抑郁癥和肥胖癥共同生物標(biāo)記物的研究現(xiàn)狀

賈 穎

（天津建華醫(yī)院醫(yī)技科，天津 300112）

抑郁癥（depression）是一種以心境低落、思維遲緩、動(dòng)力減退甚至悲觀厭世、企圖自殺為主要臨床癥狀的精神性疾病。抑郁癥作為一類嚴(yán)重?fù)p害人類健康的常見精神疾病，其疾病負(fù)擔(dān)在所有神經(jīng)精神疾病中占首位[1]。肥胖癥（obesity）是指機(jī)體脂肪總含量過(guò)多和/或局部含量增多及分布異常，是由遺傳和環(huán)境等多種因素共同作用而導(dǎo)致的慢性代謝性疾病。我國(guó)的肥胖癥人數(shù)接近1 億，已超越美國(guó)，躍居世界第1 位[2]。抑郁癥和肥胖癥都是世界上最常見的疾病，隨著社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)不斷加劇、生活壓力日漸增大，這兩種疾病的患病率在全世界范圍內(nèi)都顯著增長(zhǎng)。流行病學(xué)研究顯示[3]，抑郁癥和肥胖之間存在著緊密的聯(lián)系，抑郁癥增加了肥胖癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而肥胖癥的患者患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。Moore ME 等[4]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖和重度抑郁之間可能存在關(guān)聯(lián)。生物標(biāo)志物（biomarker）是指可以標(biāo)記系統(tǒng)、器官、組織、細(xì)胞及亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)或功能的改變或可能發(fā)生的改變的生化指標(biāo)，具有非常廣泛的用途。生物標(biāo)志物可用于疾病診斷、判斷疾病分期或者評(píng)價(jià)新藥或新療法在目標(biāo)人群中的安全性及有效性。在肥胖患者中，抑郁癥的發(fā)病率接近30%[5]，與一般人群相比，肥胖個(gè)體患終生抑郁的可能性高達(dá)55%；而抑郁個(gè)體患肥胖癥的可能性高達(dá)58%[6，7]。本文主要闡述肥胖癥與抑郁癥共同的發(fā)病機(jī)制以及生物標(biāo)記物，包括心理和行為、遺傳學(xué)、神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)、免疫炎癥和代謝性疾病以及微生物群，以期為臨床治療這兩種疾病提供幫助。

1 心理和行為

從認(rèn)知和社會(huì)心理的角度來(lái)看，肥胖者會(huì)以一種自我貶值的感覺引發(fā)社交退縮、排斥，尤其是在較高的社會(huì)期望和美容標(biāo)準(zhǔn)的情況下，會(huì)促進(jìn)抑郁癥的發(fā)作。相反，由于不健康的生活方式，如久坐不動(dòng)的生活方式、過(guò)量飲酒和不健康的飲食習(xí)慣，抑郁癥狀可以促進(jìn)超重和肥胖。心理因素在維持這種聯(lián)系中也起著重要作用[8]。在壓力或沮喪時(shí)，食物偏好可能會(huì)改變。Ansari WE 等[9]在英國(guó)大學(xué)生中進(jìn)行的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥狀與食用高口感和高熱量食物之間存在正相關(guān)關(guān)系，這些食物主要是碳水化合物，包括甜食、餅干、零食和快餐。Martins LB 等[10]發(fā)現(xiàn)，高碳水化合物的飲食可以暫時(shí)改善情緒，會(huì)激活大腦阿片樣物質(zhì)系統(tǒng)，產(chǎn)生享樂性反應(yīng)并刺激血清素能系統(tǒng)，碳水化合物的攝入會(huì)增加大腦中5-羥色胺的產(chǎn)生，增加色氨酸的利用性。此外，Beccuti G 等[11]發(fā)現(xiàn)，情緒障礙通常與睡眠周期的變化有關(guān)，可引起神經(jīng)內(nèi)分泌功能的變化，其中包括皮質(zhì)醇增加，葡萄糖代謝功能障礙，生長(zhǎng)素釋放肽（雌激素）水平升高，瘦素（厭食激素水平）降低，最終食欲增加，引起肥胖。

