新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)藥物防治研究進(jìn)展

謝保平，謝景春，趙 玥，程祿萍，廖曉飛，陳治希

(1.贛南醫(yī)學(xué)院心腦血管疾病防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室;2.于都縣人民醫(yī)院;3.贛南醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院;4.贛州市人民醫(yī)院，江西 贛州 341000)

2019年12月以來(lái)，中國(guó)湖北省武漢市出現(xiàn)多起新型冠狀病毒引起的肺炎，并快速傳播到全國(guó)各地。2020年2月11日，世界衛(wèi)生組織(WHO)正式將該病毒引發(fā)的疾病命名為“2019 冠狀病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19)”。COVID-19是新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)感染的一種嚴(yán)重呼吸道疾病，伴有發(fā)熱咳嗽、呼吸困難、低氧血癥、膿毒癥休克、代謝性酸中毒和出凝血功能障礙等癥狀[1]。截止到2020年2月26日，全國(guó)累計(jì)確診78 190例COVID-19肺炎，因該肺炎死亡人數(shù)2 718例，波及海外37個(gè)國(guó)家，確診2 819例，死亡46例。本次疫情的特點(diǎn)是病毒傳染性極大，患者首發(fā)臨床表現(xiàn)多樣化，存在無(wú)癥狀感染者，潛伏期也可傳染等特點(diǎn)，給世界各國(guó)的防控帶來(lái)極大的困難，造成巨大經(jīng)濟(jì)損失。因此，COVID-19肺炎的新藥研發(fā)和疫苗開發(fā)刻不容緩。

目前，針對(duì) COVID-19 暫無(wú)特效藥物，臨床用藥主要集中在已有廣譜抗病毒藥物、老藥新用、新型靶向藥物等方面，本文綜述了用于COVID-19肺炎防治的化學(xué)合成藥、中成藥、中藥單體化合物和方劑的研究進(jìn)展。

1 SARS-CoV-2感染機(jī)體的機(jī)制

目前已發(fā)現(xiàn)能夠感染人體患病的冠狀病毒有7種，包括引起嚴(yán)重的中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)和嚴(yán)重的急性呼吸綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)等。SARS-CoV-2與這2種病毒的基因序列具有顯著的區(qū)別，與SARS病毒的基因組同源性為82%[1]。然而，這3種病毒同屬于β冠狀病毒和單鏈RNA病毒，具有相似的細(xì)胞周期[2-3]。

冠狀病毒的刺突蛋白(Spike Protein，S 蛋白)在病毒感染和致病中扮演了重要角色，S 蛋白是冠狀病毒主要的抗原成分。S蛋白由S1和S2兩個(gè)亞基組成，可被絲氨酸水解酶裂解，S1亞基的受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(RBD)可與宿主細(xì)胞膜表面的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE2)結(jié)合，促使病毒通過(guò)內(nèi)吞作用進(jìn)入宿主細(xì)胞[4-5]；此外，S蛋白裂解后的S1和S2亞基可協(xié)助病毒進(jìn)入細(xì)胞[6]。病毒進(jìn)入細(xì)胞后不斷增殖，從而使機(jī)體患病。

2 抗COVID-19的化學(xué)合成藥及其作用機(jī)制

化學(xué)合成藥是目前用于COVID-19防治的主要藥物，主要包括抗病毒藥物、抗流感藥物和免疫抑制劑等，特別是抗HIV病毒藥物，如瑞德西韋、洛匹那韋和利托那韋等。MICHELLE等[7]報(bào)道瑞德西韋可能對(duì)COVID-19有一定的治療效果，患者服用該藥后，相關(guān)癥狀得到顯著改善；WANG等[8]報(bào)道瑞德西韋和磷酸氯喹在體外顯著抑制SARS-Cov2活性，且對(duì)MERS-CoV、SARS-CoV 等多種RNA 病毒有效，提示瑞德西韋可能是COVID-19肺炎的有效治療藥物。瑞德西韋作為一種腺嘌呤衍生物的前藥，干擾病毒遺傳信息的表達(dá)。然而，瑞德西韋對(duì)新型冠狀病毒肺炎的治療有效性和安全性需要進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)予以證明。洛匹那韋和利托那韋是《新冠病毒肺炎診療方案》(試行第六版)中推薦使用的藥物，臨床運(yùn)用表明其對(duì)COVID-19肺炎患者具有良好的效果[9]。LIN等[10]通過(guò)同源建模方法構(gòu)建了冠狀病毒內(nèi)肽酶C30和類木瓜蛋白酶結(jié)構(gòu)模型，并將洛匹那韋和利托那韋分別與蛋白酶結(jié)構(gòu)對(duì)接，結(jié)果表明，相比木瓜蛋白酶，在多種擬合對(duì)接模型中，洛匹那韋和利托那韋與冠狀病毒內(nèi)肽酶C30結(jié)合更契合，提示洛匹那韋和利托那韋可能是通過(guò)內(nèi)肽酶C30發(fā)揮抗冠狀病毒作用的。洛匹那韋和利托那韋是一種HIV蛋白酶抑制劑，且洛匹那韋是3-胰凝乳樣蛋白酶(3CLpro)抑制劑，常和利托那韋合用效果更佳，在其作用下使病毒失去感染周圍細(xì)胞的能力[11-12]。

