基于真實(shí)世界的慢性腎臟病1—4期病程進(jìn)展影響因素研究

李星銳，崔偉鋒，華 瓊，唐桂軍，張艷燕

（1.河南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，鄭州 450004；2.河南醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，鄭州 451191）

慢性腎臟?。–hronic kidney disease,CKD）[1]為各種原因引起的腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙（腎臟損害病史≥3個月），包括腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate,GFR）正?；虿徽５牟±頁p傷、血液或尿液成分異常，及影像學(xué)檢查異常；或不明原因的GFR下降（＜60 mL·min-1）超過3個月，是進(jìn)展性疾病,病程長且具有不可逆性，有心肺、骨骼、皮膚、內(nèi)分泌、血液、消化、神經(jīng)等系統(tǒng)的并發(fā)癥，嚴(yán)重危害人類健康。CKD進(jìn)入終末期腎?。‥nd-stage renal disease,ESRD）之前的階段主要治療目標(biāo)是最大限度地控制原發(fā)病，延緩腎功能進(jìn)展、改善臨床癥狀、防治并發(fā)癥。目前，針對慢性腎臟病1—4期人群的相關(guān)研究多為橫斷面調(diào)查，國內(nèi)針對慢性腎臟病1—4期人群建立的隊(duì)列研究來評估發(fā)生“終點(diǎn)事件”影響因素的研究較少。真實(shí)世界研究（Real world study,RWS）是在臨床實(shí)際狀態(tài)，應(yīng)用臨床數(shù)據(jù)開展的研究。RWS的本質(zhì)是基于臨床數(shù)據(jù)，以患者為核心，開放設(shè)計(jì)，復(fù)雜干預(yù)，受試對象范圍廣，海量數(shù)據(jù)動態(tài)產(chǎn)生的研究模式[2]。筆者針對慢性腎臟病1—4期人群進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究，分析該人群“終點(diǎn)事件”的發(fā)病狀況及其影響因素。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇 2015 年 7月-2018 年7月河南省中醫(yī)藥研究院就診的慢性腎臟病1—4期成年人群450例，男221例（49.1%），女229例（50.9%）；年齡最大者75歲，最小者22歲，平均年齡為（48.35±17.67）歲。原發(fā)性腎小球疾病265例，糖尿病腎病83例，高血壓腎病67例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎病13例，間質(zhì)性腎病11例，梗阻性腎病3例，多囊腎2例，其他6例；患者有肝炎病史25例（5.6%），曾經(jīng)或正在吸煙33例（7.3%），曾有酗酒史18例（4.0%）。均符合慢性腎臟病1—4期納入標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合慢性腎臟病1—4期[1]的診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）未行血液透析治療；3）就診時至少服用過1次中藥；4）年齡＞18歲，性別不限；5）本人或家屬愿意接受現(xiàn)場隨訪者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）合并有嚴(yán)重心、腦血管系統(tǒng)疾病及過敏體質(zhì)或?qū)Ρ舅庍^敏者；2）惡性腫瘤、進(jìn)入ESRD、肝硬化、重度心力衰竭者；3）妊娠或哺乳期婦女；4）伴有重度抑郁以及精神分裂癥等嚴(yán)重精神病者；5）對調(diào)查者的提問不能正確理解、正常應(yīng)答者。

1.4 研究方法 采用前瞻性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)。從我院選取450例依從性好的慢性腎臟病1—4期門診病例，采用現(xiàn)場隨訪方式，調(diào)查患者性別、年齡、體質(zhì)量、生活習(xí)慣、病程、原發(fā)病、蛋白尿、肌酐、服藥情況、終點(diǎn)事件發(fā)生情況以及影響終點(diǎn)事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素等。