2 免疫炎癥

抑郁癥和肥胖癥都是與壓力系統(tǒng)失調(diào)有關(guān)的疾病。Jantaratnotai N 等[12]研究證明，下丘腦-垂體-腎上腺（the hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）軸一旦發(fā)生改變，會(huì)引起炎癥、氧化應(yīng)激和內(nèi)分泌功能障礙。Berk M 等[13]研究表明，抑郁癥存在慢性炎癥狀態(tài)，細(xì)胞因子會(huì)增加，通過(guò)抗抑郁治療對(duì)細(xì)胞因子產(chǎn)生的抑制作用在抑郁癥狀緩解后減少。而在難治性抑郁癥中，促炎細(xì)胞因子的表達(dá)會(huì)上調(diào)。Chan KL等[14]發(fā)現(xiàn)，在慢性應(yīng)激期間，這些細(xì)胞因子通過(guò)破壞神經(jīng)遞質(zhì)的合成和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來(lái)促進(jìn)抑郁樣行為。肥胖癥和抑郁癥的動(dòng)物模型顯示，這兩者間存在雙向關(guān)系，高脂營(yíng)養(yǎng)和慢性應(yīng)激會(huì)協(xié)同作用并加劇新陳代謝失調(diào)和行為異常。

白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT），特別是位于腹部的脂肪組織，是真正的內(nèi)分泌器官，其可產(chǎn)生激素，如瘦素和促炎性細(xì)胞因子，因此會(huì)極大地促進(jìn)涉及疾病發(fā)生和維持的免疫代謝反應(yīng)，如肥胖和抑郁[15]。肥胖癥中的炎癥標(biāo)志物與腹部肥胖的度量標(biāo)準(zhǔn)（如腰圍和腰臀比）相關(guān)，而不是與體重指數(shù)（body mass index，BMI）有關(guān)，后者代表的是脂肪總量而不能區(qū)分肌肉質(zhì)量和脂肪質(zhì)量[16]。有證據(jù)表明，抑郁與腹部肥胖之間的關(guān)聯(lián)性更強(qiáng)。在肥胖個(gè)體體循環(huán)中可發(fā)現(xiàn)大量高值的促炎細(xì)胞因子，包括單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP1/ CCL2），各種白介素（如IL-1β、IL-5、IL-6、IL-8、IL-12、IL-18），干擾素γ（IFN-γ），干擾素α（IFN-α）和C 反應(yīng)蛋白（CRP），這些細(xì)胞因子與代謝炎癥和隨后引發(fā)的代謝功能障礙有關(guān)[17]。

在代謝綜合征或肥胖癥患者中，單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的總數(shù)增加，并且與BMI、體脂百分比和胰島素抵抗呈正相關(guān)[18]。

肥胖癥患者脂肪組織中總巨噬細(xì)胞增加[19]，T細(xì)胞、B 細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和中性粒細(xì)胞可浸潤(rùn)脂肪組織來(lái)調(diào)節(jié)胰島素的敏感性[17]。肥胖期組織中積累的巨噬細(xì)胞主要來(lái)自單核細(xì)胞、趨化因子CCL2 和CCR2[20]。此外，飽和脂肪酸是致肥胖癥和動(dòng)脈粥樣硬化飲食的重要組成部分，它們能夠直接激活巨噬細(xì)胞的促炎途徑。脂肪細(xì)胞、肝細(xì)胞和肌細(xì)胞若暴露于過(guò)量的飽和脂肪酸或炎性刺激后會(huì)直接誘導(dǎo)胰島素抵抗[17]。肥胖癥與各種代謝異常有關(guān)，可能導(dǎo)致皮質(zhì)醇、瘦素和胰島素水平升高，導(dǎo)致HPA 軸失調(diào)和胰島素抵抗，進(jìn)而導(dǎo)致炎癥和抑郁惡化[12]。