WANG等[8]報(bào)道萘莫司他可能有抗COVID-19作用，其可通過(guò)阻止膜融合抑制SARS-CoV-2感染，半數(shù)有效濃度為22.50 μmol·L-1。萘莫司他是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，可能通過(guò)抑制S蛋白裂解為S1和S2亞基，阻斷病毒進(jìn)入細(xì)胞[13]；此外，病毒通過(guò)S蛋白與ACE2結(jié)合內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞需要AKK1的調(diào)節(jié)，舒尼替尼和厄洛替尼兩種抗腫瘤藥物都可以通過(guò)抑制AAK1蛋白的活性，抑制病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞[13]。

SARS-Cov2病毒作為一種RNA病毒，RNA依賴性RNA聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase，RdRp)在病毒的復(fù)制中扮演了重要角色。因此，RdRp抑制劑可作為抗COVID-19使用。利巴韋林和法匹拉韋是目前已上市的病毒RdRp抑制劑，體外研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明利巴韋林和法匹拉韋對(duì)SARS-Cov2病毒具有良好的抑制作用[14-15]。JU等[16]報(bào)道用于治療丙型肝炎的Sofosbuvir和Velpatasvir藥物也可能通過(guò)抑制RdRp的活性發(fā)揮抗COVID-19作用。

最近，李蘭娟院士團(tuán)隊(duì)通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)阿比多爾和達(dá)蘆那韋具有抗SARS-Cov2活性，呼吁寫入《新冠病毒肺炎診療方案》(試行第6版)。綜上，化學(xué)合成藥物通過(guò)阻斷病毒進(jìn)入宿主和抑制病毒遺傳信息的表達(dá)發(fā)揮抗COVID-19的作用，其中S蛋白、RdRp和內(nèi)肽酶C30可能是藥物作用的主要靶點(diǎn)，可根據(jù)這3個(gè)靶點(diǎn)開展抗COVID-19藥物的研發(fā)。常見的用于COVID-19肺炎防治的化學(xué)合成藥物及其作用機(jī)制如下(見表1)。

表1 可能對(duì)COVID-19肺炎有治療作用的化學(xué)合成藥

續(xù)表1 可能對(duì)COVID-19肺炎有治療作用的化學(xué)合成藥

3 中藥及其復(fù)方制劑

傳統(tǒng)中醫(yī)藥在我國(guó)的應(yīng)用歷史悠久，為國(guó)民健康做出極大貢獻(xiàn)。COVID-19肺炎爆發(fā)以來(lái)，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)多次強(qiáng)調(diào)中醫(yī)藥在COVID-19肺炎治療中的地位，并將其寫入新冠肺炎診療方案。中醫(yī)講究辨證論治，COVID-19仍屬“疫病”范疇，吳又可的《溫疫論》中指出：“疫者，感天地之癘氣，氣充滿，邪不易入，本氣適逢虧欠，呼吸之間，外邪因而乘之本?！毖a(bǔ)正氣當(dāng)為此病治療方法之一。此外，《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)》提出，COVID-19肺炎基本病基特點(diǎn)為“濕、熱、毒、淤”[19]。因此，在治則治法方面，常采用化濁開閉、益氣斂陰、宣肺泄熱、保肺平喘、清熱化痰等方法[20]。

