慢性腎臟病患者嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與腎功能的相關(guān)性研究*

方歡英 高繼娟 褚閩 吳靜靜 郭金虎 楊術(shù)生

慢性腎臟病（chronic kidney disease ，CKD）正成為全球范圍內(nèi)的一大公共衛(wèi)生問(wèn)題，1990年其在全球死因榜上位列第27，2010年躍居第18位；2013年約100萬(wàn)人死于慢性腎病相關(guān)原因[1，2]。我國(guó)CKD患病率達(dá)10.8%，重要的是，它與多種危及生命的疾病如心血管疾病等息息相關(guān)，給醫(yī)療衛(wèi)生保健系統(tǒng)帶來(lái)了巨大的財(cái)政負(fù)擔(dān)[3]。美國(guó)的一項(xiàng)研究表明2001年無(wú)移植終末期腎病的平均年成本接近750億美元[4，5]?？梢?，CKD的早診治早預(yù)防至關(guān)重要。

外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多癥（peripheral blood eosinophilia，PBE）定義為外周血中嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophil，EOS）超過(guò)500/μL[6]。與之相關(guān)的經(jīng)典疾病主要是過(guò)敏性哮喘、自身免疫、寄生蟲感染、腫瘤等特應(yīng)性疾病，在CKD中并不常見，因此在患者管理中常被忽視，但有研究者認(rèn)為EOS與CKD發(fā)生發(fā)展相關(guān)且需要在CKD跨學(xué)科管理中加強(qiáng)對(duì)EOS的重視[7]。因此，本研究擬通過(guò)對(duì)CKD患者EOS與腎功能和/或CKD分期的相關(guān)性來(lái)探討EOS在CKD患者跨學(xué)科管理中的作用。

對(duì)象與方法

1 對(duì)象 選取我院2017年10月-2018年9月腎內(nèi)科住院確診CKD患者199例，年齡21～89歲 ，其中男127例，女62例。臨床CKD診斷和分期根據(jù)國(guó)際腎臟病組織“腎臟病：改善全球預(yù)后”（the kidney disease：improving global outcomes，KDIGO）工作組于2012年頒布的慢性腎臟病臨床管理實(shí)踐指南[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡小于18周歲；（2）明確的血液疾病、腫瘤、寄生蟲感染、過(guò)敏性哮喘、自身免疫性疾病等；（3）臨床資料不詳病例。

2 方法 收集所有入組患者姓名、性別、年齡、吸煙史、酗酒史、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）等基本信息，記錄是否合并心臟病、糖尿病等基礎(chǔ)疾??；所有患者于入院后次日清晨抽取空腹靜脈血，其中EDTA-K2抗凝全血用于檢測(cè)血常規(guī)；血清管用于檢測(cè)尿素（Urea）、肌酐（Crea）、尿酸（UA）、胱抑素C（CysC）、視黃醇結(jié)合蛋白（RBP）等。惰性膠體促凝劑真空管采集靜脈血液后2小時(shí)內(nèi)完成血清分離，4小時(shí)內(nèi)完成檢測(cè)。

估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate ，eGFR）的計(jì)算使用CKD-EPI2009Scr方程[9]：女性，血肌酐≤0.7時(shí)，eGFR[mL/（min·1.73 m2）]=141×（Scr/0.7）-0.329×0.993年齡；女性，血肌酐＞0.7時(shí)，eGFR[mL/（min·1.73 m2）]=141×（Scr/0.7）-1.209×0.993年齡；男性，血肌酐≤0.9時(shí)，eGFR[mL/（min·1.73 m2）]=141×（Scr/0.9）-0.411×0.993年齡；男性，血肌酐＞0.9時(shí)，eGFR[mL/（min·1.73 m2）]=141×（Scr/0.9）-1.209×0.993年齡。

3 儀器與試劑 血常規(guī)（含EOS）檢測(cè)采用 CAL-8000血細(xì)胞分析流水線（深圳Mindray公司）及配套試劑檢測(cè)； Urea、Crea、UA、CysC、RBP等采用Roche c702全自動(dòng)生化分析儀，Urea、Crea、UA、CysC采用Roche配套試劑，RBP試劑采購(gòu)自華臣生物有限責(zé)任公司。方法學(xué)均經(jīng)性能驗(yàn)證通過(guò)，檢驗(yàn)操作、儀器維護(hù)保養(yǎng)及質(zhì)量控制等嚴(yán)格按照實(shí)驗(yàn)室作業(yè)指導(dǎo)書要求進(jìn)行。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。運(yùn)用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布計(jì)量資料以 ±s表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析；非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位法）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以數(shù)量及百分?jǐn)?shù)表示，比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's精確分析檢驗(yàn)。單因素相關(guān)分析采用Pearson或Spearman相關(guān)分析，多因素分析采用多重線性回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 一般情況 根據(jù)CKD分期情況和eGFR降低情況將199例患者分為3組：eGFR輕度降低者（eGFR≥ 60 mL/（min·1.73 m2））31例，含CKD 1期15例，CKD 2期16例；eGFR中度降低者（15 mL/（min·1.73 m2）≤eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2））50例，含CKD 3期26例，CKD 4期24例；eGFR重度降低者（eGFR＜15 mL/（min·1.73 m2））118例，均為CKD 5期患者。各組間年齡、性別、吸煙、酗酒、合并心臟病、糖尿病等情況無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），隨著eGFR下降，收縮壓（SBP）升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），舒張壓（DBP）組間差異不明顯（P＞0.05），見表1。

