亞低溫腦保護(hù)作用機(jī)制及臨床決策的研究

胡曉明

doi：10.3969/j.issn.1007-614x.2014.4.1

摘 要 亞低溫對機(jī)體具有很好的保護(hù)作用，特別是對腦組織的保護(hù)作用十分明顯。本文結(jié)合近年的研究發(fā)現(xiàn)，探討亞低溫對腦保護(hù)作用的機(jī)制及臨床決策。

關(guān)鍵詞 亞低溫 腦保護(hù) 機(jī)制

Study of the brain protection mechanism and clinical decision of mild hypothermia

Hu Xiaoming

Children's Hospital Affiliated Capital Institute of Pediatrics Beijing City，100020

Abstract Mild hypothermia has very good protection effect to the body，especially the protective effect of brain tissue is very obvious.This paper combine with the recent research findings to study the cerebral protective mechanism of mild hypothermia and clinical decision.

Key words Mild hypothermia；Cerebral protection；Mechanism

自20世紀(jì)80年代Busto首次提出亞低溫（32～35℃）治療腦損傷的概念后[1]，亞低溫對機(jī)體的保護(hù)作用，尤其是對腦組織的保護(hù)作用越來越被學(xué)者們關(guān)注與認(rèn)可，國內(nèi)外已有大量試驗證實其在救治中的有效性和實用性。本文結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、診療指南和文獻(xiàn)，探討亞低溫對腦保護(hù)作用的機(jī)制及臨床決策問題。

亞低溫的定義

國際上一般按體溫高低將低溫治療分為以下4類：①超深低溫，4～16℃；②深度低溫，17～27℃；③中度低溫，28～33℃；④輕度低溫，33～35℃，并將后二者統(tǒng)稱為亞低溫（28～35℃）。臨床研究發(fā)現(xiàn)，如果溫度低于28℃，在治療時容易引起機(jī)體發(fā)生多種嚴(yán)重并發(fā)癥，如低血壓和心律失常等，所以，在臨床工作中，我們一般選擇32～35℃的亞低溫用于對各種疾病的治療[2]。

亞低溫治療對腦損傷保護(hù)作用的機(jī)制

降低腦氧耗，減少腦組織乳酸沉積。眾所周知，機(jī)體在較高溫度時新陳代謝加快，在單位時間內(nèi)消耗的能量和氧氣要增多。而在對患者進(jìn)行治療時，我們采用亞低溫，則能夠減少患者腦細(xì)胞的耗氧量，降低機(jī)體的代謝速度，從而能夠減少乳酸的沉積，減輕腦組織發(fā)生酸中毒的程度。曾有研究表明，如果機(jī)體的溫度每降低1℃，則可以使腦代謝率降低6%～7%[3]，并且體溫降低的程度和能量消耗減少的程度呈接近線性關(guān)系。有學(xué)者對腦損傷后的腦組織的pH值進(jìn)行連續(xù)的監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腦組織的溫度在31～35℃時，可以加快pH值恢復(fù)至正常，說明亞低溫可以降低腦損傷后腦組織酸中毒的程度[4]，并且該效果沒有對機(jī)體其他正常的生理功能產(chǎn)生不利的影響。但是，亞低溫并不是在任何情況下都可以使用的，有研究發(fā)現(xiàn)，如果患者發(fā)生的顱腦損傷過于嚴(yán)重，引起CBF、CMRO2太低（CBF<28.9ml/100g·分）及CMRO2<1.17ml/（100g·分），則在這種情況下不建議使用亞低溫治療。

降低血腦屏障通透性，減輕腦水腫。亞低溫除了可以降低代謝率，減少腦組織的耗氧外，還能夠在一定程度上降低血腦屏障的通透性。有研究發(fā)現(xiàn)，亞低溫可以減少腦損傷后腦組織的金屬蛋白酶（MMPs）的表達(dá)，而MMPs由于可以降解細(xì)胞外基質(zhì)，被認(rèn)為與血腦屏障的破壞關(guān)系密切。國內(nèi)亦有相關(guān)報道稱，亞低溫治療可大大減少水通道蛋白質(zhì)4（APQ-4）過度表達(dá)，保護(hù)血腦屏障，減輕腦水腫。日本有報道稱，亞低溫治療可以有效地減少腦出血后產(chǎn)生的腦水腫，其機(jī)制與減少血腦屏障的破壞有關(guān)。

