子宮內(nèi)膜異位癥的西藥治療

陳玉鳳，劉 晨，楚光華，田燕妮

（1.西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710021；2.西北婦女兒童醫(yī)院婦二科，陜西 西安 710061）

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）是指子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在宮腔內(nèi)膜覆蓋以外的部位。EMs 具體發(fā)病機(jī)制不明，但目前認(rèn)為EMs 是一種與遺傳、免疫、炎癥有關(guān)的干細(xì)胞性、類腫瘤性的激素依賴性疾病。其發(fā)病率高，病理類型多樣且極具侵襲性、復(fù)發(fā)性[1]，主要癥狀表現(xiàn)為疼痛、包塊。40%～50%的EMs 患者同時(shí)合并不孕，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。近年來，隨著人流及宮腹腔內(nèi)手術(shù)操作增多，EMs 發(fā)病率也呈逐年上升趨勢(shì)。目前治療方法為手術(shù)治療和藥物治療，但術(shù)后1年內(nèi)有一半的女性出現(xiàn)原有癥狀[2]。因此，如何選擇治療方式，避免重復(fù)手術(shù)和降低EMs 復(fù)發(fā)率仍為目前治療EMs的棘手問題。本文就目前國內(nèi)外治療EMs的藥物進(jìn)行綜述，旨在為臨床用藥提供參考。

1 激素類藥物

激素類藥物主要包括口服避孕藥（COC）、孕激素、選擇性孕激素受體調(diào)節(jié)劑（selective progesterone receptor mudulator，SPRM）、睪酮類衍生物、促性腺激素釋放激素（GnRH）。

1.1 COC 與孕激素 COC 與孕激素兩者作用機(jī)制均是通過降低垂體激素水平，進(jìn)而達(dá)到促進(jìn)異位病灶萎縮的目的，是我國EMs 共識(shí)一線推薦藥物。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[3，4]，長期應(yīng)用COC 不但可以延緩EMs 術(shù)后病灶復(fù)發(fā)，還可以有效降低疼痛的復(fù)發(fā)，尤其適合青少年EMs 患者的管理。與COC 相比，第四代混合孕激素地諾孕素具有卓越的抗炎、抗血管生成、抗增生的藥理作用[5]，能夠有效抑制異位病灶的發(fā)生與發(fā)展。國外大量臨床數(shù)據(jù)及研究表明，地諾孕素治療EMs 效果與亮丙瑞林[6]、曲普瑞林[7]、布舍瑞林[8]等藥物類似，卻沒有促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）類藥物引起的低雌激素水平癥狀[9]，也沒有孕三烯酮、達(dá)那唑的雄激素樣不良反應(yīng)。目前孕激素已躋身為國際指南與共識(shí)用于EMs 管理的一線藥物。

1.2 SPRM 孕激素抵抗是EMs 發(fā)病的又一重要環(huán)節(jié)，機(jī)制尚未明了[10]。在動(dòng)物模型中，SPRM 在組織缺乏孕激素與有孕激素的情況時(shí)，可選擇性的表現(xiàn)出弱孕激素效應(yīng)與弱的拮抗孕激素的特性[11]。其可選擇性的抑制局部病灶增生，而不降低全身雌激素的水平，減輕了相關(guān)副作用。常見的SPRM 類藥物有米非司酮、醋酸烏利司他（UPA）和Asoprisnil。米非司酮治療EMs 臨床療效肯定，其作用機(jī)制主要是通過調(diào)控SOCS-3、Bcl-2/Bax 等這些靶點(diǎn)的表達(dá)發(fā)揮作用[12]，但長期用藥其療效及安全性有待證實(shí)。UPA在歐洲一些國家已經(jīng)上市，一些個(gè)案報(bào)道顯示該藥對(duì)肝、腎功能產(chǎn)生一定影響，因此用藥期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)并評(píng)估患者肝腎功能。另外，有研究發(fā)現(xiàn)長期使用SPRM 會(huì)使子宮內(nèi)膜只受單一雌激素影響而無孕激素拮抗，從而造成子宮內(nèi)膜發(fā)生一種良性的、非增生性的特異組織學(xué)改變，即SPRM 相關(guān)性的子宮內(nèi)膜改變（PAEC）。目前雖認(rèn)為這種改變是良性、可逆的[13]，但仍需進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)研究以確定其療效及不良反應(yīng)。