2 各組間血EOS比較 分別比較各組間EOS水平，發(fā)現(xiàn)隨著eGFR下降，EOS明顯升高。eGFR輕度下降組、中度下降組和重度下降組血EOS分別為0.08（0.04～0.19） ×109/L，0.16（0.08～0.26）×109/L和0.17（0.09～0.34）×109/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩兩組間比較差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。PBE共16例，集中分布在eGFR重度下降組（14例）和eGFR中度下降組（2例），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1；PBE患者年齡65（58～78）歲，男性占75.0%（12/16），與非PBE患者年齡62（55～75）歲、性別分布（男性占62.8%）的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）且其他一般情況如吸煙、酗酒、合并心臟病、糖尿病等情況均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

3 影響CKD患者血EOS的相關(guān)因素分析 單因素相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)血EOS與eGFR（r=-0.206，P=0.003）、呈負(fù)相關(guān)；與Urea（r=0.234，P=0.001）、Crea（r=0.233，P=0.001）、CysC（r=0.200，P=0.007）、RBP（r=0.164，P=0.027）呈正相關(guān)；與年齡、性別、吸煙、酗酒、合并心臟病、糖尿病、SBP、DBP、WBC、NEU、RDW、PLT、UA無(wú)關(guān)（P＞0.05），見表2。將單因素相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)的相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行多重線性回歸分析，發(fā)現(xiàn)血EOS僅與eGFR呈顯著負(fù)相關(guān)（P=0.028），見表3。

表1 不同分組一般資料和主要實(shí)驗(yàn)室檢查

表2 CKD患者血EOS的相關(guān)因素分析

表3 CKD患者血EOS相關(guān)因素多重線性回歸分析

討 論

慢性腎臟病 （chronic kidney disease CKD） 是繼心腦血管疾病、糖尿病和惡性腫瘤之后又一嚴(yán)重危害人類健康的疾病，具有患病率高、知曉率低、預(yù)后差和醫(yī)療費(fèi)用高等特點(diǎn)。調(diào)查發(fā)現(xiàn)18歲以上成人對(duì)CKD的知曉率僅10.04%，這也在一定程度上造成患者就醫(yī)診療往往較晚，入院治療時(shí)往往病情較重，分期較晚，因此，給早期預(yù)警和篩查帶來(lái)極大的難度[10，11]。有研究表明，外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多與全因死亡率增加有關(guān)[12]。在本研究中，我們調(diào)查了199例CKD患者，單因素相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)血EOS與eGFR呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；與Urea、Crea、CysC、RBP呈正相關(guān)（P＜0.05）；而多重線性回歸分析發(fā)現(xiàn)血EOS僅與eGFR存在負(fù)相關(guān)（P=0.028）；嗜酸性粒細(xì)胞增多癥（peripheral blood eosinophilia，PBE）占8.04%（16/199），全部集中在CKD 4～5期（其中CKD 4 期 2 例，CKD 5 期 14 例），可見，嗜酸性粒細(xì)胞增多與腎功能不全有關(guān)，這與Ishii R等[13]的研究結(jié)果吻合。

研究認(rèn)為嗜酸性粒細(xì)胞增多是由抗原激活Th2細(xì)胞和關(guān)鍵細(xì)胞因子連續(xù)釋放引起的超敏反應(yīng)常見特征之一，其中關(guān)鍵細(xì)胞因子如IL-5的釋放可觸發(fā)嗜酸性粒細(xì)胞增殖、積累和發(fā)揮功能。基本上，任何外源性抗原均可引起超敏反應(yīng)，進(jìn)而可能影響腎功能[8]。因此，超敏反應(yīng)是公認(rèn)的CKD患者嗜酸性粒細(xì)胞增多的原因之一，Solak B等[14]調(diào)查了慢性腎病瘙癢癥患者，發(fā)現(xiàn)18.9%的患者存在嗜酸細(xì)胞粒細(xì)胞增多。此外，藥物、感染和自身免疫性疾病如結(jié)節(jié)病、IgG4相關(guān)疾病或腎小管間質(zhì)性腎炎葡萄膜炎綜合征均有可能是急性間質(zhì)性腎炎患者嗜酸性粒細(xì)胞增多的原因[15]。

Ishii R等[13]通過(guò)調(diào)查1 022例心臟病患者CKD分期與嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)29例（約2.8%）患者存在嗜酸性粒細(xì)胞增多癥，且CKD分期越高，嗜酸性粒細(xì)胞增多的患病率越高，其認(rèn)為這可能是與亞臨床膽固醇栓塞有關(guān)，也有可能與藥物過(guò)敏和造影劑腎病有關(guān)。

也有研究者認(rèn)為血液透析誘導(dǎo)細(xì)胞因子生成增強(qiáng)可能在嗜酸性粒細(xì)胞增多癥的發(fā)展中起作用，Hildebrand[16]等通過(guò)一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)血液透析患者嗜酸性粒細(xì)胞＞1 000/μL的發(fā)生率從2007年的1.5%到2012年的4.7%，而且除外1例患者外，其他所有患者在開始透析時(shí)均無(wú)嗜酸性粒細(xì)胞增多，這表明嗜酸性粒細(xì)胞增多是在透析過(guò)程中發(fā)生的亞臨床效應(yīng)，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)未發(fā)生嗜酸性粒細(xì)胞增多癥的透析患者總體預(yù)后更為良好。對(duì)于血液透析患者，嗜酸性粒細(xì)胞增多以及補(bǔ)體C3a和C5a可能是透析膜生物不相容性的指標(biāo)，在這些情況下可以考慮更換血液透析膜[17]。

可見，無(wú)論基于何種因素，嗜酸性粒細(xì)胞增多與CKD患者腎功能不全密切相關(guān)，且在其進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，因此有必要進(jìn)行常規(guī)血常規(guī)分析并關(guān)注嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)這一指標(biāo)，尤其在嚴(yán)重腎功能不全如CKD 4～5期患者以及透析患者，這將有裨益于CKD患者跨學(xué)科管理和臨床診療。