帕金森病與衰弱的關(guān)系研究

袁 彎，張慧瑛，張玉蓮

（1.延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院，陜西 延安 716000；2.陜西省人民醫(yī)院，陜西 西安 710068）

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一種進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，由英國醫(yī)師詹姆士·帕金森（James Parkinson）于1817年首次提出，其主要病理生理學(xué)是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失導(dǎo)致多巴胺分泌不足，α 突觸核蛋白沉積[1]。臨床以靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢平衡障礙為主要特征，部分帕金森病患者可能合并有睡眠障礙、感覺癥狀、認(rèn)知功能下降等非運動癥狀，嚴(yán)重影響身心健康[2]。衰弱是一種老年綜合征，涉及多系統(tǒng)病理生理改變和精神心理變化，導(dǎo)致老年人機體退行性改變、易損性增加、抗應(yīng)激能力減退，表現(xiàn)為體重減輕、肌肉減少、疲憊、行走緩慢等，使老年人依賴性、死亡率升高[3]。研究顯示[4，5]，65 歲以上老年人衰弱患病率為34.4%，80 歲以上老年人衰弱患病率高達(dá)15.0%～50.0%。帕金森病和衰弱都是影響老年人健康的常見疾病，兩者之間的相似性可能是存在共同的病理生理學(xué)機制、臨床表現(xiàn)等?，F(xiàn)有研究表明[6]，在帕金森病或輕度帕金森病癥狀的人群中衰弱的患病率非常高。本文就帕金森病與衰弱關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 帕金森病與衰弱的病理生理學(xué)機制

研究表明[7]，帕金森病的發(fā)病機制主要是多巴胺能（dopamine，DA）神經(jīng)元退行性病變，導(dǎo)致DA 系統(tǒng)功能缺陷引起，參與該過程的關(guān)鍵因素有線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、小膠質(zhì)細(xì)胞活化與炎癥等，但其確切的病因?qū)W機制尚未清楚。其中小膠質(zhì)細(xì)胞活化與炎癥在多巴胺能神經(jīng)元變性中起著重要作用。小膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)內(nèi)環(huán)境失調(diào)的狀態(tài)下被激活，活化狀態(tài)下會釋放出炎癥因子，如白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor alplia，TNF-α）等，這些炎癥因子會引起慢性持續(xù)性的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元退行性缺失、變性甚至壞死，加速PD的病理進(jìn)程，是帕金森病的重要病理機制[8]。國外研究表明[9]，多巴胺能系統(tǒng)缺陷是衰弱綜合征（FS）的病理生理學(xué)機制，通過急性左旋多巴激發(fā)試驗（LCT）對多巴胺能系統(tǒng)功能缺陷者進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)衰弱患者的LCT 評分顯著高于非衰弱患者。多巴胺能系統(tǒng)在神經(jīng)調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，如運動控制、動機、獎勵系統(tǒng)、認(rèn)知功能等[10]。前額葉皮層和紋狀體是額葉中參與控制執(zhí)行功能的主要區(qū)域[11]。在這兩個區(qū)域中，多巴胺能系統(tǒng)是皮質(zhì)-紋狀體功能的重要調(diào)節(jié)因子，通過其受體發(fā)揮作用[12]。此外，執(zhí)行功能有助于運動規(guī)劃，從而維持步態(tài)穩(wěn)定。因此，額葉-紋狀體回路的損傷也可能導(dǎo)致健康老年人的步態(tài)不穩(wěn)定和行走速度緩慢[13]。急性左旋多巴激發(fā)試驗與步行速度之間的相關(guān)性表明，步態(tài)更易受多巴胺缺乏的影響。炎癥因子也在衰弱發(fā)病機制中起著重要作用。炎癥細(xì)胞因子如IL-6 和TNF-α 及C 反應(yīng)蛋白（CPR）等在衰弱老年人體內(nèi)明顯升高，并通過直接促進(jìn)肌肉蛋白降解或間接影響重要代謝信號通路來促進(jìn)衰弱的發(fā)展[14]。有研究通過衰弱指數(shù)評估衰弱，發(fā)現(xiàn)IL-6 及TNF-α 水平升高與衰弱存在高度關(guān)聯(lián)[15]?？梢姸喟桶纺芟到y(tǒng)功能缺陷和炎癥因子是引發(fā)帕金森病與衰弱的共同發(fā)病機制，未來針對多巴胺能系統(tǒng)功能缺陷及降低體內(nèi)炎癥因子方面的干預(yù)可能改善帕金森病的病情及其衰弱狀態(tài)，提高患者生命質(zhì)量。

