胃癌相關(guān)性貧血的研究進展

邱梅英，鐘南英，賴維玲，王祥財

(贛南醫(yī)學(xué)院 1.2017級碩士研究生；2.2018級碩士研究生；3.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江西 贛州 341000)

1 概念及流行病學(xué)

貧血：是一種常見臨床狀態(tài)，表現(xiàn)為外周血紅細胞數(shù)減少、低血紅蛋白(Hb)和血細胞比容，基于不同的臨床特點，有不同的分類方法。腫瘤相關(guān)性貧血(Cancer Related Anemia,CRA)[1-2]也叫癌性貧血，作為貧血的一種常見類型指腫瘤在發(fā)生、發(fā)展、診療過程中出現(xiàn)的貧血，狹義上指腫瘤細胞、免疫細胞合成的促炎因子介導(dǎo)的慢性炎癥相關(guān)性貧血。不同國家研究統(tǒng)計的CRA發(fā)病率不盡相同，國外研究顯示其總發(fā)病率約30%～90%[1-3]。我國2012年的多中心調(diào)查研究[4]顯示，CRA的發(fā)病率為60.83%。胃癌(GC)是指發(fā)生于胃粘膜上皮的惡性腫瘤，最新數(shù)據(jù)提示其發(fā)病率及死亡率分別排在第五及第三名，發(fā)病率有所下降，死亡率仍高[5]。GC作為消化道第二大常見腫瘤貧血發(fā)病率高，我國發(fā)病率約30%～60%[6-7]。

2 GC貧血的原因

2.1 GC本身因素①腫瘤消耗:GC作為一種慢性消耗性疾病，特別是進展期GC腫瘤負荷大，代謝旺盛，營養(yǎng)呈負性平衡，常導(dǎo)致惡病質(zhì)，表現(xiàn)為肌肉萎縮、消瘦、貧血、多器官衰竭[8-9]。

②GC引起的急慢性消化道失血：GC患者消化道出血發(fā)生率居消化道腫瘤之首，約占胃腸道腫瘤的36%～58%[10]。急性大出血引起的貧血也稱急性貧血，需要緊急處理，慢性消化道出血患者常常需要通過糞便潛血試驗及血常規(guī)發(fā)現(xiàn)。

③胃惡性腸梗阻：原發(fā)或者繼發(fā)腫瘤引起的腸梗阻也叫惡性腸梗阻(Malignant Bowel Obstruction,MBO)[11]。研究顯示MBO是機械性腸梗阻的第二大原因，而胃惡性腸梗阻約占30%～40%[12]。與GC大體病理類型、生長部位、腹膜種植轉(zhuǎn)移等多種因素有關(guān)，GC腹膜轉(zhuǎn)移是其最常見轉(zhuǎn)移途徑，也是MBO的主要原因[13]。

④GC骨轉(zhuǎn)移：國內(nèi)數(shù)據(jù)顯示GC骨轉(zhuǎn)移發(fā)病率在10%左右[14]。GC骨轉(zhuǎn)移雖然相對于腹膜、肝、淋巴結(jié)等轉(zhuǎn)移少見，但其發(fā)生常提示預(yù)后不良。轉(zhuǎn)移瘤細胞骨髓浸潤可直接影響骨髓造血功能導(dǎo)致貧血，臨床上可以通過骨髓穿刺活檢明確診斷。

⑤GC導(dǎo)致的微血管病性溶血：查閱獻發(fā)現(xiàn)國內(nèi)外有少量關(guān)于GC導(dǎo)致微血管病性溶血性貧血的報告[15-16]，因這類患者較少、起病隱匿，容易被臨床醫(yī)生忽視，需要通過詳細的查體及實驗室檢查協(xié)助診斷。

