鹽酸米諾環(huán)素軟膏配合基礎方法治療慢性牙周炎效果的Meta分析

侯 玉，康 帥，劉正雅，魏 巍，郭宜洛，王淑敏，戎曉佩，江 媛，王璐璐

慢性牙周炎（Chronic periodontitis）是由牙菌斑中的微生物引起牙周支持組織破壞的慢性感染性疾?。?］。炎癥會逐漸破壞牙周膜和牙槽骨，最終導致牙齒的松動乃至脫落。研究表明，牙周致病菌是導致慢性牙周炎最重要的始動因素，如何控制這些牙周致病菌是治療慢性牙周炎的關鍵［2，3］。牙周炎基礎治療主要包括口腔衛(wèi)生宣教、齦上下潔治、齦下刮治和根面平整，其主要目的是去除病原微生物和刺激物，但有研究發(fā)現這些治療很難完全清除這些牙周致病菌，特別是牙根形態(tài)復雜的多根牙，因此局部緩釋的抗菌藥物越來越多地用于輔助治療慢性牙周炎，并取得不錯的治療效果［4，5］。

米諾環(huán)素（minocyline）又名二甲胺四環(huán)素，屬于四環(huán)素類抗生素，抗菌譜廣且抗菌活性強，同時還能抑制膠原酶和其他基質金屬蛋白酶的活性，抑制結締組織和骨組織的破壞［6］。目前臨床上常用2%的鹽酸米諾環(huán)素軟膏以局部給藥的方式治療慢性牙周炎，不僅可以提高局部藥物濃度，減少全身不良反應，還可以長時間保持局部藥物濃度（這種軟膏遇水變硬形成膜狀，在牙周袋內緩慢釋放藥物）。體內外研究［7-9］發(fā)現，鹽酸米諾環(huán)素可以作為一種酸性根面處理劑，能有效去除根面的玷污層，促進牙周膜細胞在根面的黏附與增殖。

目前研究［10-12］表明，鹽酸米諾環(huán)素輔助牙周炎基礎治療可以提高慢性牙周炎的治療效果，但是由于研究質量高低不一，樣本量普遍較少，其治療效果一直存在爭議，所以筆者采用循證醫(yī)學的方法來評價。

1 資料與方法

1.1 文獻的納入和排除標準 納入遵循：（1）研究類型的選擇。所有已發(fā)表的局部應用2%鹽酸米諾環(huán)素軟膏治療慢性牙周炎的隨機對照試驗研究（randomized controlled trials，RCT）， 無論是否采用盲法和分配隱藏。（2）研究對象的選擇。①18歲以上符合第六版《牙周病學》慢性牙周炎的診斷標準；②近3個月內未進行任何牙周治療；③米諾環(huán)素均局部用藥；④平時不使用含抗菌、抑菌以及抗炎藥物的漱口水；⑤全身健康，無系統(tǒng)性疾病，無四環(huán)素過敏史，婦女處于妊娠或哺乳期。（3）干預措施：試驗組和對照組均進行牙周炎基礎治療，試驗組采取在牙周基礎治療后局部使用2%鹽酸米諾環(huán)素；對照組只采用牙周基礎治療。（4）結局指標：近期（3個月）和遠期 （6個月）時牙周袋探診深度（probing depth，PD）的減少和臨床附著喪失（attachment loss，AL）的增加。

排除標準：（1）重復報道、質量差、數據無法利用的文獻；（2）局部應用2%鹽酸米諾環(huán)素軟膏療程不用的研究；（3）治療期間局部或全身應用其他抗生素類藥物的研究。

1.2 文獻檢索 計算機檢索 Pubmed、Embase、Cochrane library、中國生物醫(yī)學文獻數據庫、中文科技期刊數據庫 （VIP）和中國期刊全文數據庫（CNKI）。手工檢索《中華口腔醫(yī)學雜志》《實用口腔醫(yī)學雜志》《牙體牙髓病學雜志》《現代口腔醫(yī)學雜志》和 《華西口腔醫(yī)學雜志》。英文檢索策略為（periodontitis OR chronic periodontitis） AND（minocycline OR minocycline hydrochloride OR periocline）AND （initial therapy OR supragingival scaling OR subgingival curettage OR rootplaning）。中文檢索詞 （牙周炎或慢性牙周炎）+（米諾環(huán)素或鹽酸米諾環(huán)素或派麗奧）+（基礎治療或齦上潔治術或齦下刮治術或根面平整）。