傳統(tǒng)中藥包括單味藥、中藥單體化合物、中成藥和方劑。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究和臨床研究表明，中藥對(duì)于COVID-19肺炎治療具有顯著的療效，對(duì)輕癥和正常人具有預(yù)防作用，對(duì)于重癥患者可有效降低死亡率和改善預(yù)后[21-22]，韓園園等[23]研究表明，中西醫(yī)結(jié)合治療COVID-19在改善患者癥狀、縮短病程、延緩疾病進(jìn)展、降低死亡率等方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，可在疫情防治全程發(fā)揮積極作用。姚開濤等[24]發(fā)現(xiàn)中藥連花清瘟顆粒能明顯改善新型冠狀病毒感染的肺炎確診患者發(fā)熱、咳嗽、咳痰、氣促癥狀。廣東省藥監(jiān)局和衛(wèi)健委批準(zhǔn)“肺炎1號(hào)方”應(yīng)用于COVID-19輕癥患者臨床[25]。ZHANG等[26]用生物信息學(xué)、分子對(duì)接技術(shù)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法發(fā)現(xiàn)13種存在于中藥中的天然化合物具有潛在的抗COVID-19活性，并發(fā)現(xiàn)125種中草藥含有這13種化合物中的2種或更多種，且在這125種草藥中，有26種治療方法為治療病毒性呼吸道感染。吳昊等[27]用中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接技術(shù)發(fā)現(xiàn)清肺排毒湯中藥材部分核心化合物對(duì)COVID-19病毒的3C類似蛋白酶(3C-like protease, 3CLpro)和ACE2蛋白具有一定的親和力，其中ACE2是病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞的關(guān)鍵靶點(diǎn)，3CLpro參與裂解病毒的非結(jié)構(gòu)蛋白，從而調(diào)控病毒與宿主細(xì)胞融合和病毒復(fù)制過(guò)程。

由此可見，中藥在抗 COVID-19 肺炎中發(fā)揮關(guān)鍵作用。然而，中藥具有多途徑、多靶點(diǎn)和多成分的特點(diǎn)，其作用機(jī)制有待進(jìn)一步探討。常見可能有潛在治療 COVID-19 肺炎作用中藥見表2。

表2 可能有潛在治療 COVID-19 肺炎作用的中藥

續(xù)表2 可能有潛在治療 COVID-19 肺炎作用的中藥

4 生物制劑類

在抗COVID-19肺炎中最常用的生物制劑類藥物是α-干擾素和糖皮質(zhì)激素。α-干擾素是用在抗COVID-19中的一線生物制劑類藥物，有文獻(xiàn)報(bào)道利巴韋林和干擾素聯(lián)合用藥由于其治療中東呼吸綜合征(MERS)有效[32]，我國(guó)新冠肺炎診療方案也推薦使用α-干擾素，陳岷等[33]報(bào)道皮下注射α-干擾素治療COVID-19肺炎有效，但需要警惕其不良反應(yīng)，并應(yīng)盡可能在確診冠狀病毒感染后48 h使用，隨著用藥時(shí)間與確診時(shí)間的延長(zhǎng)，有效率降低。糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoid，GC)是體內(nèi)分泌的常見激素，對(duì)機(jī)體的發(fā)育、生長(zhǎng)和代謝以及免疫功能具有調(diào)節(jié)作用，是臨床上使用最為廣泛的抗炎和免疫抑制劑[34]。在SARS治療中發(fā)揮重要作用，目前第6版新型冠狀病毒肺炎診療方案中對(duì)于重癥患者也提倡使用GC[9]。然而，對(duì)于治療方案中是否使用糖皮質(zhì)激素一直存在較大爭(zhēng)議，有研究認(rèn)為糖皮質(zhì)激素治療病毒性肺炎及繼發(fā)急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)療效還不確切，且有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，雖然有“炎性風(fēng)暴”學(xué)說(shuō)，也不提倡應(yīng)用糖皮質(zhì)激素[35-36]。

最近，有學(xué)者呼吁COVID-19痊愈者捐獻(xiàn)血漿，利用新冠特免血漿制品治療COVID-19。該療法稱為恢復(fù)期血漿治療(convalescent plasma therapy，CPT)，并在SARS 的治療中取得一定療效[37]。新冠特免血漿制品是由康復(fù)者捐獻(xiàn)的含高效價(jià)新冠病毒特異性抗體的血漿經(jīng)病毒滅活處理，中和抗體、多重病原微生物檢測(cè)后所得。經(jīng)臨床試驗(yàn)表明，患者接受新冠特免血漿制品治療后，炎癥指標(biāo)明顯下降，淋巴細(xì)胞比例上升，病毒載量和血氧飽和度改善，提示新冠特免血漿制品可能為COVID-19提供新希望，為藥物和疫苗研發(fā)提供新思路。

5 小 結(jié)

COVID-19肺炎給世界各國(guó)人民帶來(lái)沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和防控困難，抗COVID-19肺炎的藥物和疫苗研發(fā)是目前學(xué)界研究的熱點(diǎn)。根據(jù)國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布的《新型冠狀病毒病毒診療方案》(試行第六版)，目前推薦使用的藥物主要是抗病毒、抗流感、免疫抑制類藥物。隨著對(duì)病毒了解的越來(lái)越深刻，以及相關(guān)理論的提出，如“炎性風(fēng)暴”和氧化自由基是其發(fā)病機(jī)理之一等觀點(diǎn)，越來(lái)越多的新藥和疫苗將被研發(fā)用于COVID-19肺炎防治。