抑制Ca2+內(nèi)流，減輕Ca2+對神經(jīng)元的毒性作用。諸多動物及臨床研究都證實，各種腦損傷后，神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)鈣超載，其部分源于線粒體鈣庫的釋放，使神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)、功能受損，發(fā)生水腫甚至最終死亡。亞低溫能夠顯著抑制缺氧所造成的神經(jīng)元鈣離子內(nèi)流，降低神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度。Harada等研究發(fā)現(xiàn)，亞低溫可顯著減緩腦損傷后的鈣離子內(nèi)流速度，降低鈣離子堆積，緩解鈣離子超載，從而影響包括PLA2、鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅱ（Ca MPKⅡ）、蛋白激酶C（PKC）等多種重要的鈣離子靶酶活性。

降低自由基水平，保護(hù)腦細(xì)胞。亞低溫可以抑制腦損傷早期自由基的生成，減輕氧自由基造成的脂質(zhì)過氧化連鎖反應(yīng)，對腦損傷有保護(hù)作用。Maier等研究發(fā)現(xiàn)，相比常溫組，亞低溫組的超氧化物歧化酶（SOD）酶活性可有輕度降低。

抑制興奮性氨基酸對腦細(xì)胞的損害作用。興奮性氨基酸與抑制性氨基酸之間應(yīng)該存在某種平衡，制約著機(jī)體的發(fā)展。亞低溫治療通過減少損傷腦組織中興奮性氨基酸即谷氨酸，天門冬氨酸的含量，增加抑制性氨基酸γ-氨基丁酸含量來保護(hù)神經(jīng)元。1989年Busto等通過對常溫組和低溫組（33℃）大鼠全腦缺血模型的研究發(fā)現(xiàn)，在低溫組細(xì)胞外興奮性氨基酸濃度低于正常水平。國內(nèi)亦有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，亞低溫能顯著抑制缺血后谷氨酸的生成和釋放，有效減輕繼發(fā)性損傷發(fā)病過程[5]。此外，亞低溫還可以增加重吸收，降低谷氨酸水平。也就是說，在相同谷氨酸濃度情況下，亞低溫同樣能夠起到神經(jīng)保護(hù)的作用。

抑制炎性因子，減輕機(jī)體炎性反應(yīng)。大量動物實驗及臨床實驗表明，亞低溫能夠減少腦損傷后腦組織的炎性介質(zhì)釋放，并減輕損傷后缺血再灌注的炎性反應(yīng)[6]，降低腦損傷后MODS發(fā)生率和病死率，改善其臨床預(yù)后。Kawamura等研究發(fā)現(xiàn)，亞低溫通過影響IL-6、TNF-a、ICAM-1、NF-ΚB而減輕炎性反應(yīng)過程[7]。

阻滯神經(jīng)細(xì)胞凋亡。亞低溫可明顯減緩腦損傷后神經(jīng)元凋亡進(jìn)程，為其他治療爭取救治時間。有學(xué)者認(rèn)為亞低溫可抑制腦損傷后caspase的激活，穩(wěn)定線粒體膜，抑制Cyto及AIF釋放，且對凋亡的兩條途徑均有明顯的抑制作用[8]。研究亦發(fā)現(xiàn)，亞低溫促進(jìn)腦內(nèi)抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)，抑制促凋亡因子Bax的表達(dá)，能夠在腦損傷的早期階段阻止細(xì)胞凋亡，減輕線粒體功能的紊亂，發(fā)揮腦保護(hù)作用[9]。