2 帕金森病與衰弱的臨床表現(xiàn)

2.1 認(rèn)知功能障礙 認(rèn)知功能障礙是帕金森病常見的非運動癥狀，臨床上主要表現(xiàn)為記憶力下降、回憶功能受損、執(zhí)行功能下降和視空間功能障礙等，其發(fā)生機制與多巴胺能和膽堿能神經(jīng)元損傷高度相關(guān)。研究表明[16]，認(rèn)知功能障礙部分依賴于多巴胺能神經(jīng)元的丟失，也與前額葉皮質(zhì)、海馬和杏仁核的連接有關(guān)。同時，研究發(fā)現(xiàn)[17]，執(zhí)行功能障礙是帕金森病疾病進(jìn)展過程中衰弱的獨立危險因素，且衰弱的帕金森病患者年齡更大，病情更嚴(yán)重，日常活動能力和認(rèn)知功能顯著下降，嚴(yán)重的帕金森病和執(zhí)行功能減弱可能預(yù)示著身體衰弱的更高風(fēng)險。這與既往報道的執(zhí)行功能障礙是認(rèn)知功能的一個特定領(lǐng)域，主要導(dǎo)致老年人的身體衰弱一致[18]。國內(nèi)研究表明[19]，認(rèn)知功能障礙與衰弱存在正相關(guān)，是社區(qū)老年人衰弱的獨立危險因素，兩者相互影響并共享共同的危險因素，導(dǎo)致不良事件的發(fā)生，使老年人生活質(zhì)量更差。帕金森病導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙與衰弱的發(fā)生密切相關(guān)。因此，對帕金森病患者認(rèn)知功能障礙的識別、評估可以預(yù)測其衰弱狀態(tài)，為盡早的預(yù)防衰弱、識別衰弱、干預(yù)衰弱提供臨床依據(jù)。

2.2 生活質(zhì)量降低 帕金森病患者的非運動癥狀（NMS）對其生活質(zhì)量有著不良影響，已被證明是帕金森病臨床表現(xiàn)的一部分。其包括睡眠障礙、焦慮、抑郁、認(rèn)知功能障礙等，是患者生活質(zhì)量（QoL）惡化的主要因素。越來越多的證據(jù)表明，非運動癥狀可以掩蓋運動殘疾對帕金森病患者日常生活活動（ADL）、健康及生活質(zhì)量的影響[20]。NMS的頻率和嚴(yán)重程度與帕金森病患者的生活質(zhì)量密切相關(guān)[21]。Barone P 等[22]通過納入826 例帕金森病患者研究發(fā)現(xiàn)，冷漠與生活質(zhì)量評分差相關(guān)，其次是心血管癥狀、疲勞、注意力等。然而，生活質(zhì)量差與老年人衰弱密切相關(guān)[23]，衰弱評估得分越高，生活質(zhì)量得分就越低。由此可見帕金森病、衰弱、生活質(zhì)量三者之間密切相關(guān)，帕金森病會導(dǎo)致生活質(zhì)量差，而不良的生活質(zhì)量與衰弱相互影響，導(dǎo)致帕金森病衰弱患者殘疾、死亡等不良結(jié)局。

