感染性心內膜炎栓塞事件危險因素及風險預測的研究進展

石秀梅 劉 妍 朱光發(fā)

感染性心內膜炎(Infective endocarditis, IE)是發(fā)生于心臟內膜表面的感染性疾病，可累及心臟的瓣膜結構、腱索、室間隔缺損部位或心室壁內膜[1]。雖然醫(yī)學水平和心臟外科治療技術不斷進步，IE仍有較高的發(fā)病率和死亡率[2]，IE的典型生物學特征是贅生物的形成。贅生物主要由大小不等、形狀不一的血小板和纖維素團塊組成，內含大量病原微生物。不僅可造成瓣膜周圍組織破壞，贅生物脫落還可導致血管栓塞、猝死及心力衰竭等。栓塞事件(embolic events,EE)是IE的嚴重并發(fā)癥之一，發(fā)生率為13%～49%，而神經系統(tǒng)的栓塞并發(fā)癥常常導致肢體活動障礙，甚至死亡[3]。IE患者早期手術的益處現在越來越受關注[4]但關于早期手術的最佳時機尚未達成共識。有研究表明當患者出現難治性心衰，內科難以控制的膿毒癥或高栓塞風險的情況下建議急診手術治療[5]。但是，在臨床環(huán)境中，高栓塞風險的預測還很困難。國外已報道IE患者的部分發(fā)病特點有預測栓塞的作用[6],但目前國內的報道較少。

心內膜炎中的栓塞事件是常見且危及生命的并發(fā)癥，栓塞事件的發(fā)生常常是由贅生物破碎引起的[7]。有較早一些的研究發(fā)現靜脈注射成癮藥物，人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染，慢性肝病，血CRP升高，金黃色葡萄球菌感染和超聲心動圖特征(贅生物存在;多個贅生物，二尖瓣贅生物;贅生物尺寸> 10 mm；人工瓣膜受累)均可導致栓塞事件的發(fā)生率升高[8]。這些因素在評估早期手術患者時都有重要的參考價值。

1.感染性心內膜炎栓塞事件危險因素研究及風險預測模型的建立

2013年,法國學者[10]觀察了來自2所大學附屬的成人三級護理醫(yī)院的心臟科1 022例連續(xù)患者，在多中心中對IE進行觀察性隊列研究，847例患者被隨機分為模型組(n=565)和驗證組(n=282)。入院時收集臨床、微生物學和超聲心動圖數據。主要終點設為抗生素治療開始后6個月內發(fā)生的癥狀性栓塞 (symptomatic embolism,SE)。結果發(fā)現在研究期間，在抗生素治療開始后，72例患者發(fā)生栓塞事件，中位數為6.5 d(四分位間距：3～14 d)。栓塞部位主要是中樞神經系統(tǒng)、外周動脈、脾臟、腎臟、眼睛、冠狀動脈和腸系膜動脈。栓塞事件的6個月累積發(fā)生率為8.5%。在抗生素治療開始后的前2周內，栓塞事件的發(fā)生率最高，隨后迅速下降，在第6周顯著降低。在模型組中，與栓塞事件相關的變量是年齡、糖尿病、心房顫動、既往栓塞、贅生物長度和金黃色葡萄球菌感染。該研究使用這些變量，開發(fā)了多變量栓塞風險預測計算器(ER-Calculator)，可用于直接量化心內膜炎患者入院時的栓塞風險。最終發(fā)現，在高預測風險的患者中可觀察到栓塞事件的累計發(fā)生率顯著升高。這個工具將幫助臨床醫(yī)生進行心內膜炎標準化管理[11]。在此項栓塞風險預測模型問世后， Takahashi 等[12]在日本人群中觀察了166例確診為左側活動性IE的患者，進行此預測模型的外部驗證，主要終點事件設為開始抗生素治療后的新發(fā)SE。結果發(fā)現法國栓塞風險計算器(ER-Calculator)中栓塞風險2周概率> 8%是新發(fā)SE最有用的預測因子，而且此預測模型在關鍵栓塞事件(有后遺癥的栓塞事件和致死性栓塞事件)的預測效果更為顯著。Aherrera 等[13]的另一項包括87例IE患者的前瞻性研究發(fā)現，ER-Calculator的栓塞風險評分> 7%、贅生物面積≥18 mm2、既往栓塞是栓塞事件的預測因子。這些研究為法國栓塞風險模型提供了成功的外部驗證，提示此風險預測模型是估計和預測栓塞事件的有用工具。但是這些栓塞風險的相關研究主要的研究對象側重于左側IE，栓塞事件以SE為主，因此這些研究可能低估了無癥狀栓塞事件的影響，同時這兩項外部驗證的樣本量較少，還需要更大規(guī)模多中心的研究，以便獲得更精確的評估結果。