1.3 資料提取 由2位作者根據納入與排除標準獨立進行文獻篩選、質量評價并按照預先設計的表格提取資料，包括研究的一般特征、病理特點和方法學特征等。原文若未敘述清楚，盡量與作者聯系予以補充后再決定是否納入，如果意見不一致則進行討論或者與第三位評價員協商解決。

1.4 質量評價 采用Cochrane手冊4.2.7推薦的簡單評估法：（1）隨機方法是否正確；（2）是否做到分配隱藏，分配方法是否正確；（3）是否實施盲法；（4）是否報告失訪和退出情況，如有失訪或退出是否采用意向治療（ITT）分析；（5）基線是否可比。

采用GRADE推薦的分級方法對納入研究進行評價分級，其中分配隱藏分為4個等級：A（完全隱藏）、B（不清楚是否隱藏）、C（隱藏不充分）和 D（沒有使用隱藏）。其他方面將試驗分為3個等級：A（是）、B（不清楚）和 C（否）。 若各評價均為 A 級，則發(fā)生偏倚的可能性最小，質量評價為A級；若一條或多條為B級，則該試驗有中等可能性發(fā)生各類偏倚，質量評價為B級；若一條或多條為C級，則該試驗有高度可能性出現偏倚，質量評價為C級。

1.5 統(tǒng)計方法 采用RevMan 5.3統(tǒng)計軟件做Meta分析。計數資料采用相對危險度 （RR）及其95%CI表示療效分析效應量；計量資料采用加權均數差（WMD）或標準化均數差（SMD），各效應量均以95%CI表示。使用卡方檢驗方法判斷研究結果有無異質性，使用I2定量判斷異質性的大小。若研究結果無統(tǒng)計學異質性時（P≥0.05，I2≤50%）時，采用固定效應模型進行合并分析；當研究結果存在統(tǒng)計學異質性時（P≤0.05，I2≥50%），分析異質性的原因，并采用隨機效應模型進行分析。若實驗數據不足以進行Meta分析時，則只進行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢相關中文文獻1336篇，經過篩選后最終入選12篇文獻，包含5篇中文和7篇英文。文獻篩選流程和結果如圖1所示。

2.2 納入研究的一般特征 12篇納入文獻的一般特征見表 1［13-25］，共納入研究 904例。12個試驗組均使用鹽酸米諾環(huán)素軟膏局部應用聯合牙周炎基礎治療 （M+BT組），對照組僅采用牙周炎基礎治療（BT組）。鹽酸米諾環(huán)素軟膏的使用方法是在基礎治療結束后將其均勻涂抹于根面。

圖 1 文獻篩選流程

2.3 方法學質量評價 納入研究的偏倚風險評價結果見表2，12篇文獻均被認為具有中等偏倚風險。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 兩組患者治療后3個月PD和AL的meta分析 治療后3個月時PD的分析結果如圖2所示，10個研究報道了隨訪3個月時的PD，共納入853例，異質性檢驗I2=39%，P>0.05，使用固定效應模型進行 Meta 分析，合并效應量為-0.18［-0.24，-0.13］，P<0.05，M+BT組的效果優(yōu)于BT組，差異具有統(tǒng)計學意義（圖2）。治療后3個月時AL的分析結果如圖3所示，7個研究報道了隨訪3個月時的AL，共納入735例，異質性檢驗I2=7%，P>0.05使用隨機效應模型進行Meta分析，合并效應量為-0.32［-0.42，-0.23］，P<0.05，M+BT 組的效果優(yōu)于 BT 組，差異具有統(tǒng)計學意義（圖3）。

