亞低溫聯(lián)合腦苷肌肽治療新生兒窒息腦損傷的臨床效果及對(duì)血NO的影響

穆艷順 劉偉娟 高嘉陵

[摘要] 目的 探討亞低溫聯(lián)合腦苷肌肽治療新生兒窒息腦損傷的臨床效果及對(duì)血NO的影響。 方法 回顧性分析2018年5月～2019年10月華北石油管理局總醫(yī)院兒科收治的新生兒窒息后中重度腦損傷患兒62例。根據(jù)治療方法不同，將其分為亞低溫聯(lián)合腦苷肌肽治療組（31例）和常規(guī)治療組（31例）。常規(guī)治療組給予對(duì)癥支持治療如維持電解質(zhì)平衡、降顱壓、抗感染、靜脈營(yíng)養(yǎng)支持等。亞低溫聯(lián)合腦苷肌肽治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用亞低溫聯(lián)合腦苷肌肽治療。比較兩組治療后7、14 d的新生兒行為神經(jīng)量表（NBNA）的變化，同時(shí)監(jiān)測(cè)兩組患兒血NO的動(dòng)態(tài)變化。 結(jié)果 治療前兩組NBNA評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后7、14 d，兩組NBNA評(píng)分高于治療前，且亞低溫聯(lián)合腦苷肌肽治療組高于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。治療前兩組血NO水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后3、7 d，兩組血NO水平低于治療前，且亞低溫聯(lián)合腦苷肌肽治療組低于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。 結(jié)論 對(duì)新生兒窒息后腦損傷患兒采用亞低溫聯(lián)合腦苷肌肽治療，可明顯改善新生兒窒息后損傷患兒的NBNA評(píng)分，血NO檢測(cè)有助于窒息后腦損傷的療效判斷。

[關(guān)鍵詞] 窒息;腦損傷;一氧化氮;腦苷肌肽;亞低溫

[中圖分類(lèi)號(hào)] R742? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）03（c）-0099-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of mild hypothermia combined with cattle encephalon glycoside and ignotin in the treatment of neonatal asphyxia brain injury and its effect on blood NO. Methods A retrospective analysis of 62 neonates with moderate and severe asphyxia brain injury who admitted to Department of Pediatrics， Huabei Petroleum General Hospital from May 2018 to October 2019. According to the different treatment methods， they were divided into mild hypothermia combined with cattle encephalon glycoside and ignotin treatment group （31 cases） and the routine treatment group （31 cases）. Symptomatic supportive treatment such as maintaining electrolyte balance， lowering intracranial pressure， anti-infection and nutritional support was given to children in routine treatment group. The children in mild hypothermia combined with cattle encephalon glycoside and ignotin treatment group were treated with mild hypothermia combined with cattle encephalon glycoside and ignotin on the basis of conventional treatment. The changes of neonatal behavioral neuropathy assessment （NBNA） were compared between two groups on 7， 14 d after treatment， and the dynamic changes of blood NO were monitored. Results There was no significant difference in NBNA score between two groups before treatment （P > 0.05）. NBNA scores on 7， 14 d after treatment of two groups were higher than those before treatment， and mild hypothermia combined with cattle encephalon glycoside and ignotin treatment group was higher than routine treatment group， with statistically significant differences （all P < 0.05）. There was no statistically significant difference in blood NO level between two groups before treatment （P > 0.05）. Blood NO level on 7， 14 d after treatment of two groups were lower than those before treatment， and mild hypothermia combined with cattle encephalon glycoside and ignotin treatment group was lower than routine treatment group， with statistically significant differences （all P < 0.05）. Conclusion Mild hypothermia combined with cattle encephalon glycoside and ignotin treatment can significantly improve NBNA score. The detection of serum NO is helpful to the judgment of brain injury after asphyxia.