2.3 肌肉活動異常 肌電圖（electromyography，EMG）記錄是肌肉活動的測量方法，這種肌肉活動控制著身體功能相關(guān)的運動。肌肉活動表現(xiàn)隨著年齡的增長在不斷變化，也提示著衰老和生理功能衰退的重要神經(jīng)變化。研究表明[24]，年齡對肌電波幅有顯著影響，站立時腓腸肌外側(cè)?。╣astrocnemius lateralis，GL）肌電波幅升高，搖擺時脛前?。╰ibialis anterior，TA）肌電波幅降低，股骨直?。╮ectus femoris，RF）肌電波幅普遍降低，且年齡越大，肌電圖信號變異性增大。最近有研究[25]使用肌電圖來量化老年衰弱女性日?；顒訒r的肌肉狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)隨著衰弱程度的提高，間隙數(shù)量增加，間隙持續(xù)時間減少，爆發(fā)數(shù)量減少，爆發(fā)持續(xù)時間增加。另外對91 名受試者的肌肉活動異常狀況進(jìn)行實驗記錄，結(jié)果表明結(jié)合上肢和下肢肌肉的肌電圖表現(xiàn)能夠區(qū)分不同的衰弱表型，且成功率高達(dá)90%。與非衰弱中年人相比，體弱多病的人肌肉活動更頻繁，肌肉靜止更少，肌肉靜止和爆發(fā)性峰值預(yù)示著衰弱[26]。帕金森病患者的靜止性震顫、肌強直等表現(xiàn)使肌肉活動模式異常，有助于區(qū)分不同嚴(yán)重程度的帕金森病患者[27]。研究發(fā)現(xiàn)[28]，運動少可導(dǎo)致老年人肌肉質(zhì)量下降，而肌肉質(zhì)量下降預(yù)示著功能損傷和殘疾，會加劇帕金森病相關(guān)的肌肉神經(jīng)病理改變，進(jìn)而導(dǎo)致衰弱患病率增加。因此，了解肌肉活動如何區(qū)分衰弱表型和帕金森病嚴(yán)重程度可能有助于臨床干預(yù)，推遲女性帕金森病患者的衰弱進(jìn)展，減少帕金森病導(dǎo)致的致殘率、死亡率。

3 帕金森病患者衰弱的評估工具

目前臨床上對帕金森病患者衰弱評估的工具很多，但尚無統(tǒng)一的金標(biāo)準(zhǔn)。這些評估量表各有差異，側(cè)重點不同，多數(shù)是在Fried 提出的衰弱表型（frailty phenotype，F(xiàn)P）[29]評分和Mitnitski 提出的衰弱指數(shù)（frailty index，F(xiàn)I）[30]評分的基礎(chǔ)上改良的，這兩種評估量表在臨床研究中使用率最高，認(rèn)可度較高。

3.1 衰弱表型 Fried LP 等[29]指出衰弱表型包括以下5 個方面：①不明原因體質(zhì)量下降；②自評疲乏；③肌力減弱；④行走速度減慢；⑤軀體活動量下降。其中滿足0～2 個標(biāo)準(zhǔn)被評為非衰弱，滿足3 個及以上被評為衰弱。FP 側(cè)重于生理方面上評估衰弱，評估多系統(tǒng)累積性衰退的表現(xiàn)狀態(tài)。研究表明[31]，F(xiàn)P更適合篩查社區(qū)高齡老年人的身體衰弱，因為其包含起立行走計時測試（TUGT）、握力等客觀指標(biāo)，評估老年人步態(tài)、定位轉(zhuǎn)體能力和肌力更準(zhǔn)確，對身體衰弱的敏感性高。FP 把衰弱作為不良結(jié)局如失能、跌倒、住院及死亡等的前驅(qū)狀態(tài)，為制定預(yù)防不良事件管理方案提供依據(jù)，減少不良事件的發(fā)生。雖然FP 評估指標(biāo)少，但有些指標(biāo)（步速、握力等）需要專業(yè)工具進(jìn)行評估，而且比較耗時費力，故適合于對小范圍內(nèi)的人群進(jìn)行評估。

3.2 FI FI 是由老年醫(yī)學(xué)專家Mitnitski A 等[30]創(chuàng)立的，衰弱變量為健康缺陷，共包含4 個方面70 種健康缺陷項目，其中包括心理方面14 個條目、生活方面8個條目、生理方面40 個條目、既往史8 個條目。其認(rèn)為人體能維持健康良好的生活態(tài)度，有效利用保持健康的措施和社會支持等。FI 是一種有用的替代指標(biāo)，可用于估算歐洲和美國老年人的全因死亡率和特定死亡率。一項包括我國10 個地區(qū)（5 個城市、5 個農(nóng)村地區(qū)）30～79 歲成年人的前瞻性隊列研究結(jié)果顯示，F(xiàn)I 具有預(yù)測特征，F(xiàn)I的增加在年輕患者中意味著更高的死亡風(fēng)險，且女性比男性的衰弱水平更高[32]。這與Shi GP 等[33]的研究結(jié)果一致，F(xiàn)I 定義的衰弱與3年內(nèi)死亡風(fēng)險增加高度相關(guān)。同時，F(xiàn)I是對個體現(xiàn)存的疾病問題進(jìn)行評價，能較好地評估衰弱狀態(tài)，但其評價的項目比較多，客觀性不強，耗時較長，故較少用于對社區(qū)老年人衰弱狀況評估。