1.5 終點(diǎn)事件的定義 1）eGFR較基線下降≥25%，且GFR分期改變；2）CKD快速進(jìn)展：eGFR下降速率持續(xù)＞每年5 mL·min-1；3）蛋白尿分期升級；4）由慢性腎臟病1—4期進(jìn)展到5期；5）進(jìn)入規(guī)律腎臟替代治療（腹膜透析/血液透析）；6）死亡。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用EpiData 3.1軟件雙錄入數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)分析用SAS 9.1。定性資料用率或構(gòu)成比表示，定量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，研究人群的人口學(xué)特征、影響終點(diǎn)事件的危險(xiǎn)因素情況分析采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)、CMH 檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)。以是否發(fā)生終點(diǎn)事件（否=0，是=1）為因變量，以人口學(xué)特征、生活方式、服藥等因素為自變量，首先采用單因素分析發(fā)生終點(diǎn)事件的影響因素，再根據(jù)單因素分析的相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行多因素篩選，自變量進(jìn)行Cox回歸分析，P＜0.05的危險(xiǎn)因素納入方程。回歸分析前對多分類變量進(jìn)行虛擬變量轉(zhuǎn)換，缺失值連續(xù)變量用均數(shù)填補(bǔ)，分類變量用眾數(shù)填補(bǔ)。以上均為雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 慢性腎臟病1—4期人群進(jìn)入終點(diǎn)事件分析 本研究共入組450例慢性腎臟病1—4期患者，50例進(jìn)入終點(diǎn)事件。見表1。

表1 隨訪終點(diǎn)事件分布

2.2 Cox回歸分析

2.2.1 全部終點(diǎn)事件的單因素Cox回歸分析 本研究病例數(shù)有限，且終點(diǎn)事件發(fā)生人數(shù)較少，故在保證一定統(tǒng)計(jì)效能的情況下，能對終點(diǎn)事件和發(fā)生時間進(jìn)行預(yù)測分析的變量較少，因此進(jìn)行變量篩選，尋找與終點(diǎn)事件和發(fā)生時間聯(lián)系緊密的變量進(jìn)行預(yù)測分析。對450例患者使用了Cox回歸的單因素分析，能同時兼顧是否發(fā)生終點(diǎn)事件以及相應(yīng)的時間，定義結(jié)局事件為全部終點(diǎn)事件，探索各個因素與全部終點(diǎn)事件的關(guān)系是否密切。

2.2.1.1 一般資料的單因素Cox回歸分析 一般資料包括年齡、性別、起始癥狀、病程、高血壓病史、糖尿病病史、肝炎病史、吸煙史、酗酒史等方面，對各個變量進(jìn)行Cox回歸單因素分析，探索各變量與終點(diǎn)事件的關(guān)聯(lián)是否密切。見表2。

表2 一般資料的單因素Cox回歸分析結(jié)果

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：年齡是一項(xiàng)危險(xiǎn)因素，基線年齡每增加一歲，CKD患者出現(xiàn)病情進(jìn)展的可能性增加到1.027倍?；颊咂鸩r有高血壓、疲倦乏力、視物模糊、畏寒肢冷、肢體困重、浮腫都會增加CKD患者發(fā)生全部終點(diǎn)事件的可能性（分別是沒有上述癥狀的3.09倍、2.75倍、13.63倍、4.57倍、4.02倍和3.77倍）。而發(fā)生終點(diǎn)事件組與未發(fā)生終點(diǎn)事件組，性別、病程、糖尿病病史、肝炎病史、吸煙史、飲酒史無明顯差異。

2.2.1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查的單因素Cox回歸分析 實(shí)驗(yàn)室包括尿蛋白定量、腎功能（尿素氮、eGFR、血尿酸）、血紅蛋白）、血脂（總膽固醇、三酰甘油）、血糖、電解質(zhì)（血鉀、血鈉、血鈣、血磷）等方面。見表3。

表3 實(shí)驗(yàn)室檢查的單因素Cox回歸分析結(jié)果

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：病程中出現(xiàn)尿素氮、尿蛋白、高尿酸血癥、高磷血癥，都會增加CKD患者發(fā)生全部終點(diǎn)事件的可能性（分別是未出現(xiàn)指標(biāo)異?；颊叩?.12倍、1.26倍、1.13倍、8.4倍和3.73倍）?？偰懝檀?、三酰甘油、血糖、低鈣血癥發(fā)生終點(diǎn)和未發(fā)生終點(diǎn)患者均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。CKD患者服用中藥是一項(xiàng)保護(hù)性指標(biāo)，并且服用中藥每增加1年，出現(xiàn)全部終點(diǎn)事件的可能性降為上一療程的0.81倍。使用CKD-EPI公式計(jì)算出的基線eGFR、血紅蛋白、二氧化碳結(jié)合率HR及95%可信區(qū)間的上下限均＜1，考慮當(dāng)這兩個指標(biāo)數(shù)值越大時，經(jīng)過一樣的時間后發(fā)生終點(diǎn)事件的可能性越小。