2.2抗腫瘤治療因素①手術(shù)：手術(shù)是早期GC患者治療的主要方法。研究顯示39.9%的早期GC患者在治療前就存在貧血，手術(shù)治療后貧血發(fā)病率升高，手術(shù)治療是發(fā)生重度貧血的獨立因素，圍手術(shù)期貧血是GC患者預(yù)后危險因素[6,17-19]。而手術(shù)方式的不同(消化道重建方式及殘余胃容積)、術(shù)中出血量的多少直接影響患者術(shù)后貧血的發(fā)生率及嚴(yán)重程度。研究發(fā)現(xiàn)腹腔鏡手術(shù)較開放手術(shù)貧血發(fā)生率低[20]，腹腔鏡輔助幽門保留胃切除術(shù)(LAPPG)較腹腔鏡輔助遠端胃切除術(shù)(LADG)術(shù)后貧血發(fā)生率低，BillrothⅠ式吻合較 BillrothⅡ式、Roux-en Y/IR吻合貧血發(fā)病率低，術(shù)后貧血恢復(fù)較快，且具有較好的營養(yǎng)狀態(tài)及生活質(zhì)量[6,20-22]。

②化療：化學(xué)治療在中晚期GC中起重要作用，特別是以鉑類為主的化療方案是導(dǎo)致GC化療貧血主要因素。一項前瞻性研究顯示GC化療后貧血發(fā)生率為34.54%[23]。不同化療方案、給藥方法引起的貧血發(fā)生率不同，在晚期GC一線化療方案中，一項隨機對照試驗結(jié)果顯示奧沙利鉑方案組較順鉑組貧血發(fā)病率低[24]，同時另一項結(jié)果顯示SOX(奧沙利鉑+替吉奧)兩周方案較三周方案在晚期GC治療中貧血發(fā)生率低[25]。

③放療：放療在GC中所占比例較手術(shù)、化療少，其導(dǎo)致GC貧血的原因主要是放療后骨髓抑制。

3 GC貧血的相關(guān)發(fā)病機制

3.1慢性炎癥相關(guān)機制慢性炎癥機制在CRA患者中發(fā)揮著重要作用，也是GC貧血重要發(fā)病機制。早期研究者發(fā)現(xiàn)腫瘤患者血清炎癥因子較正常人高，并且腫瘤貧血患者高于無貧血患者，這種由炎性因子介導(dǎo)貧血叫做炎癥性貧血，其特點是可表現(xiàn)為正細胞性或小細胞低色素性、血清鐵低水平、低氧血癥等[26-27]。CRA表現(xiàn)為慢性炎癥性貧血，以小細胞低色素多見。已有研究[27]證實與下列炎癥因子有關(guān)：IL-6、IL-1、IL-2、IL-12、TNF-α、CRP。①IL-6是由腫瘤細胞或免疫細胞產(chǎn)生的最關(guān)鍵炎性因子，通過多種途徑介導(dǎo)貧血發(fā)生。一方面它可以直接削弱骨髓中紅系祖細胞的增殖潛能、抑制促紅細胞生成素(Erythropoietin, EPO)生產(chǎn)，以及使紅細胞前體細胞對EPO反應(yīng)性下降等方面發(fā)揮作用，最終導(dǎo)致紅細胞生成減少。另一方面IL-6還可以通過破壞線粒體的功能，影響能量合成從而減少血紅蛋白的生成及氧氣運輸。同時值得關(guān)注的是血紅蛋白合成減少，使得隨后血紅素產(chǎn)生減少，血紅素是肌肉肌紅蛋白的主要分子，因此IL-6還參與腫瘤患者惡病質(zhì)發(fā)生，IL-6的濃度與惡病質(zhì)的嚴(yán)重程度成正比，近年研究證實IL-6已成為晚期癌癥患者肌肉消瘦的關(guān)鍵決定因素[28]。②鐵調(diào)素(Hepcidin)：是炎癥介導(dǎo)貧血過程中的另一重要產(chǎn)物，它是由肝臟合成的負性調(diào)節(jié)鐵代謝的激素[29-30]。炎癥及鐵超載都可誘導(dǎo)Hepcidin表達增加，過量的Hepcidin可把鐵從紅細胞合成的途徑中分流出來，同時可使鐵封存在肝細胞之中，最終誘導(dǎo)鐵螯合，促使機體對鐵的利用率下降，這也是CRA中功能性鐵缺乏的機制(鐵的利用障礙而非真正的鐵缺乏)[31]；另外證據(jù)顯示Hepcidin還通過抑制消化道對鐵的吸收，直接造成造血原料不足，介導(dǎo)缺鐵性貧血發(fā)生(真正意義上的鐵缺乏)。因此抑制鐵調(diào)素產(chǎn)生極其活性對治療炎性貧血意義重大。

