)調(diào)查問題和采取行動(dòng)的過程的遲疑，以及未能識別出藥物與不良反應(yīng)的因果關(guān)聯(lián)關(guān)系等。該事件發(fā)生后，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)于1961年開始收集ADR報(bào)告，至今已建立起世界先進(jìn)的藥物警戒制度。我國藥物警戒制度建設(shè)起步較晚，于1989年組建國家ADR監(jiān)測中心。本文將我國和美國的藥物警戒制度進(jìn)行分析和比較，以期為我國藥物警戒制度的建設(shè)提供參考。

1 法律框架

我國藥物警戒制度的建設(shè)仍在起步階段。新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》(簡稱“新《藥品管理法》”)第十二條第二款規(guī)定“國家建立藥物警戒制度，對藥品不良反應(yīng)及其他與用藥有關(guān)的有害反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測、識別、評估和控制[2]”，標(biāo)志著我國首次將藥物警戒制度立法。同時(shí)，該法規(guī)定藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)制定藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃、開展藥品上市后不良反應(yīng)監(jiān)測等活動(dòng)，藥物警戒活動(dòng)的開展正式進(jìn)入法制化軌道。通過整理研究以往我國法律法規(guī)發(fā)布情況表明，此前我國藥物警戒活動(dòng)主要圍繞ADR的監(jiān)管。2001年修訂的《中華人民共和國藥品管理法》第七十一條規(guī)定“國家實(shí)行藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度”，提示我國正式開始ADR監(jiān)測工作。2004年《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》要求藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)主動(dòng)收集并及時(shí)報(bào)告藥品不良反應(yīng)，要求國家、省、市和縣級藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機(jī)構(gòu)進(jìn)行不良反應(yīng)報(bào)告的收集評價(jià)及反饋。2011年5月修訂版《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》正式發(fā)布，進(jìn)一步明確了地方部門的職責(zé)和規(guī)范的上報(bào)程序(包括藥品不良反應(yīng)個(gè)例、群體藥品不良事件、境外嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)的上報(bào)程序和定期更新安全報(bào)告的要求)。加強(qiáng)對藥品生產(chǎn)企業(yè)的評價(jià)和監(jiān)測，如對某些藥品的重點(diǎn)監(jiān)測。此外，還增加了ADR數(shù)據(jù)管理的要求。2015年《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測檢查指南(試行)》詳細(xì)說明了藥品監(jiān)管部門對生產(chǎn)企業(yè)的檢查要求，加強(qiáng)了藥品上市后監(jiān)管。2018年，《關(guān)于適用國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)二級指導(dǎo)原則的公告》的發(fā)布意味著我國開始實(shí)施全生命周期的藥物警戒，標(biāo)志著我國上市前和上市后的藥品安全性報(bào)告與國際接軌。2018年9月，《關(guān)于藥品上市許可持有人直接報(bào)告不良反應(yīng)事宜的公告》落實(shí)我國上市許可持有人的藥物警戒責(zé)任主體，進(jìn)一步促進(jìn)了我國藥物警戒活動(dòng)的開展，對我國藥物警戒制度的建設(shè)有一定指導(dǎo)意義。我國藥物警戒相關(guān)指導(dǎo)文件見表1。