2014年,意大利的學者[9]在當地的一項關于心內膜炎的多中心研究數據庫中進行調研，回顧性觀察了1 456例IE患者，其中有499例(34%)并發(fā)≥1例栓塞事件，多數栓塞事件發(fā)生在臨床過程的早期。在整個隊列中，多因素分析與栓塞事件發(fā)生相關的風險是人工瓣膜受累、右側心內膜炎、金黃色葡萄球菌感染和贅生物≥13 mm。在左側心內膜炎中，金黃色葡萄球菌感染和贅生物≥13 mm與栓塞事件相關;該研究將這兩個風險因素組合起來設計了風險評分。分為低、中、高三個風險類別，不同風險類別的30 d累積栓塞發(fā)生率有顯著差異。與法國學者的研究不同的是，在這項研究中，并未發(fā)現年齡、性別和既往疾病與栓塞事件的發(fā)生有關。此項研究目前還缺乏成功的外部驗證數據。如果經過外部驗證，可能有助于個性化評估栓塞風險。還有一些研究者對影響IE患者EE風險的一些其他因素進行了研究,Leri等[15]在一項由76例連續(xù)患者組成研究中發(fā)現，伴有栓塞事件的IE患者平均血小板體積(mean platelet volume,MPV)和血小板分布寬度(platelet distribution width,PDW)較未發(fā)生栓塞事件患者有所增加。但是這項研究的樣本量較少，并且結論還需要一些前瞻性研究進一步驗證。

國內也有少量的關于IE患者栓塞風險的研究，耿金等[14]回顧性分析133例IE患者的發(fā)病特點，包括基本情況、生化結果、超聲心動圖表現和血培養(yǎng)結果與栓塞的關系。單因素分析發(fā)現WBC>15×109/L、CRP>40 mg/L、贅生物累及多個瓣膜以及贅生物>1 cm與栓塞相關，將其納入二元Logistic回歸模型后發(fā)現贅生物累及多個瓣膜和贅生物>1 cm是栓塞的預測因素。

2.感染性心內膜炎患者栓塞事件風險預測模型的臨床應用

法國學者的研究[10]認為，年齡、糖尿病、心房顫動、既往栓塞、植被長度和金黃色葡萄球菌感染與栓塞事件的發(fā)生相關?；谶@些變量開發(fā)出的多變量ER預測模型(ER-calculator)在其內部驗證組中顯示出了良好的預測準確性，C指數是 0.65(95%CI：0.55～0.77)，并且發(fā)現具有高栓塞風險預測值的患者中栓塞事件的累積發(fā)生率顯著更高。這些學者將此模型做成Excel文件，輸入相關危險因素后，可自動得出栓塞風險預測值，研究者預期在臨床應用中可以將此模型編程到手持設備中，以便在輸入單個變量后自動進行風險計算，幫助臨床醫(yī)生進行治療的選擇或手術決策。日本的學者在隨后的一項在當地醫(yī)院的回顧性研究[12]中應用了法國栓塞風險計算模型(ER-calculator)，發(fā)現該模型可以比其他任何先前報告的預測因子(包括指南建議)能更準確地預測新發(fā)栓塞事件。此外，ER計算器的對于嚴重栓塞事件的預測能力更為顯著。如果ER計算器的2周概率很高，緊急的心臟手術對患者預后改善更為明顯。來自菲律賓的一項前瞻性研究[13]也證實了該風險預測模型良好的預測準確性。意大利研究者開發(fā)的栓塞風險評分系統(tǒng)[9]目前還沒有良好的外部驗證數據。鑒于目前風險模型的外部驗證都不是非常充分，因此距離廣泛開展臨床應用還有很多困難。

3.感染性心內膜炎栓塞風險預測的研究趨勢

抗生素是治療IE的基本手段，關于栓塞風險的研究對于是否進行早期手術有指導意義，一項隨機試驗表明，早期手術可顯著降低全身性栓塞的風險[16]。但此研究僅包括手術風險極低的患者，手術的決定還取決于其他臨床因素，如合并癥和圍手術期并發(fā)癥風險等。因此在手術患者和時機的選擇上仍需要更好的風險分層來準確評估該手術的益處/風險比。有相關研究表明[17]，瓣膜手術后的卒中事件以出血事件為主,這可能與IE患者并發(fā)顱內感染性動脈瘤及抗凝治療有關。對于IE患者栓塞事件風險的研究，不同研究者的研究結論還存在矛盾和爭議之處，未來關于IE患者與EE之間關聯(lián)性的探索估計可能會受益于“大數據”的方法，該方法可將電子健康記錄(包括臨床醫(yī)生記錄，實驗室記錄，超聲心動圖和成像報告)中的信息與臨床記錄(包含并發(fā)癥的細節(jié))聯(lián)系起來。理想情況下，此類研究應包括整個衛(wèi)生系統(tǒng)中的患者，以最大限度地提高預測性建模的可普遍性和統(tǒng)計效力。這種方法可以較可靠的估計常見臨床變量作為危險因素的重要性，甚至可以探索新型生物標志物的作用。