正確解讀心內(nèi)科常見輔助檢查指標(biāo)

李虹偉 高紅麗

心內(nèi)科一些常見的化驗(yàn)室指標(biāo)，如心肌肌鈣蛋白(cTn)、D-dimer、 BNP/NT-proBNP幫助我們?cè)\斷急性心肌梗死、肺栓塞、心力衰竭提供及時(shí)可靠的依據(jù)，但是在臨床診療過程中，由于對(duì)這些指標(biāo)的誤解也會(huì)干擾臨床醫(yī)生的診斷思路?，F(xiàn)在和大家一起探討心內(nèi)科常見的這三個(gè)輔助檢查指標(biāo)：①cTn增高都是心肌梗死嗎？②D-dimer 升高都是肺栓塞嗎？③BNP/NT-proBNP增高都是心力衰竭嗎？

1.心肌肌鈣蛋白增高都是心肌梗死嗎？

帶著這個(gè)疑問，我們先了解一下cTn的生物學(xué)特性，cTn是由心肌肌鈣蛋白T(cTnT)，心肌肌鈣蛋白I(cTnI)和肌鈣蛋白C(TnC)這三種不同基因的亞基組成的調(diào)節(jié)肌肉收縮的蛋白，參與調(diào)節(jié)肌肉收縮活動(dòng)。在骨骼肌和心肌中的TnC 具有很高的同源性，因此心肌TnC不是心肌組織所特有的，心肌組織中只有cTnI和cTnT具有心肌組織特異性。因此，目前臨床上將cTnI和cTnT作為監(jiān)測(cè)心肌損傷的首選生物標(biāo)志物[1]。另外由于cTn具有獨(dú)特的氨基酸序列，因而具有較高的心肌特異性，在微小心肌損傷的診斷上超越了傳統(tǒng)的酶學(xué)指標(biāo)。因此對(duì)于cTn增高都是心肌梗死嗎這個(gè)問題的回答，我們就要正確區(qū)分心肌損傷和心肌梗死。

心肌損傷定義：cTn升高超過了正常值上限的第99百分位數(shù)就表明存在心肌損傷，如果肌鈣蛋白值有升高和(或)下降的過程，定義為急性心肌損傷；如果肌鈣蛋白持續(xù)在升高，定義為慢性心肌損傷。除心肌梗死外，還有很多疾病也可以造成心肌損傷，包括非缺血性心肌損傷以及繼發(fā)于其他非心臟疾病的心肌損傷，如心臟挫傷或其他創(chuàng)傷，包括手術(shù)、射頻消融術(shù)；心力衰竭，主動(dòng)脈夾層，主動(dòng)脈瓣膜病，心肌病，各種心律失常；心尖球囊樣綜合征；橫紋肌溶解導(dǎo)致的心肌損傷；肺動(dòng)脈高壓、肺栓塞；腎動(dòng)能不全，腦血管疾病，一些浸潤(rùn)性疾病如心肌淀粉樣變和硬皮病，心肌心包疾病如心肌炎和心包炎；還有藥物因素等[2]。