表1 我國藥物警戒相關(guān)指導(dǎo)文件

資料來源：科睿唯安Cortellis RI全球藥政法規(guī)情報(bào)數(shù)據(jù)庫

美國藥物警戒制度體系分為法律、法規(guī)和指南文件三個(gè)層面。從法律層面，《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》(FederalFood,Drug,andCosmeticAct，F(xiàn)D&CAct)第505款§355部分與藥物警戒密切相關(guān)，規(guī)定企業(yè)必須執(zhí)行上市后風(fēng)險(xiǎn)評估和風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，并對ADR報(bào)告提出要求[3]?！妒称匪幤饭芾砭中拚?2007)》(FoodandDrugAdministrationAmendmentsActof2007,FDAAA)在原有FD & C Act的基礎(chǔ)上增加若干條款，通過提高FDA在藥品上市后評價(jià)工作的層級和擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)評估和緩解策略(Risk Evaluation and Mitigation Strategies, REMS)的執(zhí)行范圍，進(jìn)一步加強(qiáng)FDA對藥品安全性的監(jiān)管力度?！妒称匪幤饭芾碇匦率跈?quán)法(2017)》(FoodandDrugAdministrationReauthorizationActof2017,FDARA)重新授權(quán)《處方藥使用者付費(fèi)法案》(PrescriptionDrugUserFeeAct,PDUFA)為PDUFAⅥ，規(guī)定用戶費(fèi)用將用于加快藥物警戒活動(dòng)的上市后安全性評價(jià)以及對其結(jié)果的有效評估[4]。在法規(guī)層面，《聯(lián)邦法規(guī)》(CodeofFederalRegulations,CFR)第21章從藥物警戒的執(zhí)行層面予以細(xì)化，上市前研究用藥安全性報(bào)告的相應(yīng)法規(guī)收錄在21 CFR312中，上市后藥品安全性報(bào)告的相應(yīng)法規(guī)主要收錄在21 CRF 314中?！堵?lián)邦法規(guī)》(CFR)中適用藥物警戒的條款見表2。從指南文件層面，F(xiàn)DA已經(jīng)發(fā)布了近30個(gè)關(guān)于上市后安全工作的指南，用于指導(dǎo)生產(chǎn)企業(yè)開展上市后安全工作[5]。1992發(fā)布的《上市后藥品不良事件報(bào)告指南》、2005年發(fā)布的《藥物警戒管理規(guī)范與藥物流行病學(xué)評估指導(dǎo)原則》、2019年發(fā)布的《REMS計(jì)劃和報(bào)告指南》等指南文件為藥物警戒活動(dòng)的開展提供了有關(guān)內(nèi)容和方法學(xué)的實(shí)際指導(dǎo)。

表2 《聯(lián)邦法規(guī)》(CFR)中適用藥物警戒的條款

資料來源：科睿唯安Cortellis RI全球藥政法規(guī)情報(bào)數(shù)據(jù)庫

2 組織機(jī)構(gòu)

作為我國藥物警戒工作技術(shù)支撐的主要機(jī)構(gòu)是國家藥品監(jiān)督管理局藥品評價(jià)中心，即國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心。同時(shí)，全國各省市已建立起省級藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心。國家ADR監(jiān)測中心承擔(dān)國家ADR報(bào)告和監(jiān)測資料的收集、評價(jià)、反饋和上報(bào)，以及全國ADR監(jiān)測信息網(wǎng)絡(luò)的建設(shè)和維護(hù)等職責(zé)，負(fù)責(zé)將嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)報(bào)告的綜合分析結(jié)果及時(shí)上報(bào)國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)；其下設(shè)的化學(xué)藥品監(jiān)測和評價(jià)一部和二部(生物制品監(jiān)測與評價(jià)部)承擔(dān)化學(xué)藥品和生物制品的不良反應(yīng)監(jiān)測與上市后安全性評價(jià)工作[6]。省級ADR監(jiān)測中心負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)的ADR報(bào)告和監(jiān)測的技術(shù)工作，每季度對收到的藥品不良反應(yīng)報(bào)告進(jìn)行分析評價(jià)，及時(shí)上報(bào)省級藥品監(jiān)督管理局和國家ADR監(jiān)測中心。其中，藥品上市許可持有人承擔(dān)ADR的報(bào)告工作，按照可疑即報(bào)原則，通過國家ADR監(jiān)測系統(tǒng)等途徑報(bào)告來自個(gè)人、醫(yī)療機(jī)構(gòu)和藥品經(jīng)營企業(yè)的藥品不良反應(yīng)信息。這種層層上報(bào)、各省負(fù)責(zé)各自行政區(qū)域的ADR監(jiān)管的模式能夠減少國家ADR監(jiān)測中心的工作量，提高處理藥品安全性問題的效率。見圖1。