2.2.2 全部終點(diǎn)事件的多因素Cox回歸分析 根據(jù)單因素分析的結(jié)果，多個因素會影響CKD患者出現(xiàn)病情進(jìn)展。因考慮基線血壓對慢性腎臟病的影響，選擇單因素Cox回歸分析中有意義的影響因素和基線血壓，與全部終點(diǎn)事件進(jìn)行多因素Cox回歸分析，探索綜合作用下，對終點(diǎn)事件有影響作用的因素。P＜0.05認(rèn)為該因素對結(jié)局有影響作用。見表4。

表4 終點(diǎn)事件的多因素Cox回歸分析

該方程整體χ2得分為110.22（P＜0.05），方程擬合成功。方程的結(jié)果表明，病程中出現(xiàn)尿蛋白增高、高磷血癥會影響CKD患者的病情進(jìn)展。病程中出現(xiàn)尿蛋白增高、高磷血癥是一項(xiàng)危險(xiǎn)因素，會導(dǎo)致CKD患者發(fā)生全部終點(diǎn)事件的可能性增加至6.45倍、3.05倍；病程每增加1年、發(fā)生全部終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)增加1.08倍。病程中出現(xiàn)血紅蛋白、基線GFR、累計(jì)服藥時間是保護(hù)性因素，隨著血紅蛋白或基線GFR的升高，發(fā)現(xiàn)終點(diǎn)事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低；累計(jì)服藥時間每增加1年，發(fā)生總體終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)降低0.86倍。

3 討論

真實(shí)世界研究比RCT模式研究更適合用于中醫(yī)療效評價(jià)中，應(yīng)增加真實(shí)世界研究在中醫(yī)臨床療效評價(jià)中的應(yīng)用[3-5]。真實(shí)世界研究尊重了患者的價(jià)值，提高了患者的依從性與臨床的可操作性，比較適合中醫(yī)辨證論治的臨床療效評價(jià)，值得深入探討研究[6]。因此，RWS研究模式適合中醫(yī)藥臨床療效評價(jià)和影響因素的分析，越來越多的被應(yīng)用于中醫(yī)臨床研究[7]。

本研究采用真實(shí)世界的前瞻性中醫(yī)臨床研究，利用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型對影響慢性腎臟病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素進(jìn)行回歸分析，為慢性腎臟病的綜合性治療提供參考。通過分析，發(fā)現(xiàn)蛋白尿、貧血、高磷血癥、病程是影響慢性腎臟病進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素，提示中醫(yī)藥在臨床治療慢性腎臟病時，應(yīng)積極控制蛋白尿、貧血、高磷血癥等并發(fā)癥，延緩慢性腎臟病的進(jìn)展；病程與慢性腎臟病進(jìn)展呈正相關(guān)，提示慢性腎臟病是不可逆因素，隨著時間推移，病情會逐年進(jìn)展?；€腎小球?yàn)V過率和服用中藥時間是慢性腎臟病進(jìn)展的保護(hù)性因素，說明慢性腎臟病要早發(fā)現(xiàn)、早治療，同時也說明了中醫(yī)藥治療的有效性和中西醫(yī)結(jié)合治療的科學(xué)性。因此，應(yīng)針對危險(xiǎn)因素加強(qiáng)慢性腎臟病1—4期人群疾病進(jìn)展的監(jiān)測和干預(yù)。

本研究只是我院局部慢性腎臟病1—4期成人人群的數(shù)據(jù)資料，病例數(shù)據(jù)有限，進(jìn)入終點(diǎn)事件相對較少，限制了對一部分影響因素的分層分析，結(jié)果可能有所偏頗，只能在一定程度上反應(yīng)慢性腎臟病1—4期的影響因素，為慢性腎臟病1—4期治療提供參考。隨著大數(shù)據(jù)的到來，慢性腎臟病數(shù)據(jù)的不斷完善，為進(jìn)一步對其影響因素和療效評價(jià)的分層分析提供條件，形成更為優(yōu)化的中醫(yī)臨床循證數(shù)據(jù)。