心肌梗死定義：2018年8月，歐洲心臟病學(xué)會(huì)議(European Society of Cardiology，ESC)年會(huì)公布的《第4版心肌梗死全球統(tǒng)一定義》，明確了心肌梗死的定義和分型。其中心肌梗死定義為有cTn的動(dòng)態(tài)演變，且至少有一次超過99%參考上限，并且具有至少一項(xiàng)急性心肌缺血的臨床證據(jù)：①急性心肌缺血的癥狀；②新出現(xiàn)的缺血性心電圖的改變；③病理性Q波的形成；④ 影像學(xué)證據(jù)表明存在新發(fā)的存活心肌的丟失或新發(fā)的與缺血部位一致的室壁運(yùn)動(dòng)異常；⑤由冠狀動(dòng)脈造影、冠狀動(dòng)脈內(nèi)影像學(xué)或尸檢證實(shí)存在冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓(不適于2型或3型心肌梗死)。對(duì)于心肌梗死的分型如下：①1型心肌梗死：是由斑塊破裂或斑塊侵蝕導(dǎo)致的急性冠狀動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成；②2型心肌梗死：是由于心肌供氧和需氧不平衡所導(dǎo)致的，與急性動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成無關(guān)。動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈狹窄所致的心肌供氧和需氧失衡、冠狀動(dòng)脈痙攣或微血管功能障礙以及非動(dòng)脈粥樣硬化型冠狀動(dòng)脈夾層都屬于2型心肌梗死。③3型心肌梗死：有典型心肌缺血的臨床表現(xiàn)，且存在新發(fā)的心電圖缺血性改變或室顫，但尚未獲得cTn檢測(cè)結(jié)果前患者已死亡，也稱猝死性心肌梗死。④ 4型心肌梗死：4a型為PCI術(shù)后相關(guān)的心肌梗死，cTn值升高> 5倍；4b型由支架內(nèi)血栓形成所導(dǎo)致；4c型為支架內(nèi)再狹窄引起；⑤5型心肌梗死：冠狀動(dòng)脈手術(shù)相關(guān)的心肌梗死，cTn值升高>10倍[3]。圖1為心肌損傷與心肌梗死鑒別流程圖：

圖1 心肌損傷與心肌梗死鑒別流程圖

因此，cTn增高不一定就是心肌梗死，臨床工作中一定要正確鑒別心肌損傷和心肌梗死，以便于指導(dǎo)臨床進(jìn)行正確的診斷和治療。

2.D-二聚體升高都是肺栓塞嗎？

在回答這個(gè)問題前，我們需要了解一下D-dimer的形成過程、意義及調(diào)控因素。血管壁損傷、血液成份異常等都會(huì)激活體內(nèi)凝血系統(tǒng)從而導(dǎo)致血栓形成，隨之纖維蛋白溶解(纖溶)系統(tǒng)激活，纖維蛋白降解進(jìn)一步形成了D-dimer。D-dimer的意義主要是反映體內(nèi)高凝狀態(tài)和體內(nèi)繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)。

D-dimer的形成過程與凝血和纖溶系統(tǒng)密切相關(guān)，經(jīng)由以下3個(gè)步驟：首先是血管壁損傷，導(dǎo)致體內(nèi)凝血系統(tǒng)的激活，凝血酶裂解纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)的 N-末端纖維蛋白肽A(fibrin Peptide A，F(xiàn)PA)及纖維蛋白肽B(fibrin peptide B，F(xiàn)PB)后形成了纖維蛋白單體，纖維蛋白單體和相鄰纖維蛋白單體的 D-結(jié)構(gòu)域在凝血因子ⅩIII 的作用下連接形成了穩(wěn)定的交聯(lián)纖維蛋白；其次纖溶系統(tǒng)被激活，內(nèi)皮細(xì)胞釋放出的組織型纖溶酶原激活物(tissue plasminogen activator，tPA)以及尿激酶型纖溶酶原激活物(urokinase plasminogen activator，uPA)，導(dǎo)致纖維蛋白溶酶原進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成纖維蛋白溶酶，同時(shí)，纖維蛋白溶酶原與tPA連接到纖維蛋白表面后形成的復(fù)合物進(jìn)一步促進(jìn)了纖維蛋白溶酶原的活化，因此形成級(jí)聯(lián)放大作用；再次纖維蛋白溶酶進(jìn)一步裂解交聯(lián)纖維蛋白D-E結(jié)構(gòu)間的連接，裂解產(chǎn)物中兩個(gè)相鄰的D結(jié)構(gòu)非共價(jià)結(jié)合E片段形成了 DD-E結(jié)構(gòu)，DD-E 結(jié)構(gòu)的E片段進(jìn)一步被纖維蛋白溶酶的蛋白水解而裂解后，最后形成了D-dimer。與此同時(shí)，D-dimer受到多種因素的調(diào)控導(dǎo)致生成減少或增多：纖溶酶原激活物抑制因子(plasminogen activator inhibitors，PAI)可抑制纖溶活化過程，從而抑制纖維蛋白與 tPA及和uPA 形成復(fù)合物，進(jìn)一步抑制D-dimer的形成；第二個(gè)調(diào)控機(jī)制是凝血酶激活纖溶抑制物(thrombin activates fibrinolytic inhibitors，TAFI)可使纖溶酶原與tPA 的親和力下降，從而抑制纖溶酶的產(chǎn)生，進(jìn)一步降低D-dimer的產(chǎn)生；另外血液成份的異常，如血小板微粒釋放、血友病因子及凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物等成份增加，可使血液呈高凝狀態(tài)，進(jìn)一步促進(jìn)D-dimer形成[4-5]。圖2為D-dimer的來源及調(diào)控因素：

