慢性阻塞性肺疾病患者血清Galectin-3、IL-38水平與肺功能相關(guān)性研究

杜維桓 紀(jì)紅 李德善 嚴(yán)之紅 朱婭麗 杜左萍

慢性阻塞性肺疾病（COPD）作為全球性高發(fā)病率和高死亡率疾病，好發(fā)于中老年人群。在我國40歲以上人群COPD的發(fā)病率為8.2%，在美國COPD位居第三位致死性疾病，給患者及社會帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期是COPD患者常見的病程，也是導(dǎo)致患者死亡的主要原因，病死率高達(dá)11%，而ICU患者病死率為12%～24%，其嚴(yán)重?fù)p害了患者的生命健康，對患者的生活質(zhì)量、預(yù)后和肺功能具有負(fù)面影響[2,3]。COPD作為一種慢性炎癥性疾病，炎癥細(xì)胞和炎癥因子參與疾病的發(fā)生發(fā)展過程，易引起氣道和肺實質(zhì)反復(fù)性損傷和修復(fù)，從而造成肺功能加速下降，急性加重期尤其明顯[4]。CRP和PCT是臨床常用炎癥指標(biāo)，可作為COPD病情嚴(yán)重程度和預(yù)后的指標(biāo)，但是兩者在COPD中特異性較差，因此需要尋找靈敏度和特異度較高指標(biāo)。Galectin-3是一種β半乳糖苷結(jié)合凝集素，是重要的促炎介質(zhì)，參與肺炎、哮喘等呼吸道疾病的發(fā)病過程，而且在組織纖維化和結(jié)構(gòu)重構(gòu)中發(fā)揮重要的作用[5,6]。IL-38屬于IL-1家族成員之一，主要表達(dá)于心臟、胎盤、皮膚、脾臟、胸腺和扁桃體增殖的B細(xì)胞，發(fā)揮抗炎作用，與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病和炎癥性腸病等炎癥疾病密切相關(guān)[7]。但是目前國內(nèi)外關(guān)于COPD患者血清Galectin-3和IL-38水平變化及與肺功能相關(guān)性的研究尚少。本文通過探討血清Galectin-3、IL-38、CRP和PCT水平在COPD患者水平變化及臨床意義，為臨床診治提供相應(yīng)的理論依據(jù)。

對象與方法

1 對象 選取本院2016年1月～2018年4月診治的258例慢性阻塞性肺疾病患者為觀察組，其中急性加重期患者（急性組）151例，穩(wěn)定期患者（穩(wěn)定組）107例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《2015年GOLD慢性阻塞性肺疾病指南》[8]中關(guān)于COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；入組前一個月內(nèi)未使用糖皮質(zhì)激素或抗生素治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有心腦血管疾病、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病等患者；肝腎功能障礙者；免疫功能障礙者；患有其他肺部疾病者。急性組患者年齡48～77歲，平均年齡（69.32±7.93）歲，其中男性89例，女性62例，BMI（22.46±3.17）kg/m2；穩(wěn)定組患者年齡45～79歲，平均年齡（68.97±8.34）歲，其中男性62例，女性45例，BMI（22.38±2.94）kg/m2；選取同期129名健康體檢者為對照組，年齡為45～80歲，平均年齡（68.66±9.13）歲，其中男性73名，女性56名，BMI（23.24±2.73）kg/m2。三組間年齡、性別分布及BMI等基本資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員批準(zhǔn)同意，且所有研究對象或其家屬均知情同意。

2 方法

2.1 血清Galectin-3和IL-38水平檢測 入組時采集研究對象靜脈血3 mL，按3 000 r/min速度離心10 min，吸取血清檢測Galectin-3、IL-38、CRP和PCT的水平。Galectin-3和IL-38采用ELISA法檢測，CRP采用免疫比濁法檢測，PCT采用膠乳免疫比濁法檢測，以上指標(biāo)的檢測嚴(yán)格按照相應(yīng)試劑說明書進(jìn)行操作。

2.2 肺功能測定 應(yīng)用肺功能檢測儀檢測研究對象的肺功能，記錄呼氣峰流速占預(yù)計值百分比 （PEF%pred）、第1秒用力呼氣容積占預(yù)計值的百分比（FEV1% pred）、第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值（FEV1/FVC）。