1.3 睪酮類衍生物 睪酮類藥物因其雄激素樣不良反應(yīng)，不作為治療EMs的優(yōu)先選擇。目前臨床此類藥物常用的有孕三烯酮與達(dá)那唑，二者均可抑制卵巢激素合成，達(dá)到假絕經(jīng)效果。因后者對(duì)肝臟功能影響較大，所以使用人群受限。但李暉等[14]研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)那唑陰道置入或肛門給藥，與口服給藥相比，運(yùn)用達(dá)那唑栓陰道或肛門治療措施，對(duì)癥狀及體征的改善情況較口服治療更為可觀，這為該藥的給藥方式提供了新的選擇。

1.4 GnRH

1.4.1 GnRH-a GnRH 是下丘腦分泌并釋放至垂體門脈系統(tǒng)的短效肽，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)黃體生成素（LH）與卵泡刺激素（FSH）。GnRH-a 為合成的十肽類化合物，與GnRH 受體有較強(qiáng)的親和力與活性，使體內(nèi)GnRH 受體過多消耗，產(chǎn)生降調(diào)節(jié)作用，從而降低卵巢激素水平，被稱為“藥物性卵巢切除”[15]。其強(qiáng)大的卵巢抑制能力所帶來的副作用為其無法回避的低雌激素水平產(chǎn)生的“絕經(jīng)樣”癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，通過激素反添加可緩解此類癥狀，延長用藥時(shí)間，但反添加時(shí)機(jī)亦有爭(zhēng)議?？傊?，GnRH-a 作為標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，建議一般使用療程不超過半年[16]。

1.4.2 促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRH-ant）GnRH-ant 為一種新興的EMs 治療藥物，與GnRH-a作用機(jī)制相似，均可通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合GnRH 受體而達(dá)到抑制雌激素產(chǎn)生的作用。但不同的是GnRH-ant無GnRH-a的“點(diǎn)火效應(yīng)”，即初次應(yīng)用GnRH-a時(shí)，會(huì)一過性的促進(jìn)垂體分泌卵泡刺激素和黃體生成素。惡拉戈利（Elagolix）是一種短效口服非肽類GnRH-ant，對(duì)卵巢激素抑制能力隨給藥劑量而增加，即呈劑量依賴性，而且停藥后對(duì)激素的抑制作用逆轉(zhuǎn)迅速[17]。已有研究表明[18]，惡拉戈利治療EMs 可引起輕度或中度的不良反應(yīng)，表現(xiàn)為為潮熱、頭痛和胃腸道反應(yīng)，目前尚未有嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告。從2018年美國正式批準(zhǔn)Elagolix（商品名:Orilissa）上市，再到目前在日本上市的瑞盧戈利（Relugolix），GnRH-ant 在EMs的治療效果令人期待，但其療效及安全性仍需進(jìn)行更多、更可靠的臨床研究去進(jìn)一步求證。

2 非激素類藥物

非激素類藥物包括非甾體抗炎藥（NSAIDS）、芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitors，AI）、抗氧化劑、抗血管生成藥物及免疫調(diào)節(jié)劑。

2.1 NSAIDS 作為治療EMs的傳統(tǒng)一線藥物，NSAIDS 通過抑制環(huán)氧化酶來減少前列腺素的合成，進(jìn)而達(dá)到降低EMs 患者疼痛的目的。其僅可緩解患者的疼痛，卻不能控制病情進(jìn)展。但由于NSAIDS 不影響卵泡成熟和排卵，因此對(duì)于近期有生育需求的患者，可首選考慮使用NSAIDS 減輕癥狀[19]。

2.2 AI 芳香化酶作為雌激素合成的限速酶，廣泛分布于女性卵巢、乳腺等組織中，尤其在異位子宮內(nèi)膜中過多表達(dá)。AI 能特異地抑制芳香化酶活性，顯著降低異位內(nèi)膜組織的雌激素水平，從而達(dá)到治療EMs的作用[20]。由于AI 主要抑制卵巢以外的組織雌激素的生成，因此適用于絕經(jīng)期EMs 患者。絕經(jīng)前女性卵巢中芳香化酶底物濃度比較高，芳香化酶大量存在于卵巢等高雌激素水平的組織中，可與垂體分泌的FSH、LH 相互反饋；當(dāng)單獨(dú)應(yīng)用AI 治療絕經(jīng)前婦女時(shí)，抑制芳香化酶活性的能力會(huì)降低[21]。目前認(rèn)為，AI 須與GnRH-a、孕激素、COC 等藥物聯(lián)合應(yīng)用，才能防止其與LH 和FSH 產(chǎn)生反饋?zhàn)饔茫瑥亩鴾p少超排卵、卵巢囊腫等副反應(yīng)，達(dá)到有效的治療效果。研究發(fā)現(xiàn)[22]，即使在LH、FSH 濃度負(fù)反饋調(diào)節(jié)的情況下，新一代AI 藥物阿那托唑仍可有效抑制芳香化酶的活性，這意味著其可用于絕經(jīng)前和絕經(jīng)后EMs 患者的治療。目前所知AI的不良反應(yīng)和并發(fā)癥多與其引起的低雌激素狀態(tài)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[23]，AI與卵巢激素抑制劑聯(lián)合用藥，可減少絕經(jīng)前EMs 患者副反應(yīng)，延長給藥時(shí)間。但還需要更多的試驗(yàn)來驗(yàn)證這些給藥方法的療效。