3.2自身免疫相關(guān)機制胃惡性貧血(Pernicious Anemia, PA)是自身免疫性萎縮性胃炎(AIG)發(fā)生發(fā)展過程中常見伴隨癥狀，是由自身免疫機制介導(dǎo)的?；加蠥IG的患者可通過腸上皮化生和不典型增生發(fā)展為胃惡性腫瘤[32]。PA患者體內(nèi)產(chǎn)生了針對胃組織黏膜的自身抗體：抗內(nèi)因子抗體、抗壁細胞抗體，從而導(dǎo)致維生素B12缺乏引起大細胞性貧血[33-35]。研究發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌(HP)和EB病毒(EBV)感染與胃惡性貧血的發(fā)生有關(guān)，HP感染是公認(rèn)的GC危險因素，在GC患者中感染率高達90%以上，EBV感染率約10%[34,36-37]。 研究認(rèn)為病毒及微生物感染會激活體內(nèi)T淋巴細胞，觸發(fā)CD4+T淋巴細胞介導(dǎo)的自身免疫性反應(yīng)。研究者在檢測胃PA患者血清時發(fā)現(xiàn)血清乳酸脫氫酶(LDH)和α-羥基丁酸脫氫酶(α-HBDH)升高，研究認(rèn)為其升高可能與巨幼紅細胞性貧血導(dǎo)致的骨髓原位溶血有關(guān)[34,38]。因此對于GC貧血患者，如果血分析提示大細胞性貧血，建議患者常規(guī)檢測抗內(nèi)因子抗體、LDH、α-HBDH等血液學(xué)指標(biāo)，有利于分析患者貧血原因。

3.3與營養(yǎng)狀態(tài)有關(guān)的機制這是GC惡性腸梗阻、GC手術(shù)治療后貧血的主要機制。血紅蛋白由血紅素及珠蛋白組成，血紅素合成涉及多個步驟。鐵、甘氨酸、葡萄糖是合成過程中的基本物質(zhì)原料，琥珀酰輔酶A是其合成過程中的關(guān)鍵酶。在這中間最為重要的屬鐵和葡萄糖[1,39-40]。①葡萄糖的作用：一方面琥珀酰輔酶A是由糖的有氧氧化步驟中的檸檬酸循環(huán)合成，另一方面血紅蛋白輸送氧氣也需要葡萄糖代謝提供能量。②鐵的作用貫穿整個合成過程，首先二價鐵(Fe2+)是直接與原卟啉Ⅸ螯合生成血紅素的原料，其次鐵參與調(diào)節(jié)血紅蛋白合成過程中琥珀酰輔酶A、亞鐵螯合酶兩個關(guān)鍵性酶的表達。紅細胞從紅系祖到最后分化成熟，伴隨著EPO水平的升高及血紅蛋白的合成，除了上面所需的關(guān)鍵物質(zhì)外，還需要促進紅細胞成熟的物質(zhì)(如維生素B12、葉酸及微量元素等)。GC腸梗阻及行GC大部分切患者由于營養(yǎng)物質(zhì)攝入減少并消化吸收障礙(胃酸、胃蛋白酶分泌減少)常表示為營養(yǎng)不良性貧血。

3.4其它相關(guān)機制①惡性腫瘤血供豐富生長迅速，常出現(xiàn)出血壞死。在胃酸、消化酶刺激及食物摩擦的作用下，GC表面血管易發(fā)生潰破出血。②骨髓造血干細胞對放化療高度敏感，大劑量放射線會直接抑制其造血；化療藥物不僅通過直接殺死外周血紅細胞，還通過抑制骨髓造血干細胞增殖分化引起貧血，一些腎毒性藥物如鉑類會損傷腎功能減少EPO的產(chǎn)生。③GC骨轉(zhuǎn)移直接破壞骨髓組織，影響造血。