抑郁與炎癥之間的聯(lián)系已被證明是雙向的[21]。IFN-α 免疫療法可導(dǎo)致抑郁癥。高達(dá)45%的患者在接受IFN-α 治療后產(chǎn)生抑郁癥狀[22]。與肥胖癥患者相似，抑郁癥患者表現(xiàn)出低度的慢性炎癥。研究發(fā)現(xiàn)[17，23，24]，重度抑郁癥患者血清中CCL2、IFN-γ、IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12 和IFN-α、CRP 水平增高。還有研究表明[25]，細(xì)胞因子能夠直接通過(guò)細(xì)胞因子受體的質(zhì)膜改變神經(jīng)元的興奮性，連接和突觸重塑。如IL-1β 之類的細(xì)胞因子可能會(huì)激活HPA軸，加重對(duì)壓力的炎癥反應(yīng)[17]。研究表明[26]，小膠質(zhì)細(xì)胞在慢性應(yīng)激期間也表現(xiàn)出吞噬功能增強(qiáng)，這可能與突觸重塑有關(guān)。這些研究表明，慢性應(yīng)激會(huì)通過(guò)激活免疫系統(tǒng)促進(jìn)抑郁行為。

3 下丘腦-垂體-腎上腺軸

細(xì)胞因子對(duì)大腦情緒調(diào)節(jié)和認(rèn)知功能的影響是由炎癥和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)之間存在的緊密相互作用所調(diào)節(jié)的，尤其是與HPA 軸之間的緊密相互作用，后者在肥胖癥中被顯著激活[27]。大腦受壓力時(shí)，下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活會(huì)使糖皮質(zhì)激素（如皮質(zhì)醇）從腎上腺釋放到血液中[28]。盡管糖皮質(zhì)激素具有免疫抑制作用，但慢性應(yīng)激可刺激HPA 過(guò)度活躍，誘導(dǎo)對(duì)糖皮質(zhì)激素的抗藥性，進(jìn)而引起免疫細(xì)胞的促炎性激活[29]。

庫(kù)欣綜合征（Cushing syndrome，CS）是由于多種原因引起的腎上腺皮質(zhì)長(zhǎng)期分泌過(guò)多糖皮質(zhì)激素所產(chǎn)生的臨床癥候群，也稱為內(nèi)源性庫(kù)欣綜合征。CS患者中有50%～80%發(fā)生嚴(yán)重抑郁[30]。CS 中的抑郁癥狀以及在治療高皮質(zhì)醇血癥后會(huì)得到改善。此類患者體內(nèi)高水平的皮質(zhì)醇也會(huì)通過(guò)各種機(jī)制導(dǎo)致肥胖：①食欲增加，偏愛高能量食品；②促進(jìn)生成脂肪和脂肪細(xì)胞肥大，特別在內(nèi)臟脂肪；③相對(duì)減少能量消耗來(lái)抑制棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT）的生熱[31]。這些患有高皮質(zhì)醇血癥的肥胖患者，可能更容易出現(xiàn)肥胖和抑郁癥的代謝后遺癥。肥胖癥典型的慢性炎癥會(huì)加重限制糖皮質(zhì)激素受體（GR）的功能，與循環(huán)皮質(zhì)醇結(jié)合，降低了負(fù)反饋的觸發(fā)，因此不能充分抑制HPA 活性。實(shí)際上，促炎細(xì)胞因子激活了細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，阻止了GR的核易位或干擾了GR 與對(duì)基因啟動(dòng)子的響應(yīng)[7]。11-β-羥基類固醇脫氫酶（11-βHSD）的同工酶1 和2 失調(diào)，催化11-去氫-17-羥基皮質(zhì)酮（可的松）轉(zhuǎn)化為活性皮質(zhì)醇，反之亦然，從而調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素對(duì)類固醇受體的進(jìn)入而改變肥胖和抑郁癥中皮質(zhì)醇的代謝[32]。此外，降低5α-還原酶活性可致糖皮質(zhì)激素清除率降低，進(jìn)而增強(qiáng)內(nèi)臟脂肪組織的積累并影響其抑郁癥狀的發(fā)展[33]。在非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的患者中，負(fù)責(zé)皮質(zhì)醇清除和再生的肝酶的活性發(fā)生改變，這是腹部肥胖的典型代謝后遺癥之一[7]。