2.3 抗氧化劑 氧化應(yīng)激與EMs的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)[24]?？寡趸瘎┦且活惪捎行ё柚够驕p緩脂類、蛋白質(zhì)、DNA 等易氧化分子氧化的物質(zhì)。國外一些學(xué)者通過建立EMs 大鼠模型，發(fā)現(xiàn)橙花叔醇和橙皮素[25]、維生素C（Vc）[26]、右泛醇（dexpanthenol，Dxp）[27]、白藜蘆醇[28]、褪黑素[29]等抗氧化劑，分別可以從抗氧化物質(zhì)和氧化物質(zhì)水平、異位內(nèi)膜組織體積、炎癥因子水平、新血管形成和細(xì)胞凋亡等方面降低EMs 模型大鼠體內(nèi)的氧化物質(zhì)水平，或提高EMs 模型大鼠氧化應(yīng)激狀態(tài)。這些研究結(jié)果提示抗氧化劑對(duì)于EMs 可能有一定的拮抗作用，這為EMs的治療提供了新思路，但目前該方面的研究仍較少，而且其確切的療效和相關(guān)作用機(jī)制還有待進(jìn)一步的證實(shí)。

2.4 抗血管生成藥物 異位病灶中新血管生成是EMs 重要的發(fā)病環(huán)節(jié)，因此抗血管生成藥可作為治療EMs的另一突破口。研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）在異位病灶的新生血管生成中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[30]，而高濃度他汀類藥物能有效抑制新生血管的生成，該抗血管生成作用與減少VEGF的釋放和增加內(nèi)皮細(xì)胞凋亡有關(guān)[31]。其他具有抗血管生成的藥物還包括生長因子抑制劑、內(nèi)源性血管生成抑制劑、環(huán)氧合酶2、多巴胺激動(dòng)劑、過氧化物酶體增殖活化受體激動(dòng)劑等，這些藥物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示出有誘導(dǎo)EMs 病灶消退的作用。然而，其治療有效性仍缺乏臨床證據(jù)。因此，可進(jìn)一步開展相關(guān)的實(shí)驗(yàn)和臨床研究以評(píng)估藥物不同劑量和給藥途徑對(duì)EMs的影響。如果成功，抗血管生成藥將是未來治療EMs的重要組成部分。

2.5 免疫調(diào)節(jié)劑 免疫調(diào)節(jié)劑是免疫治療的活性劑。作為免疫調(diào)節(jié)劑的一員，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）能夠誘導(dǎo)異位和正常的子宮內(nèi)膜增殖[32]，因此TNFα 也可作為EMS 治療的突破口。依那西普（Etanercept）是一種由人重組可溶性TNF2 受體與Fc 抗體亞基偶聯(lián)構(gòu)成的融合蛋白，可通過降低血清VEGF、TNF-α 和白細(xì)胞介素6（IL-6）的水平而有效降低大鼠異位病灶的體積和組織病理學(xué)評(píng)分[33]。有國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)[34]，在治療由手術(shù)導(dǎo)致EMs的鼠模型中，長期應(yīng)用人干擾素-α2b組子宮內(nèi)膜異位種植面積較安慰劑組明顯減少。在應(yīng)用洛索立賓、脂氧素、雷帕霉素和己酮可可堿等其它免疫調(diào)節(jié)劑時(shí)也觀察到類似的減少子宮內(nèi)膜異位種植的面積的藥理作用。

3 總結(jié)

目前EMs 仍是不可根治，只能通過手術(shù)、藥物達(dá)到癥狀緩解與長期控制疾病。且臨床上現(xiàn)有治療EMs的藥物用藥期間均面臨著各種藥物不良反應(yīng)及停藥復(fù)發(fā)的問題。近年來國內(nèi)外學(xué)者從神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌等各個(gè)方向入手研究EMs 產(chǎn)生及發(fā)展的機(jī)制，從而能更精確、靶向的調(diào)整用藥。在EMs 動(dòng)物模型中，一些藥物已經(jīng)展現(xiàn)出其較好的治療作用。未來EMs的藥物治療手段將會(huì)取得更大的進(jìn)步。