圖2 D-dimer的來源及調(diào)控因素

那么，D-dimer升高都是肺栓塞嗎，答案無疑是否定的。D-dimer對(duì)疑似靜脈血栓的患者的排除具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值，包括急性肺栓塞及下肢深靜脈血栓形成。自從1971年,Wilson等[6]首先應(yīng)用纖維蛋白降解產(chǎn)物用于診斷肺動(dòng)脈栓塞，D-dimer的檢測(cè)在診斷肺動(dòng)脈栓塞方面發(fā)揮了巨大的作用。2019 年,發(fā)布的《歐洲心臟病學(xué)會(huì)急性肺栓塞診斷和管理指南》指出所有懷疑肺栓塞的患者進(jìn)行D-dimer的檢測(cè)，陰性的D-dimer值對(duì)于肺動(dòng)脈栓塞具有理想的陰性預(yù)測(cè)作用，陰性的結(jié)果可以基本排除肺動(dòng)脈栓塞，從而可以減少有創(chuàng)的檢查。

近年來研究顯示，D-dimer在非靜脈血栓栓塞癥的診斷中也發(fā)揮著重要的臨床價(jià)值，如急性主動(dòng)脈夾層、腦卒中、彌漫性血管內(nèi)凝血、膿毒癥及慢性阻塞性肺病等。2017年發(fā)布的《主動(dòng)脈夾層診斷與治療規(guī)范中國(guó)專家共識(shí)》指出患者D-dimer快速升高時(shí)，診斷主動(dòng)脈夾層的可能性增大，研究表明，發(fā)病24 h內(nèi)，D-dimer升高達(dá)到臨界值500μg/L時(shí)，診斷急性主動(dòng)脈夾層的敏感性為100%，特異性為67%，因此將檢測(cè)D-dimer作為急性主動(dòng)脈夾層診斷的重要排除指標(biāo)[7]。D-dimer檢測(cè)對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征的診斷、病情分級(jí)和預(yù)后評(píng)估有一定的參考價(jià)值，但其對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征的臨床意義有待進(jìn)一步深入研究。

某些生理狀態(tài)下也會(huì)引起D-dimer升高，如：長(zhǎng)時(shí)間坐姿、劇烈運(yùn)動(dòng)、高齡和妊娠。在高齡患者中，D-dimer濃度隨年齡的增長(zhǎng)而增高，因此在高齡患者中的假陽性率會(huì)增高。大量研究證明應(yīng)用年齡校正公式可提高D-dimer陰性預(yù)測(cè)價(jià)值，在年齡> 50 歲的患者中，應(yīng)用年齡校正公式(即患者的年齡 × 10 μg/L)對(duì)D-dimer進(jìn)行校正，可提高D-dimer在高齡人群中的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值[8]。但一項(xiàng)納入了 3 465 例患者的研究表明，應(yīng)用年齡校正公式的D-dimer排除界值對(duì)排除肺栓塞并無太多價(jià)值，因此，對(duì)D-dimer在高齡患者中的臨床應(yīng)用提出了挑戰(zhàn)[9]。