[Key words] Asphyxia; Brain injury; Nitric oxide; Cattle encephalon glycoside and ignotin; Mild hypothermia

新生兒窒息后腦損傷仍然是造成新生兒致殘及死亡的主要原因之一。每年有0.1%～0.4%新生兒會(huì)受缺氧缺血性腦病（HIE）的影響[1]。隨著新生兒救治水平的提高，窒息腦損傷新生兒存活率顯著改善，但窒息腦損傷導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥如腦癱、癲癇及發(fā)育遲緩等，給患兒及其家庭、社會(huì)造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。因此，采取有效的監(jiān)測(cè)手段及臨床防治措施對(duì)保障腦損傷患兒身心健康和預(yù)后具有重要意義。目前臨床治療手段包括藥物治療[2]、亞低溫治療、干細(xì)胞移植[3-4]、高壓氧治療等。其中，腦苷肌肽為多種神經(jīng)節(jié)苷脂以及多肽組成的復(fù)方制劑，是針對(duì)新生兒窒息腦損傷治療的常用藥物。亞低溫治療是治療HIE的有效方法，能提高兒童的生存率和長(zhǎng)期預(yù)后[5-6]。對(duì)此本研究采用亞低溫聯(lián)合腦苷肌肽治療新生兒窒息后腦損傷同時(shí)監(jiān)測(cè)血NO的動(dòng)態(tài)變化，取得了較好的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年5月～2019年10月華北石油管理局總醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）新生兒科收治的新生兒窒息后中重度腦損傷患兒62例，根據(jù)治療方法不同，將其分為亞低溫聯(lián)合腦苷肌肽治療組（31例）和常規(guī)治療組（31例）。其中，亞低溫聯(lián)合腦苷肌肽治療組，男17例，女14例;平均出生體重（3140±406）g;平均胎齡（38.78±1.13）周。常規(guī)治療組，男20例，女11例;平均出生體重（3091±358）g;平均胎齡（38.27±1.11）周。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①胎齡37～41周;②A(yíng)pgar評(píng)分≤7分，出生時(shí)臍動(dòng)脈血?dú)鈖H值<7.0;③出生體重≥2500 g;④符合新生兒缺氧缺血性腦病的中重度診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];⑤能耐受該治療方案者;⑥家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①惡性血液性疾病;②嚴(yán)重先天性代謝性疾病。

1.2 方法

常規(guī)治療組常規(guī)吸氧、降低顱內(nèi)壓、維持水電解質(zhì)平衡、糾正其他臟器功能衰竭、控制驚厥、保持呼吸道通暢、控制腦水腫、靜脈營(yíng)養(yǎng)等治療。亞低溫聯(lián)合腦苷肌肽組在入院確診后進(jìn)行亞低溫治療，采用醫(yī)療專(zhuān)用亞低溫儀進(jìn)行頭部亞低溫治療，使鼻咽部溫度維持在33.5～34.0℃，肛溫保持在34～35℃，持續(xù)72 h[8]。同時(shí)給予腦苷肌肽注射液（吉林四環(huán)制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：201710092），0.4 mL/kg，1次/d，療程14 d。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

①新生兒行為神經(jīng)測(cè)定量表（NBNA）[9]于治療前及治療后7、14 d進(jìn)行評(píng)定，總分40分，>35分為神經(jīng)行為健康，反之為異常。②兩組分別于治療前和治療后3、7 d，采集靜脈血2 mL，離心后分離血清。硝酸根還原法檢測(cè)血NO水平（南京建成生物工程研究所，生產(chǎn)批號(hào)：20190904），嚴(yán)格按試劑盒操作規(guī)程進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組不同時(shí)間NBNA評(píng)分比較

治療前兩組NBNA評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;治療后7、14 d，兩組NBNA評(píng)分高于治療前，且亞低溫聯(lián)合腦苷肌肽治療組高于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組不同時(shí)間血NO水平比較

治療前兩組血NO比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;治療后3、7 d，兩組血NO水平低于治療前，且亞低溫聯(lián)合腦苷肌肽治療組低于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。見(jiàn)表2。