3.3 Tilburg 衰弱指數(shù)（tilburg frailty indicator，TFI）TFI 量表是2010年在整合衰弱模型的基礎(chǔ)上由荷蘭Tilburg 大學(xué)的護(hù)理學(xué)家Gobbens RJ 等[34]研制的，共有2 種形式：第1 種包括衰弱的人口學(xué)特征（如年齡、性別、文化程度、收入等）、相關(guān)因素、生活事件和患慢性病狀況等10 個條目；第2 種包含軀體衰弱、心理衰弱和社會衰弱共15 個條目，目前使用最多的是第2 種。該量表條目采取二分類計分法，每個條目存在計1 分，不存在計0 分，總分范圍為0～15分，5 分及以上代表衰弱，評估得分越高，衰弱就更嚴(yán)重。由于TFI 是從軀體、心理、社會3 個方面綜合評估老年衰弱狀態(tài)，因此可以準(zhǔn)確預(yù)測老年人機體整體功能狀態(tài)。國內(nèi)研究表明[35]，TFI 對住院老年患者衰弱的風(fēng)險評估敏感性高，能有效篩選臨床衰弱前期患者，為早期干預(yù)及治療提供依據(jù)。而且該量表對于健康風(fēng)險、不良事件風(fēng)險預(yù)測、生活質(zhì)量預(yù)測效果較好，在社區(qū)基層醫(yī)療中，可用來判斷老年人健康資源利用情況，并采取有效的干預(yù)措施減少衰弱引發(fā)的不良事件。

3.4 臨床衰弱量表（clinical frailty scale，CFS）CFS是在2005年由Rockwood K 等[36]對加拿大人健康普查和老齡化現(xiàn)狀調(diào)查中研發(fā)出來的，是一個等級評定量表，根據(jù)臨床主觀判斷分為1～7 個等級，1 級為非常健康，即精力充沛，規(guī)律運動，在同齡人中健康程度最好；2 級為健康，無活動性疾病，但健康程度略遜于1 級；3 級為健康但伴有需要治療的疾病；4級為雖無明顯功能依賴但常主訴“行動變慢”或有疾病癥狀；5 級為輕度衰弱，6 級為衰弱，7 級為重度衰弱。Kaeppeli T 等[37]的研究表明，CFS 是一個有效、可靠的衰弱評估工具，可以準(zhǔn)確的識別急診科患者的衰弱，為急診科醫(yī)生提供一種高效評估工具，有利于指導(dǎo)分診、處置和治療的決策。除了識別衰弱程度外，CFS 也是預(yù)測經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)老年患者晚期死亡率的有用指標(biāo)[38]。鑒于CFS 對臨床住院患者的衰弱識別度高，并且是臨床死亡預(yù)測的良好因子，因此建議在臨床決策中引入該量表，有利于患者的治療，從而降低患者死亡率，提高生命質(zhì)量。

4 總結(jié)

隨著老齡化不斷加劇，老年帕金森病患者中衰弱的發(fā)病率越來越高，且衰弱對帕金森病的發(fā)病及預(yù)后均產(chǎn)生不良影響。但是國內(nèi)在帕金森病與衰弱關(guān)系方面的研究尚處于起步階段，并且對于帕金森病患者合并衰弱的評估工具目前尚未統(tǒng)一。因此，需要大量研究進(jìn)一步明確兩者之間的關(guān)系，提高老年科醫(yī)師及神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師對帕金森病及衰弱的認(rèn)識，通過多學(xué)科交叉合作，研究開發(fā)適用于帕金森病患者的衰弱評估工具將有助于老年帕金森病患者合并衰弱的早期識別及干預(yù)，從而逆轉(zhuǎn)或延緩衰弱進(jìn)展，以期提高帕金森病患者生活質(zhì)量、延長壽命，促進(jìn)健康老齡化。