3 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 21.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ ±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，若存在統(tǒng)計學(xué)差異，兩兩間比較采用LSD-t檢驗；采用Pearson相關(guān)性分析血清Galectin-3、IL-38、CRP及PCT水平與慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者肺功能指標(biāo)的相關(guān)性；利用受試者工作曲線（ROC）分析Galectin-3、IL-38、CRP及PCT對COPD急性加重期的診斷價值，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 三組血清Galectin-3、IL-38、CRP及PCT水平比較三組血清Galectin-3、IL-38、CRP及PCT水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。急性組和穩(wěn)定組血清Galectin-3、IL-38、CRP及PCT水平均高于對照組（P＜0.05），且急性組血清Galectin-3、IL-38、CRP及PCT水平高于穩(wěn)定組（P＜0.05），見表1。

2 不同組別肺功能指標(biāo)比較 三組間PEF% pred、FEV1% pred及FEV1/FVC水平比較，差異存在統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。急性組與穩(wěn)定組PEF% pred、FEV1% pred及FEV1/FVC水平均低于對照組（P＜0.05），且急性組PEF% pred、FEV1% pred及FEV1/FVC水平也低于穩(wěn)定組（P＜0.05），見表2。

表1 不同組別血清Galectin-3、IL-38、CRP及PCT水平比較（±s）

表1 不同組別血清Galectin-3、IL-38、CRP及PCT水平比較（±s）

注：與穩(wěn)定組比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05

組別 n Galectin-3（ng/mL） IL-38（ng/L） CRP（mg/L） PCT（ng/mL）急性組 151 33.31±8.27ab 60.96±14.73ab 32.39±9.06 5.46±1.55穩(wěn)定組 107 28.50±7.13b 51.25±12.83b 16.72±8.83 3.24±0.91對照組 129 4.74±0.93a 44.13±13.68a 6.51±2.59 0.67±0.18 F值 757.668 51.931 427.081 677.575 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

表2 不同組別肺功能指標(biāo)比較（±s）

表2 不同組別肺功能指標(biāo)比較（±s）

注：與穩(wěn)定組比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05

組別 n PEF% pred FEV1% pred FEV1/FVC（%）急性組 151 55.61±5.78ab 46.42±3.76ab 43.05±4.27ab穩(wěn)定組 107 59.71±6.15b 59.51±5.59b 63.47±4.89b對照組 129 79.99±7.18a 88.61±6.08a 83.79±5.20a F值 556.708 1 763.626 2 397.955 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

3 COPD患者血清Galectin-3、IL-38、CRP及PCT水平與肺功能指標(biāo)相關(guān)性 經(jīng)Pearson相關(guān)分析，血清Galectin-3、IL-38、CRP及PCT水平與PEF% perd（r=-0.692，-0.629，-0.428，-0.351，P＜0.05）、FEV1% pred（r=-0.607，-0.671，-0.477，-0.382，P＜0.05）及FEV1/FVC（r=-0.761，-0.690，-0.544，-0.362，P＜0.05）均呈負(fù)相關(guān)。

4 血清Galectin-3、IL-38、CRP和PCT水平診斷COPD急性加重期的價值 ROC曲線分析顯示，血清Galectin-3、IL-38診斷COPD急性加重期的AUC分別為0.839（95%CI：0.790～0.888，P＜0.05）、0.893（95%CI：0.855～0.932，P＜0.05），敏感度分別為0.808、0.781，特異度分別為0.841、0.748。血清Galectin-3、IL-38診斷COPD急性加重期的AUC均高于PCT（AUC：0.760，95%CI：0.702～0.817，P＜0.05）和CRP（AUC：0.735，95%CI：0.674～0.796，P＜0.05），見圖1。

討 論

COPD患者急性發(fā)作治療后，癥狀得到一定的緩解，但其肺功能仍可能呈現(xiàn)進(jìn)行性惡化，嚴(yán)重?fù)p害患者的身心健康和生存質(zhì)量。目前COPD發(fā)病機(jī)制尚不明確，但研究發(fā)現(xiàn)COPD的發(fā)病與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，急性加重期時機(jī)體釋放大量的炎性因子，引起全身性炎癥反應(yīng)，加劇病情惡化[9,10]。因此本文通過探討COPD患者血清Galectin-3、IL-38、CRP和PCT水平變化及其與肺功能間的相關(guān)性，為臨床診治提供一定的理論依據(jù)。