3 討論

新生兒窒息可引起腦細(xì)胞內(nèi)氧化代謝障礙，腦組織無(wú)氧酵解產(chǎn)生能量，乳酸堆積，氧自由基產(chǎn)生增多及清除減少，激活誘導(dǎo)型NO合酶大量合成并釋放NO，高濃度NO對(duì)腦細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用。研究顯示，NO過(guò)量是導(dǎo)致神經(jīng)元腦損傷的重要原因[10]。腦神經(jīng)能量在窒息后數(shù)小時(shí)內(nèi)明顯減少。這種神經(jīng)能量的耗竭可誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致腦神經(jīng)損傷。在腦損傷期間，不同的細(xì)胞內(nèi)機(jī)制被激活，導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)增生、持續(xù)性炎癥受體激活和表觀(guān)遺傳變化。上述病理生理過(guò)程共同導(dǎo)致腦細(xì)胞死亡[11]，引起腦組織內(nèi)髓鞘降解，降低塑性，少突膠質(zhì)細(xì)胞成熟受阻，軸突受損或細(xì)胞數(shù)量發(fā)生改變，可能會(huì)持續(xù)數(shù)月至數(shù)年[12-13]。最終導(dǎo)致患兒出現(xiàn)嚴(yán)重的智力低下、肢體殘疾、腦癱等神經(jīng)發(fā)育后遺癥[14-15]。因此，尋找有效的治療窒息后腦損傷的方法十分重要，改善窒息后腦損傷的預(yù)后。

亞低溫治療可降低新生兒窒息腦損傷患兒的死亡率和致殘率[16-17]。對(duì)于中重度腦損傷的患兒，亞低溫治療通常在出生后6 h內(nèi)開(kāi)始[18-19]，以便在窒息后腦細(xì)胞能量衰竭前發(fā)揮作用。然而，窒息后繼發(fā)性腦損傷可能持續(xù)數(shù)小時(shí)，擴(kuò)大了HIE的治療窗口。亞低溫治療的腦保護(hù)機(jī)制可能是通過(guò)降低腦代謝需求，減輕腦水腫，防止缺血再灌注腦損傷，抑制氧自由基活性和脂質(zhì)過(guò)氧化，維持機(jī)體能量平衡，抑制腦神經(jīng)細(xì)胞凋亡、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)等[20-21]。

腦苷肌肽是由多種活性成分構(gòu)成的復(fù)合制劑，神經(jīng)節(jié)苷脂為腦苷肌肽的主要活性成分，可識(shí)別腦神經(jīng)細(xì)胞，保護(hù)相關(guān)酶活性，使神經(jīng)細(xì)胞的活動(dòng)增強(qiáng)，參與神經(jīng)組織的再生和修復(fù)，改善腦內(nèi)物質(zhì)代謝，減輕神經(jīng)損傷，對(duì)提高新生兒缺氧缺血性腦病的治療效果以及改善預(yù)后均具有積極意義[22]。腦苷肌肽還能夠透過(guò)機(jī)體內(nèi)的血腦屏障給予腦部細(xì)胞能量和營(yíng)養(yǎng)，促進(jìn)相關(guān)蛋白的合成和代謝，進(jìn)而維持神經(jīng)細(xì)胞膜的完整性，保持各種離子通道平衡，減輕過(guò)度氧化反應(yīng)和氧自由基的產(chǎn)生。另外，腦苷肌肽中的活性物質(zhì)氨基酸能夠直接參與到神經(jīng)細(xì)胞的活動(dòng)，為相關(guān)組織的合成提供原料，促進(jìn)已損傷的腦組織再生恢復(fù)，提高腦部組織抵抗外界刺激的能力，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，達(dá)到降低致殘率和病死率的目的。亞低溫聯(lián)合腦苷肌肽可以更好地保護(hù)窒息后中重度腦損傷患兒受損的腦組織，達(dá)到調(diào)節(jié)損傷的神經(jīng)細(xì)胞再生恢復(fù)。目前，NBNA評(píng)分對(duì)于早期預(yù)測(cè)新生兒神經(jīng)發(fā)育預(yù)后具有重要參考價(jià)值。本研究顯示，亞低溫聯(lián)合腦苷肌肽治療組NBNA評(píng)分高于對(duì)照組，提示亞低溫聯(lián)合腦苷肌肽治療能夠改善患兒神經(jīng)功能。

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（收稿日期：2019-11-15? 本文編輯：劉明玉）