因此，D-dimer升高除用于肺栓塞的診斷，臨床上多種疾病都會(huì)引起D-dimer濃度增高，臨床工作中一定綜合臨床情況，具體問題具體分析。

3.腦利鈉肽增高都是心力衰竭嗎？

對(duì)于這個(gè)問題的回答，首先要明確BNP/NT-proBNP的形成過程以及生理作用：當(dāng)心肌細(xì)胞受到壓力以及牽拉刺激后，心室容積進(jìn)一步擴(kuò)張、心腔的壓力負(fù)荷增加，形成含134個(gè)氨基酸的B型利鈉肽原前體(pre-proBNP)，之后蛋白酶剪切掉N端26個(gè)氨基酸的信號(hào)肽變成含108個(gè)氨基酸序列的proBNP，proBNP進(jìn)一步在內(nèi)切酶的作用下裂解為N端含有76個(gè)氨基酸的NT-proBNP和32個(gè)氨基酸的環(huán)狀結(jié)構(gòu)BNP。BNP的生理功能主要為擴(kuò)血管、排水、排鈉，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system，SNS)，NT-proBNP無生理活性。NT-proBNP半衰期為120 min，BNP的半衰期只有22 min，NT-proBNP的穩(wěn)定性更好，且不受重組人BNP，也就是不受外源性BNP的影響，因此目前臨床上主要檢測(cè)NT-proBNP。

BNP和NT-proBNP是目前心力衰竭領(lǐng)域中應(yīng)用最廣泛的生物標(biāo)志物，有助于急慢性心力衰竭的診斷、鑒別診斷、危險(xiǎn)分層、療效監(jiān)測(cè)以及預(yù)后評(píng)估。依據(jù)《基層醫(yī)院心力衰竭臨床診療中B型利鈉肽和N末端B型利鈉肽原的應(yīng)用中國(guó)專家建議》[10]，在解讀BNP/NT-proBNP臨床結(jié)果前應(yīng)該考慮如下一些影響因素，①年齡：BNP/NT-proBNP的水平隨成人年齡增長(zhǎng)而升高，可能與老齡導(dǎo)致心臟的微觀結(jié)構(gòu)或舒張功能改變，甚至肌肉含量減少有關(guān)，也可能是生成、分泌或降解BNP/NT-proBNP的某個(gè)環(huán)節(jié)隨年齡增長(zhǎng)從而發(fā)生了某些變化。②性別：多數(shù)研究顯示出在正常女性血漿中BNP/NT-proBNP水平高于男性，這解釋為可能與性激素水平相關(guān)。③體質(zhì)量：血液中BNP/NT-proBNP水平與BMI呈反比，也就是說肥胖患者體內(nèi)BNP/NT-proBNP水平更低，因此對(duì)于肥胖患者，尤其是BMI >30 kg/m2時(shí)應(yīng)正確評(píng)估對(duì)實(shí)際測(cè)量值的準(zhǔn)確性。④腎功能：BNP/NT-proBNP血漿水平在腎功能不全時(shí)明顯升高，但對(duì)于腎功能不全的患者，如何根據(jù)腎小球?yàn)V過率估計(jì)值(eGFR)來明確診斷值尚未達(dá)成共識(shí)。建議在eGFR<60 mL·min-1·1.73 m-2時(shí)，調(diào)整NT-proBNP診斷急性心力衰竭的界值。⑤藥物影響：一些藥物會(huì)影響B(tài)NP/NT-proBNP的檢測(cè)值，如使用重組人BNP時(shí)，血液中BNP的水平會(huì)增高，從而影響檢測(cè)BNP的結(jié)果，但NT-proBNP的檢測(cè)結(jié)果不受重組人BNP的影響，另外應(yīng)用ACE-I、利尿劑以及β受體阻滯劑時(shí)均會(huì)影響B(tài)NP/NT-proBNP的檢測(cè)，因此建議在用藥前抽血。⑥除心力衰竭之外，還有許多非心力衰竭疾病也會(huì)引起B(yǎng)NP/NT-proBNP得升高。主要機(jī)制為引起心房擴(kuò)張、血容量增加、血鈉濃度增高、血管緊張素增多刺激心臟釋放BNP/NT-proBNP等，另外，機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)下也會(huì)出現(xiàn)BNP/NT-proBNP的釋放增加。引起B(yǎng)NP/NT-proBNP升高的非心力衰竭疾病見表1：