圖1 血清Galectin-3、IL-38、CRP和PCT水平診斷COPD急性加重期的ROC曲線

CRP是一種急性時相反應(yīng)蛋白，主要由肝臟合成，當(dāng)機(jī)體受到病原菌感染時，血清CRP的水平顯著上升；PCT是降鈣素原的前體物，正常情況下水平較低，當(dāng)機(jī)體發(fā)生細(xì)菌感染等，細(xì)菌內(nèi)毒素抑制血清PCT的降解，而且甲狀腺C細(xì)胞仍能正常分泌PCT，引起血清PCT水平明顯上升。Galectin-3是半乳糖凝集素家族成員，通過刺激中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞釋放IL-4、IL-13、TGF-β等炎癥因子，加劇機(jī)體炎癥反應(yīng)[11]。IL-38作為炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)劑，可以通過抑制Th17細(xì)胞降低IL-17、IL-22等炎癥因子的表達(dá)，還能通過抑制IL-36γ減少IL-8的產(chǎn)生，從而發(fā)揮抑制炎癥反應(yīng)的作用[12]。本研究發(fā)現(xiàn)急性組和穩(wěn)定組患者血清Galectin-3、IL-38、CRP及PCT水平均高于對照組（P＜0.05），且急性組高于穩(wěn)定組（P＜0.05），與文獻(xiàn)報道一致[13-16]，提示Galectin-3、IL-38、CRP和PCT水平在COPD發(fā)病過程中發(fā)揮重要的作用。

肺功能是診斷COPD的“金標(biāo)準(zhǔn)”，可以反映氣流受限的程度，對臨床上診斷和評估COPD病情嚴(yán)重程度、患者治療及預(yù)后具有重要意義[16-18]。本研究急性組和穩(wěn)定組患者PEF% pred、FEV1% pred及FEV1/FVC水平均低于對照組（P＜0.05），而且急性組低于穩(wěn)定組（P＜0.05），提示患者病情越嚴(yán)重，氣流受限越明顯，肺損傷也越嚴(yán)重，肺功能下降越明顯。這可能是由于急性組患者氣道受限的嚴(yán)重程度高于穩(wěn)定組患者和正常人群，造成機(jī)體缺氧、肺泡通氣不足及二氧化碳潴留，使得肺功能明顯下降[16]。經(jīng)Pearson相關(guān)分析，血清Galectin-3、IL-38水平與肺功能指標(biāo)（PEF% perd、FEV1% pred、FEV1/FVC）呈負(fù)相關(guān)，與文獻(xiàn)報道一致[16,19]，進(jìn)一步表明Galectin-3和IL-38在COPD患者病情進(jìn)展中發(fā)揮重要的作用。這可能是由于Galectin-3可作為一種細(xì)胞間粘附分子，可逆性的與嗜酸性粒細(xì)胞結(jié)合，使嗜酸性粒細(xì)胞以附著、滾動的方式，緊密粘附在呼吸道上皮細(xì)胞，進(jìn)一步釋放炎癥因子；而且Galectin-3還可以誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞釋放CXCL8，促使氣道發(fā)生炎癥反應(yīng)，Th1/Th2細(xì)胞平衡紊亂，加重COPD疾病發(fā)生發(fā)展和肺功能損失[20,21]。研究表明患者發(fā)生COPD時，血清IL-8、IL-17等炎癥因子水平顯著上升，而IL-8和IL-17等炎性因子通過募集中性粒細(xì)胞聚集于肺部，引起肺損傷，造成肺功能降低，從而加重COPD病情的進(jìn)展；而IL-8和IL-17等炎性因子水平較高時，又能引起IL-38水平升高[22,23]。

本研究采用ROC曲線分析血清Galectin-3、IL-38、CRP及PCT對COPD急性加重期的診斷價值，結(jié)果顯示血清Galectin-3和IL-38的AUC、敏感度和特異度均高于CRP和PCT，說明血清Galectin-3、IL-38對COPD急性加重期的診斷價值優(yōu)于CRP和PCT。

綜上所述，COPD 患者血清Galectin-3、IL-38、PCT及CRP水平明顯上升，并與肺功能指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)，其可能其參與了COPD 的發(fā)病過程，可作為輔助判斷COPD 病情的生物學(xué)標(biāo)志物；但血清Galectin-3、IL-38在COPD急性加重期的診斷價值優(yōu)于CRP和PCT。由于本研究樣本量較小，尚存在一定的局限性；日后需加大樣本量，進(jìn)一步研究Galectin-3、IL-38在慢性阻塞性肺疾病發(fā)病過程中的作用機(jī)制。