圖1 我國藥物警戒活動(dòng)的組織機(jī)構(gòu)

美國主要負(fù)責(zé)藥物警戒工作的機(jī)構(gòu)為FDA的藥品審評與研究中心(Centre for Evaluation and Research,CDER)。CDER負(fù)責(zé)全國ADR報(bào)告的收集、分類、審核和評價(jià)等工作，有效確保數(shù)據(jù)在傳輸過程中的真實(shí)完整和上市后藥品的安全性和有效性[7]。CDER的監(jiān)測與流行病學(xué)辦公室(Office of Surveillance and Epidemiology, OSE)扮演關(guān)鍵的藥物警戒角色，負(fù)責(zé)評估藥品在整個(gè)生命周期中的安全性，通過監(jiān)管上市后藥品監(jiān)測和風(fēng)險(xiǎn)評估系統(tǒng)，減少FDA的MedWatch報(bào)告系統(tǒng)中不良事件的上報(bào)。OSE下設(shè)有藥物警戒與流行病學(xué)辦公室(OPE)和用藥錯(cuò)誤預(yù)防與風(fēng)險(xiǎn)管理辦公室(OMEPRM)，見圖2。OPE中的藥物警戒Ⅰ部和Ⅱ部負(fù)責(zé)評估已上市藥品和治療用生物制品的安全性問題，流行病學(xué)Ⅰ部和Ⅱ部負(fù)責(zé)審查生產(chǎn)企業(yè)按照上市后要求(post marketing requirements, PMRs)提交的藥品安全性方面的流行病學(xué)研究方案和安全性報(bào)告；OMEPRM中的用藥錯(cuò)誤預(yù)防與分析部負(fù)責(zé)對CDER監(jiān)管的藥品的名稱、標(biāo)簽、包裝或設(shè)計(jì)進(jìn)行上市前評價(jià)，風(fēng)險(xiǎn)管理部作為CDER風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)的核心部門，負(fù)責(zé)提供風(fēng)險(xiǎn)管理專業(yè)知識[8]。此外，衛(wèi)生和組織事物辦公室(OHCA)、CDER下屬的科學(xué)調(diào)查辦公室(OSI)、生物制品審評與研究中心(CBER)下屬的生物制品質(zhì)量和監(jiān)管辦公室(OCBQ)、醫(yī)療器械和輻射健康中心(CDRH)也參與到藥物警戒相關(guān)活動(dòng)并發(fā)揮其各自職能和作用。

圖2 監(jiān)測與流行病學(xué)辦公室(OSE)的組織結(jié)構(gòu)

3 藥品不良反應(yīng)監(jiān)測方式

我國ADR監(jiān)測采取被動(dòng)監(jiān)測的方式，同時(shí)也在探索主動(dòng)監(jiān)測的模式。由1個(gè)國家中心、34個(gè)省級中心和超過400個(gè)市級中心組成的自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)(Spontaneous Reporting System, SRS)是我國被動(dòng)監(jiān)測的信息網(wǎng)絡(luò)[9]，通過收集醫(yī)院、藥品上市許可持有人和藥品經(jīng)營企業(yè)的自發(fā)報(bào)告實(shí)現(xiàn)ADR監(jiān)測，在藥品安全性監(jiān)管方面發(fā)揮了重要作用。但是，被動(dòng)監(jiān)測方式對風(fēng)險(xiǎn)信號識別不夠靈敏，容易出現(xiàn)漏報(bào)現(xiàn)象。國家ADR監(jiān)測中心于2015年開始主動(dòng)監(jiān)測工作，于2016年啟動(dòng)ADR監(jiān)測哨點(diǎn)項(xiàng)目，成立國家ADR監(jiān)測哨點(diǎn)聯(lián)盟[9]。我國將監(jiān)測哨點(diǎn)聯(lián)盟組織接入中國醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)(Chinese Hospital Pharmacovigilance System, CHPS)，實(shí)現(xiàn)ADR信息的自動(dòng)采集、上報(bào)、評價(jià)，開展重點(diǎn)監(jiān)測、上市后再評價(jià)，提高ADR的上報(bào)效率及報(bào)告質(zhì)量?；卺t(yī)藥信息系統(tǒng)(Hospital Information System, HIS)，CHPS與電子病歷、藥庫信息管理系統(tǒng)等數(shù)據(jù)接口對接，將被動(dòng)監(jiān)測轉(zhuǎn)變?yōu)橹鲃?dòng)監(jiān)測，助益我國藥物警戒活動(dòng)的開展。