4 瘦素

瘦素-黑皮質(zhì)素途徑是能量穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)劑。瘦素由白色脂肪組織產(chǎn)生，它與下丘腦核神經(jīng)元上表達(dá)的受體結(jié)合，從而促進(jìn)阿黑皮質(zhì)素原（POMC）的釋放。POMC 是一種激素，可從黑皮質(zhì)素（即α，β 和γ-MSH）中衍生出各種肽[34]，然后與進(jìn)食區(qū)的其他下丘腦核相互作用，重新整合生理過(guò)程和行為模式，從而抑制食物攝入并促進(jìn)能量消耗[35]。除了控制食物攝入外，瘦素還通過(guò)下丘腦的負(fù)反饋調(diào)節(jié)性成熟、生殖功能、免疫功能和HPA軸。瘦素以胞吐的方式分泌，其分泌與促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇成反比。肥胖癥常與瘦素抵抗有關(guān)（與2 型糖尿病中的胰島素抵抗相似），盡管瘦素的循環(huán)性很高，但它減輕了其厭食作用，并因此抑制了營(yíng)養(yǎng)。瘦素抵抗是由于瘦素通過(guò)血腦屏障的運(yùn)輸受損，瘦素受體功能降低以及其信號(hào)傳導(dǎo)缺陷引起的[36]。與肥胖有關(guān)的炎癥在干擾瘦素的作用方面起著重要作用。如CRP 可直接抑制瘦蛋白與其受體的結(jié)合。此外，中樞系統(tǒng)炎癥可以通過(guò)激活多個(gè)負(fù)反饋通路的抑制信號(hào)來(lái)?yè)p害下丘腦瘦素受體水平的活性[36]。

5 胰島素

胰島素的循環(huán)水平和信號(hào)傳導(dǎo)途徑在肥胖癥中通常發(fā)生改變，能夠與炎癥過(guò)程相互作用，不僅作用于周圍組織，還作用于大腦中存在的胰島素受體。在分子水平上，炎癥細(xì)胞因子（特別是IL-1 和TNF-α）不僅在外周水平，而且在胰島素水平上都可能損害胰島素受體在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的有效性。因此，與瘦素一致，受損的胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑也可能有助于肥胖癥患者抑郁癥狀的發(fā)展。此外，肥胖患者中存在的炎癥狀況，升高的促炎細(xì)胞因子濃度和脂肪組織中巨噬細(xì)胞的大量存在，不僅會(huì)降低胰島β 細(xì)胞的分泌功能，還會(huì)對(duì)胰島素的功能產(chǎn)生重大影響。由于胰島素抵抗，腦代謝的改變與海馬和前額內(nèi)側(cè)皮層的記憶和執(zhí)行功能受損以及神經(jīng)元受損有關(guān)[37]。因此，胰島素失調(diào)可能在諸如癡呆和抑郁癥中起作用。研究發(fā)現(xiàn)[38]，抑郁癥與胰島素抵抗之間存在很小但重要的交叉關(guān)聯(lián)，胰島素失調(diào)可能是肥胖與抑郁關(guān)系的中介機(jī)制。

6 微生物群

目前研究認(rèn)為，微生物群可作為一種真實(shí)的器官，一種免疫代謝器官，其具有其他器官?zèng)]有的功能：包括消化飲食中原本無(wú)法消化的成分，破壞人體無(wú)法消除的物質(zhì)（如軟骨和植物多糖）或合成必需物質(zhì)（如維生素K）的能力，維生素K 在凝血過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。此外，研究發(fā)現(xiàn)[39]，定植于胃腸道中的微生物與胃腸道和神經(jīng)免疫內(nèi)分泌系統(tǒng)之間存在相互作用。研究表明[40]，肥胖者腸道菌群的組成發(fā)生了變化，硬毛菌的數(shù)量增加了，而擬桿菌的數(shù)量減少了。從食物中攝取的物質(zhì)所提取的卡路里的差異在很大程度上取決于腸道菌群的組成，體重減輕能夠恢復(fù)正常腸道菌群的組成，這也證實(shí)了微生物群和肥胖之間的聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)，與厭食癥小鼠（無(wú)微生物菌群）相比，常規(guī)小鼠能更好地消化膳食纖維并提取更多能量。因此，微生物群是重要的“器官”，可以保證腸道的正常功能。糞便微生物菌群移植（FMT）從傳統(tǒng)小鼠移植到焦慮癥小鼠可導(dǎo)致其脂肪量增加，這證明了微生物菌群對(duì)體重增加的影響。與肥胖者相比，肥胖患者中接受FMT 治療的患者體重增加，脂肪量增加更多。因此，微生物群的組成及多樣性非常重要。一些細(xì)菌數(shù)量少或缺乏也可能是影響肥胖的危險(xiǎn)因素[41]。