4 GC貧血的臨床表現(xiàn)及機制

4.1臨床表現(xiàn)①CRA的共同臨床表現(xiàn)：全身癥狀如頭暈、乏力、疲勞，其它系統(tǒng)相關(guān)癥狀如心悸、心動過速、胸痛、呼吸困難等[41]。②其他GC貧血的伴隨癥狀：GC消化道出血患者可以表現(xiàn)為嘔血、黑便[10]，消化道梗阻患者出現(xiàn)腹痛、腹脹、肛門停止排氣排便[11]；微血管溶血性貧血患者出現(xiàn)的黃疸、血紅蛋白尿等[42]。

4.2病理生理機制貧血的一個主要病理生理改變是紅細胞在體內(nèi)運輸氧氣的能力下降，因此影響器官系統(tǒng)的代謝和功能，細胞代謝的變化是貧血各類臨床表現(xiàn)的基礎(chǔ)[43]。心悸和竇性心動過速是心血管系統(tǒng)代償機制引起的，通過加快心率而提高心輸出量；蒼白與體位性低血壓與外周血中血紅蛋白較少和外周血管阻力下降相關(guān)；呼吸困難、頭痛、睡眠障礙、嗜睡、抑郁、短暫性腦缺血、心絞痛和疲勞是由各種器官和組織中缺氧引起的。值得注意的是，所有臨床癥狀中，疲勞、虛弱以及認(rèn)知能力降低是組織缺氧引起的代謝和心理障礙后最常見的癥狀。疲勞可能會對患者生活質(zhì)量(QL)產(chǎn)生負面影響，從而影響患者對抗腫瘤治療方案的耐受性和信心，導(dǎo)致患者無法接受完整劑量放化療或者治療中斷，最終影響治療療效[44]。有研究發(fā)現(xiàn)，有氧運動、EPO可以改善腫瘤患者的疲乏狀態(tài)，從而改善患者的生活質(zhì)量[44-45]。

5 GC貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)及分類管理

5.1診斷標(biāo)準(zhǔn)及分級目前國際標(biāo)準(zhǔn)有美國國立腫瘤研究所(NCI)標(biāo)準(zhǔn)、世界衛(wèi)生組織(WHO)標(biāo)準(zhǔn)及中國標(biāo)準(zhǔn)。 前兩種分類標(biāo)準(zhǔn)主要區(qū)別在于輕中度貧血分級上，歐美多采用NCI標(biāo)準(zhǔn)。而我國多采用國家衛(wèi)生部制定的標(biāo)準(zhǔn)(見表1)。

表1 腫瘤貧血嚴(yán)重程度分級

5.2分類管理這一最新理念是由CLELIA MADEDDUL[1]學(xué)者提出，為了臨床醫(yī)生更好的分析GC貧血的原因，可以將GC貧血分成兩大類：一類是GC診斷治療前無貧血組(通常由手術(shù)、放化療治療及腫瘤進展引起貧血)；另一類是治療前有貧血組(這組大多數(shù)由上文所介紹的慢性炎癥引起，也叫“真正的CRA組”)。這樣有利于臨床醫(yī)生分析GC貧血原因、機制，選擇最恰當(dāng)?shù)闹委煼桨浮?/p>

6 GC貧血預(yù)防及治療策略

6.1預(yù)防對于臨床上確診的自身免疫性胃炎伴PA患者，因其能增加GC發(fā)生風(fēng)險，建議連續(xù)內(nèi)鏡監(jiān)測，同時加強抗壁細胞抗體、抗內(nèi)因子抗體檢測做好疾病二級預(yù)防[46]。對于GC貧血的高危人群如術(shù)后患者、老年人、女性、進展期等，應(yīng)常規(guī)檢測患者血清鐵、鐵蛋白、葉酸、維生素B12等[6]。

6.2治療①輸血：是GC圍手術(shù)期貧血及急性上消化道出血的主要治療手段[47]。輸血可以短期內(nèi)升高血紅蛋白及補充紅細胞，改善患者癥狀，特別是乏力、疲勞癥狀[48]。其缺點是維持時間短，并發(fā)癥多而重，如輸血反應(yīng)、感染、腎功能衰竭、鐵超載等，特別值得關(guān)注的是輸血可以抑制腫瘤患者體內(nèi)免疫系統(tǒng)，促進腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移[49-51]。因此我們要嚴(yán)格把握輸血指征，減少輸血及其并發(fā)癥出現(xiàn)，我國臨床上對于急、慢性失血輸血指征分別是Hb<7.0 g·dL-1、Hb<6.0 g·dL-1[52]。