美國的ADR監(jiān)測采取被動(dòng)監(jiān)測與主動(dòng)監(jiān)測相結(jié)合的方式。被動(dòng)監(jiān)測主要是指FDA利用藥品不良事件報(bào)告系統(tǒng)(FDA Adverse Event Reporting System, FAERS)，收集醫(yī)生、患者等個(gè)人通過MedWatch自發(fā)上報(bào)的數(shù)據(jù)和醫(yī)藥企業(yè)強(qiáng)制上報(bào)的數(shù)據(jù)，對所有上市藥品和治療用生物制品的安全性進(jìn)行監(jiān)測[10]。被動(dòng)監(jiān)測作為最經(jīng)濟(jì)、有效的探測不良反應(yīng)信號的方法，同樣存在一定的滯后性和局限性。因此，美國于更早一些年開始探索主動(dòng)監(jiān)測方式。FDA在2008年5月啟動(dòng)“哨點(diǎn)計(jì)劃”(Sentinel Initiative)，旨在提高FDA識別和評估醫(yī)療產(chǎn)品安全問題的能力。此后，F(xiàn)DA于2016年2月正式建立“哨點(diǎn)系統(tǒng)”(Sentinel System)，哨點(diǎn)系統(tǒng)的合作方包括美國食品藥品管理局(FDA)、系統(tǒng)協(xié)調(diào)中心和數(shù)據(jù)合作伙伴[11]。2019年9月，F(xiàn)DA宣布將哨點(diǎn)系統(tǒng)將擴(kuò)展到三個(gè)不同的協(xié)調(diào)中心：哨點(diǎn)實(shí)施中心、創(chuàng)新中心以及社區(qū)建設(shè)和拓展中心[12]，以擴(kuò)大哨點(diǎn)系統(tǒng)的應(yīng)用。FDA通過主動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)識別與分析系統(tǒng)(Active Risk Identification and Analysis, ARIA)處理錄入的數(shù)據(jù)，哨點(diǎn)系統(tǒng)的應(yīng)用增強(qiáng)了FDA監(jiān)測藥品安全性問題的能力。

4 中美藥物警戒制度的比較

比較中國和美國的藥物警戒制度現(xiàn)狀，可以發(fā)現(xiàn)：① 在法律框架方面，中美兩國都已建立起涵蓋藥品上市前和上市后的藥物警戒法律框架。與美國相比，我國在風(fēng)險(xiǎn)管理方面仍有所欠缺，缺乏明確的針對藥企的風(fēng)險(xiǎn)評估和風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃要求。② 在組織機(jī)構(gòu)方面，中美兩國各有特色。與美國相比，國家ADR監(jiān)測中心還缺少風(fēng)險(xiǎn)管理部門，同時(shí)，我國其他機(jī)構(gòu)參與度仍不夠。③ 在監(jiān)測方式方面，中國借鑒美國的做法，正在探索建立自己的主動(dòng)監(jiān)測模式。只是，美國的哨點(diǎn)系統(tǒng)建設(shè)已經(jīng)相當(dāng)成熟，主動(dòng)監(jiān)測的效果已經(jīng)，而我國CHPS仍在試點(diǎn)階段，后期效果還待跟蹤評估。