表1 BNP/NT-proBNP升高的非心力衰竭疾病

還需注意一些心力衰竭患者在某些情況下BNP/NT-proBNP升高并不是很顯著，如乳頭肌斷裂導(dǎo)致急性二尖瓣脫垂時(shí)，BNP/NT-proBNP升高與臨床表現(xiàn)不符合。另外在心力衰竭臨床癥狀出現(xiàn)的超早期階段(如<1～2 h)，BNP/NT-proBNP在較短的時(shí)間內(nèi)升高不到最高水平。對(duì)于慢性穩(wěn)定性心力衰竭患者的BNP也可<100 ng/L。

目前指南推薦所有的急性呼吸困難和疑似急性心力衰竭的患者都應(yīng)該檢測(cè)血漿利鈉肽水平，以區(qū)分心源性和非心源性急性呼吸困難。指南推薦了進(jìn)行心力衰竭的排除和明確診斷時(shí)BNP/NT-proBNP診斷界值。排除急性心力衰竭時(shí)采用的界值：BNP<100 ng/L，陰性預(yù)測(cè)值90%；NT-proBNP < 300 ng/L，陰性預(yù)測(cè)值98%～99%。當(dāng)eGFR<60 mL·min-1·1.73 m-2時(shí)， NT-proBNP<1 200 ng/L，陰性預(yù)測(cè)值94%。診斷急性心力衰竭時(shí)采用的界值：BNP>500 ng/L，陽性預(yù)測(cè)值90%；同時(shí)指南建議根據(jù)年齡分層設(shè)定NT-proBNP的診斷界值，陽性預(yù)測(cè)值為88%：<50歲的成人NT-proBNP>450 ng/L，50歲以上時(shí)>900 ng/L，>75歲時(shí)應(yīng)>1 800 ng/L。BNP/NT-proBNP的檢測(cè)值高于排除界值但低于診斷界值時(shí)，稱為灰區(qū)值，檢測(cè)值落在灰區(qū)值時(shí)有可能存在心力衰竭，尤其是舒張性心力衰竭的可能，但一定要考慮其他疾病的可能性，如上面提到的非心力衰竭疾病的因素，此時(shí)應(yīng)綜合考慮臨床表現(xiàn)、體征及相關(guān)檢查等綜合判斷。

慢性心力衰竭與急性心力衰竭不同，在慢性心力衰竭中BNP/NT-proBNP用于排除心力衰竭的價(jià)值更高。在排除慢性心力衰竭時(shí)陰性預(yù)測(cè)價(jià)值更高，排除界值如下：BNP <35 ng/L，NT-proBNP <125 ng/L，在這個(gè)范圍內(nèi)，基本可排除心力衰竭。如果高于上述診斷界值，需要進(jìn)一步檢查，結(jié)合臨床情況，同時(shí)應(yīng)明確有無引起B(yǎng)NP/NT-proBNP增高的非心力衰竭疾病。因此，BNP/NT-proBNP升高不一定都是心力衰竭，需要綜合年齡、性別、腎功能、體質(zhì)量、藥物使用情況以及合并的全身疾病的情況綜合判斷。

總之，cTn、D-dimer、 BNP/NT-proBNP這三個(gè)常見的化驗(yàn)室指標(biāo)，是我們快速診斷疾病的武器，但同時(shí)要求臨床醫(yī)生能正確解讀化驗(yàn)單，幫助我們快速準(zhǔn)確的診斷疾病。