表1 納入研究的一般特征及療效判斷指標

表2 納入研究的偏倚風險評價

圖2 3個月時探診深度的對比

圖3 3個月時附著喪失的對比

2.4.2 兩組患者治療后6個月PD和AL的meta分析 治療后6個月時PD的分析結果如圖4所示，6個研究報道了隨訪6個月時的PD，共納入512例，異質性檢驗I2=66%，P<0.05，使用隨機效應模型進行Meta分析，合并效應量為-0.54［-0.78，-0.31］，P<0.05，M+BT組的效果優(yōu)于BT組，差異具有統(tǒng)計學意義（圖4）。治療后3個月時AL的分析結果如圖5所示，5個研究報道了隨訪6個月時的AL，共納入488例，異質性檢驗I2=0%，P>0.05，使用固定效應模型進行Meta分析，合并效應量為-0.58［-0.74，-0.42］，P<0.05，M+BT 組的效果優(yōu)于 BT 組，差異具有統(tǒng)計學意義（圖5）。

圖4 6個月時探診深度的對比

圖5 6個月時附著喪失的對比

2.4.3 異質性檢驗和敏感性分析 在各組進行Meta分析前均進行異質性檢驗，結果顯示3個月和6個月的PD以及6個月AL異質性較小 （I2=39%，I2=7%，I2=0%），說明研究間的同質性較好，固采用固定效應模型進行分析，結果可信度高。6個月的PD有中等程度的異質性（I2=66%），分析原因可能是因為納入研究的數量較少，各測量人員的對測量方法的理解有所差別，導致出現臨床異質性，故采用隨機效應模型進行分析來糾正異質性，增加結果可信度。3個月PD的meta分析共納入10篇文獻，故進行漏斗圖分析結果如圖6所示左右不是十分對稱，存在一定的發(fā)表偏倚，分析原因可能是因為檢索范圍較窄，沒有檢索中、英文之外的文獻，導致檢索不全，所以產生了一定的發(fā)表偏倚。

圖6 3個月探診深度分析的漏斗圖

3 討論

目前對于慢性牙周炎的治療原則，是以控制菌斑為導向的牙周治療。牙周基礎治療作為最傳統(tǒng)的治療手段，主要目的是通過機械性的方式清潔齦上下結石和菌斑，祛除牙根面的玷污層，使根面光滑有利于牙周組織的再附著［25］。但是對于齦下的結石和菌斑，由于沒有直接視野，對操作者的技術水平要求較高，而且對于一些解剖結構復雜的部位往往不能得到很好的清理。而局部藥物治療則可以彌補這一缺點，由于藥物治療不能直接清除結石，一般臨床中不作為單一的治療手段，但是局部藥物治療可以覆蓋整個牙周袋內，作為一種輔助治療手段可以彌補傳統(tǒng)基礎治療的缺陷，以達到更佳的治療效果。

該研究針對鹽酸米諾環(huán)素軟膏是否能提高牙周基礎治療的效果（PD和AL）進行了Meta分析，結果顯示，與單純進行基礎治療相比，輔助使用2%鹽酸米諾環(huán)素軟膏可以顯著降低3個月和6個月時的牙周探診深度（P<0.05），同時也可以顯著降低3 個月和 6 個月是的附著喪失（P<0.05）。 Slots等［26］學者早在20世紀70年代就已經提出機械刮治治療牙周炎應輔助配合使用抗生素。Townsend［27］等研究發(fā)現米諾環(huán)素對于多種牙周致病菌均有具有很強的抗菌活性，同時還可以增強宿主的免疫反應?，F在市面上最常見的用于治療牙周炎的米諾環(huán)素時2%的鹽酸米諾環(huán)素軟膏（商品名：派麗奧），派麗奧可以直接注射入牙周袋內，提高局部藥物濃度，降低全身用藥帶來的不良反應，同時派麗奧遇水形成膜狀，可以達到藥物緩釋的作用并持續(xù)保持局部較高的藥物濃度7 d。

該研究仍存在一些局限性：（1）納入研究的樣本量過小，并且研究質量普遍不高；（2）檢索范圍較窄，沒有檢索中、英文之外的文獻，可能會導致檢索不全；（3）由于牙周基礎治療內容并不單一，導致治療方案和細節(jié)方面可能存在著差異，可能會導致治療效果的差異。下步需要更多的高質量的相關研究進一步驗證2%鹽酸米諾環(huán)素軟膏在輔助治療慢性牙周炎中的效果。