②EPO：從20世紀(jì)90年代開始，EPO就被用于治療與慢性腎功能衰竭和化療相關(guān)的貧血，并且證實了其在接受慢性血液透析的貧血患者、患有CRA和/或化療的患者中是有效和安全的[53]。隨機臨床研究表明，EPO可增加血紅蛋白值，減少貧血患者的血液輸血數(shù)量[54]。國外研究還發(fā)現(xiàn)EPO有神經(jīng)保護、抗炎、改善代謝等作用，與EPO對其他靶器官如中樞/外周神經(jīng)系統(tǒng)和心臟的作用直接相關(guān)[55]。但是EPO治療腫瘤相關(guān)性貧血同樣面臨許多問題如增加血栓的風(fēng)險、促進腫瘤血管形成促進腫瘤生長轉(zhuǎn)移、增加總死亡率等[56-58]。到目前為止，EPO在GC貧血患者中運用僅限于化療相關(guān)性貧血，研究也證實了其有效性[59]。

③口服鐵劑或靜脈注射鐵劑:研究發(fā)現(xiàn)GC圍手術(shù)期以缺鐵性貧血為主，補充鐵劑對GC貧血治療十分關(guān)鍵。目前有口服及靜脈注射兩種方法。研究表明口服鐵劑組、靜脈注射鐵劑組較空白對照組而言，可以明顯提高血清中紅細胞及血紅蛋白水平，并且靜脈注射較口服有更多的優(yōu)點，如起效快、不良反應(yīng)少，尤其在聯(lián)合EPO的治療中[60]。因此在臨床工作中，GC圍手術(shù)期患者通過靜脈補鐵可減少輸血量及輸血帶來的不良反應(yīng)。但是鐵劑在功能性鐵缺乏的情況下靜脈注射鐵劑的作用一直存在爭議[61]。

④其它治療:對于由自身免疫性萎縮性胃炎引起的PA患者給予注射維生素B12，同時給予根治HP[62]；其它原因?qū)е聽I養(yǎng)物質(zhì)不良者給予針對性補充微量元素、葉酸、氨基酸、葡萄糖等；內(nèi)鏡治療目前是公認(rèn)的GC導(dǎo)致到消化道出血的一線治療手段，一方面可以明確GC貧血的原因、部位，另一方面可以達到內(nèi)鏡下止血的目的；GC惡性腸梗阻患者外科手術(shù)治療是主要手段，不能手術(shù)者的胃出入口梗阻患者行金屬支架植入術(shù)，另外內(nèi)科治療還包括鼻胃管置入胃腸減壓、生長抑素類似物(如奧曲肽) 減少胃腸分泌物、止痛等[63]。姑息性放療作為一種微創(chuàng)局部治療在晚期GC出血、梗阻方面運用也有相關(guān)報道[64-65]，并且取得了較好療效。相關(guān)放化療導(dǎo)致骨髓抑制的患者給予調(diào)整治療劑量和給藥方式，甚至給予更改治療方案。患者研究顯示中醫(yī)中藥在貧血中也有一定作用，對西藥其輔助補充作用，改善GC患者貧血情況[66-67]。

綜上所述，GC相關(guān)性貧血發(fā)病率高，并且在同一患者身上往往同時存在多種貧血因素，因此貧血發(fā)病機制做綜復(fù)雜。貧血對患者預(yù)后和生活質(zhì)量有著的顯著臨床影響，治療GC貧血可改善患者生存質(zhì)量，保障GC治療的順利實施，延長生存期。但要充分認(rèn)識到各種治療措施都各有優(yōu)缺點，目前GC貧血治療的方法仍然沒有統(tǒng)一的規(guī)范化標(biāo)準(zhǔn)，它在臨床實踐中的管理仍然是具有挑戰(zhàn)性。理解導(dǎo)致GC貧血的多因子致病途徑對于確定最充分和有效的治療方法至關(guān)重要。臨床醫(yī)生應(yīng)該認(rèn)真分析貧血原因，選擇合理有效的治療措施。