5 對我國藥物警戒制度建設(shè)的建議

5.1 健全藥物警戒法律法規(guī)體系

美國的《聯(lián)邦食品藥品和化妝品法案》規(guī)定企業(yè)必須執(zhí)行上市后風(fēng)險(xiǎn)評估和風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，F(xiàn)DA還發(fā)布《藥物警戒管理規(guī)范與藥物流行病學(xué)評估指導(dǎo)原則》、《REMS計(jì)劃和報(bào)告指南》等文件作為指導(dǎo)。藥品風(fēng)險(xiǎn)管理是通過收集、分析和評價(jià)藥品安全性信息，對藥品的風(fēng)險(xiǎn)-效益比作出評估，并采取有效措施進(jìn)行控制，是藥物警戒的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。建議我國參考美國的文件體系，在新《藥品管理法》實(shí)施條例的修訂中，體現(xiàn)藥品生產(chǎn)企業(yè)和藥品經(jīng)營企業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)的細(xì)則；根據(jù)ICHE系列指導(dǎo)原則，結(jié)合我國現(xiàn)實(shí)需要，制定初步的、有針對性的風(fēng)險(xiǎn)評估和緩解策略以及風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃模板，以改善我國藥物警戒法律框架在風(fēng)險(xiǎn)管理方面的不足，健全我國藥物警戒法律法規(guī)體系。

5.2 完善藥物警戒的機(jī)構(gòu)建設(shè)

藥物警戒不僅包括藥品不良反應(yīng)的報(bào)告與監(jiān)測，還包括其他與藥品安全有關(guān)的活動(dòng)，是藥品全生命周期的監(jiān)管活動(dòng)。因此，我國藥物警戒的機(jī)構(gòu)設(shè)置也應(yīng)當(dāng)與藥物警戒制度相適應(yīng)，涵蓋所有藥物警戒活動(dòng)。目前，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心負(fù)責(zé)ADR監(jiān)測和上市后安全性評價(jià)工作，并配合國家藥品監(jiān)督管理局開展藥物警戒活動(dòng)，這其中缺少了國家藥品審評中心的參與。而美國藥物警戒的組織機(jī)構(gòu)分工明確，涵蓋藥物警戒的全部活動(dòng)，因此建議參考：一方面，在藥物警戒相關(guān)文件中增加其他部門的職責(zé)，尤其是負(fù)責(zé)藥品上市前監(jiān)管的國家藥品審評中心，加強(qiáng)各部門的參與以及和國家ADR監(jiān)測中心的溝通協(xié)作；另一方面，明確風(fēng)險(xiǎn)管理的責(zé)任部門，以此形成全生命周期的藥物警戒組織機(jī)構(gòu)。

5.3 加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)主動(dòng)監(jiān)測

與被動(dòng)監(jiān)測相比，主動(dòng)監(jiān)測采取強(qiáng)制性收集方式，對風(fēng)險(xiǎn)信號識別更為敏感，在很大程度上彌補(bǔ)了被動(dòng)監(jiān)測的不足。受美國哨點(diǎn)計(jì)劃的啟發(fā)，我國已于2016年建立起基于CHPS的哨點(diǎn)聯(lián)盟，聯(lián)盟的核心是通過監(jiān)測哨點(diǎn)間的相互合作探索藥品不良反應(yīng)主動(dòng)監(jiān)測模式，從而減少藥物不良事件的發(fā)生，促進(jìn)合理用藥，保障公眾用藥安全[13]。目前，超過300家醫(yī)療機(jī)構(gòu)已加入該聯(lián)盟，但是我國人口眾多，藥品安全性問題也更為復(fù)雜，未來需要更多哨點(diǎn)醫(yī)院的加入，錄入更多的藥品安全性數(shù)據(jù)。同時(shí)，建議借鑒美國做法，拓展我國CHPS系統(tǒng)的數(shù)據(jù)合作方，將國內(nèi)現(xiàn)有衛(wèi)生數(shù)據(jù)庫納入系統(tǒng)中，以擴(kuò)大CHPS的數(shù)據(jù)庫，提高藥品安全性監(jiān)管的準(zhǔn)確性，實(shí)現(xiàn)主動(dòng)監(jiān)測保證ADR報(bào)告質(zhì)量、減少漏報(bào)現(xiàn)象的優(yōu)勢。