因此，亞低溫治療是通過上述多種途徑來發(fā)揮腦保護(hù)作用，減少腦水腫，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，降低患者的致殘率和病死率，提高生存質(zhì)量。

亞低溫治療的臨床決策

降溫途徑：目前亞低溫治療包括全身和局部兩種。全身亞低溫治療能夠使腦部的降溫更加徹底和均衡，但由于它除了會對腦組織進(jìn)行降溫外，對機(jī)體的其他部位也會造成溫度的降低，從而會有潛在的不良反應(yīng)。而局部亞低溫治療對全身其他組織器官的影響較小，從而具有較大的安全性，能夠減少全身降溫所致的不良反應(yīng)，但是它對顱腦組織的降溫效果較差，從而可能也在一定程度上降低了它的臨床治療效果。最近有學(xué)者采用冷卻管置入大鼠咽部，對大鼠的腦部進(jìn)行局部的亞低溫治療，取得了較為滿意的效果[10]，但該技術(shù)有待進(jìn)一步臨床實驗驗證。

適應(yīng)證：亞低溫腦保護(hù)的適應(yīng)證包括腦缺血、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、顱腦外傷及顱腦手術(shù)、驚厥、新生兒缺血、缺氧性腦病等，在腦損傷進(jìn)展完成后開始則無價值，因此不適用于脫髓鞘疾病、變應(yīng)性疾病等。

時間窗及治療時間：低體溫維持1～2小時就能產(chǎn)生較佳的神經(jīng)保護(hù)作用，且普遍認(rèn)為越早越好，但傷后24小時內(nèi)降溫治療均有效果。關(guān)鍵在于把握潛伏期的起始，在繼發(fā)瀑布樣反應(yīng)啟動之前，并持續(xù)足夠長的低溫時段。而在臨床工作中，亞低溫治療的時間長短尚沒有統(tǒng)一的結(jié)論。在美國，一般亞低溫治療時間在24～48小時，這是一種短時程的治療方式。而在日本，亞低溫治療時間可長達(dá)7～14天，這是一種長時程的治療方式。相關(guān)研究表明，與短時程的治療方式相比，長時程（7～14天）的治療方式有著更為顯著的臨床治療效果，并且沒有較多并發(fā)癥的發(fā)生[11]。

并發(fā)癥：盡管亞低溫腦保護(hù)治療已經(jīng)是一個適應(yīng)范圍廣泛的臨床常用治療方法，但它仍然有可能發(fā)生如水電解質(zhì)紊亂、心律失常、低血壓、敗血癥、高血糖、藥物清除率降低、止血、凝血功能異常、復(fù)溫高顱壓和復(fù)溫休克等諸多并發(fā)癥[12]。但這些問題在臨床中常不需要特殊處理，可行常規(guī)治療。HACA及Bnard的研究均證實，亞低溫組與常溫組并發(fā)癥的發(fā)生率并沒有明顯差異[13]。Cronberg等研究發(fā)現(xiàn)，亞低溫治療心臟驟?；颊唠m會出現(xiàn)認(rèn)知缺損，但是不會對患者的日?；顒踊蛏钯|(zhì)量造成影響[14]。

復(fù)溫：亞低溫治療結(jié)束后宜緩慢復(fù)溫，若復(fù)溫速度過快，可引起顱內(nèi)壓急驟升高，導(dǎo)致病情再度惡化，嚴(yán)重影響亞低溫治療的效果。目前多主張自然復(fù)溫，即停止亞低溫治療以后，每4小時復(fù)溫1℃，12小時以上復(fù)溫到正常體溫。

討 論

綜上所述，亞低溫療法可以保護(hù)受損的腦組織，促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復(fù)，從而改善預(yù)后，作為一種經(jīng)濟(jì)、有效的治療手段，具有良好的應(yīng)用前景，而其關(guān)鍵則是判斷實施亞低溫的臨床適應(yīng)證，掌握治療的時間窗，同時密切監(jiān)測各項指標(biāo)，及時對癥處理。

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