在抑郁癥患者中，腸道細(xì)菌的轉(zhuǎn)運(yùn)增加有助于激活免疫反應(yīng)[42]。細(xì)菌外膜中存在的脂多糖（LPS）過(guò)多會(huì)引起代謝性內(nèi)毒素血癥，該毒素通過(guò)LPS 與其特異性受體的結(jié)合而激活全身巨噬細(xì)胞，從而通過(guò)誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)來(lái)觸發(fā)免疫系統(tǒng)反應(yīng)[10]。肥胖個(gè)體體重減輕后，LPS 結(jié)合蛋白質(zhì)、血清內(nèi)毒素血癥標(biāo)記物的水平均降低[43]。腸道微生物群的變化通常與情緒有關(guān)，因微生物群可通過(guò)神經(jīng)免疫、神經(jīng)內(nèi)分泌和神經(jīng)途徑與大腦相互作用[44]。如腸道菌群可以通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)活性物質(zhì)[如5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺、谷氨酸和γ-氨基丁酸（GABA）]的產(chǎn)生來(lái)影響大腦狀態(tài)[45]。

7 遺傳方面

研究發(fā)現(xiàn)[46，47]，抑郁癥和肥胖癥之間存在遺傳易感性。有研究分析了肥胖癥相關(guān)但與代謝性疾病無(wú)關(guān)的基因，發(fā)現(xiàn)在肥胖癥和抑郁癥患者中有共同的基因參與，即肥胖癥會(huì)增加抑郁癥的患病風(fēng)險(xiǎn)。另外，具有與高BMI 相關(guān)的遺傳變異的群體更可能患有與心理因素有關(guān)的抑郁癥，且女性的風(fēng)險(xiǎn)大于男性。研究發(fā)現(xiàn)[48]，BMI 每升高4.7%，患抑郁癥的可能性就增長(zhǎng)18%，其中女性增長(zhǎng)23%。

8 總結(jié)

大量研究證實(shí)抑郁癥和肥胖癥存在雙向聯(lián)系。在抑郁癥患者中，與肥胖相關(guān)的生物學(xué)異常通常與病程較長(zhǎng)，預(yù)后較差有關(guān)，且此類患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)抗抑郁藥治療的反應(yīng)減低。同樣，肥胖癥患者中，抑郁癥的出現(xiàn)可以顯著降低患者對(duì)肥胖及其并發(fā)癥的治療依從性。

炎癥是肥胖與抑郁之間的主要和關(guān)鍵介質(zhì)，并且還涉及其他系統(tǒng)，如免疫系統(tǒng)，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)（特別是HPA 軸），腸道菌群和大腦的關(guān)鍵區(qū)域，包括下丘腦，海馬和基底神經(jīng)節(jié)。伴隨單胺類代謝和功能的改變，神經(jīng)遞質(zhì)活性的改變以及神經(jīng)毒性作用的出現(xiàn)，都可以減少神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)元死亡，這是肥胖個(gè)體患神經(jīng)精神疾病的主要發(fā)病途徑。

總之，不斷深入研究肥胖癥與抑郁癥之間聯(lián)系，有助于早期預(yù)防和治療兩者的發(fā)生。同時(shí)，有效的多科學(xué)管理是控制疾病發(fā)生、減輕疾病危害并改善癥狀的關(guān)鍵所在。