加味消水圣愈湯治療慢性心力衰竭

陳佳敏，李聯(lián)社，武向陽*，寧小康

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712000；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000）

慢性心力衰竭（CHF）指由于各種心臟結(jié)構(gòu)和功能異常導(dǎo)致心室充盈和（或）射血能力受損的一組綜合征[1]。臨床上以不同程度呼吸困難、體液潴留和體力活動(dòng)受限為主要癥狀，是各種心臟疾病發(fā)展的終末期階段。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，每年新發(fā)心力衰竭患者達(dá)五十多萬，由心力衰竭引起的發(fā)病率、病死率呈逐年上升的趨勢(shì)[2]。目前西醫(yī)對(duì)于心力衰竭患者主要給予強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管以及神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑和器械治療[3]，但是遠(yuǎn)期預(yù)后仍較差。中醫(yī)辨證論治有其獨(dú)特特點(diǎn)，對(duì)于改善心力衰竭臨床癥狀，延緩甚至切斷心力衰竭進(jìn)程，提高日后生活質(zhì)量等方面起到重要作用。研究[4]顯示，炎性因子超敏C 反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、內(nèi)皮素-1（ET-1）及一氧化氮（NO）等在慢性心力衰竭的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了重要的作用。本研究旨在觀察加味消水圣愈湯聯(lián)合西醫(yī)治療慢性心力衰竭（陽虛水瘀互結(jié)證）患者臨床療效及對(duì)NO、炎性因子水平的影響，旨在為中西醫(yī)結(jié)合治療慢性心力衰竭提供一定的臨床指導(dǎo)資料。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年2月-2019年4月在陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科住院治療的慢性心力衰竭（陽虛水瘀互結(jié)證）患者80例，隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，各40例，治療組，男23例，女17例；平均年齡（62.78±2.90）歲；心力衰竭病程2.2～5.4年，平均（3.32±0.86）年；既往患有缺血性心肌病11例，2型糖尿病3例，高血壓病7例。對(duì)照組，男20例，女20例；平均年齡（60.02±3.90）歲；心力衰竭病程2.3～5.5 年，平均（3.30±0.61）年；既往患有缺血性心肌病8例，2型糖尿病4例，高血壓病8例。2組一般資料均具可比性。病例脫落情況：本研究共脫落3例病例，治療組1例，因病情基本痊愈于治療第13天自行終止服藥；對(duì)照組2例，1例入院第5天病情惡化搶救無效死亡，1例入院第7天無故自動(dòng)出院且終止服藥。脫落病例均不納入4周的臨床療效及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[5]制定；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中陽虛水瘀互結(jié)證的辨證標(biāo)準(zhǔn)擬定。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)，符合心力衰竭西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且心功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅲ級(jí)者；中醫(yī)證候辨證屬于陽虛水瘀互結(jié)證者；年齡在 45～75歲且參與試驗(yàn)前1周內(nèi)未服用其他中成藥及中藥湯劑者；均經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)，不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；排除其它疾病引起心力衰竭、合并嚴(yán)重肝腎功能不全、腫瘤、造血系統(tǒng)疾病者；對(duì)本研究不知情者；妊娠及哺乳期婦女，精神疾病和對(duì)本研究用藥過敏者。符合排除標(biāo)準(zhǔn)任何1項(xiàng)者，立即排除。

1.4 治療方法 所有患者均按慢性心力衰竭西醫(yī)內(nèi)科綜合治療，包括誘發(fā)因素去除、限制鈉鹽攝入、控制血壓、治療原發(fā)病、注意休息等。1）對(duì)照組：鹽酸貝那普利片（北京諾華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030514）首次給予5 mg，避免首次低血壓后改為10 mg，每日1次；酒石酸美托洛爾片（阿斯利康藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H32025391）12.5mg，每日1次，根據(jù)心率快慢調(diào)整劑量；螺內(nèi)酯片（廣州康和藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H44023416）20 mg，每日1次；呋塞米片（江蘇愛普森藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H32021428）20 mg，每日1次，定期復(fù)查電解質(zhì)；地高辛（上海萬象藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020678）0.125 mg，每日1次?？偗煶?周，如果患者在4周內(nèi)出院，則帶藥出院，并電話聯(lián)系，門診隨訪。2）治療組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上另給予加味消水圣愈湯，方藥組成：桂枝9 g，炮附子9 g，麻黃6 g，黃芪18 g，細(xì)辛3 g，茯苓15 g，丹參15 g，知母9 g，川芎9 g，杏仁9 g，白芍12 g，大棗5枚，炙甘草3 g，生姜6 g。統(tǒng)一由本院藥劑科配備，每日1劑，早晚分服，總療程4周，如果患者在4周內(nèi)出院，則帶藥出院，并電話聯(lián)系，門診隨訪。

1.5 觀察指標(biāo) 觀察2組治療前后臨床療效，中醫(yī)證候積分，明尼蘇達(dá)生活質(zhì)量量表評(píng)分，心功能指標(biāo)包括NYHA分級(jí)評(píng)分、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、每搏輸出量（SV）及N端B型鈉尿肽原（NT-proBNP），血清炎癥細(xì)胞因子包括白介素IL-6、TNF-α、超敏C反應(yīng)蛋白 hs-CRP、內(nèi)皮素-1（ET-1）及NO水平。記錄所有患者服用加味消水圣愈湯引起的不良反應(yīng)。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《心內(nèi)科中西醫(yī)結(jié)合診療手冊(cè)》[7]擬定。顯效：NYHA分級(jí)提高2級(jí)，中醫(yī)證候積分減分率≥70%；有效：NYHA分級(jí)提高2級(jí)，中醫(yī)證候積分減分率為40%～70%；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或方差檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效結(jié)果比較 見表1。

表1 2組臨床療效結(jié)果比較 例

2.2 2組治療前后中醫(yī)證候積分與生活質(zhì)量量表評(píng)分比較 見表2。

表2 2組治療前后中醫(yī)證候積分與生活質(zhì)量量表評(píng)分比較（±s） 分

表2 2組治療前后中醫(yī)證候積分與生活質(zhì)量量表評(píng)分比較（±s） 分

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對(duì)照組比較，△P＜0.05

2.3 2組治療前后心功能指標(biāo)變化比較 見表3。

2.4 2組治療前后炎性因子、NO和ET-1水平變化比較 見表4。

表3 2組治療前后心功能指標(biāo)變化比較（±s）

表3 2組治療前后心功能指標(biāo)變化比較（±s）

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對(duì)照組比較，△P＜0.05

表4 2組治療前后血清炎性因子、NO和ET-1水平變化比較（±s）

表4 2組治療前后血清炎性因子、NO和ET-1水平變化比較（±s）

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對(duì)照組比較，△P＜0.05

2.5 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療組1例患者心率較快，予調(diào)整β受體阻滯劑劑量后降至正常，對(duì)照組3例患者血壓偏高，予調(diào)整ACEI劑量后血壓降至正常，余患者無明顯不良反應(yīng)。

3 討論

慢性心力衰竭是由多種循環(huán)系統(tǒng)疾病如冠心病、肺心病、心肌病、高血壓等導(dǎo)致心臟功能和（或）結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，心臟負(fù)荷增加，心輸出量減少，導(dǎo)致體循環(huán)或肺循環(huán)淤血的一組臨床綜合征。大量研究證實(shí)導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生機(jī)制是心肌損傷后心室重構(gòu)，因此治療慢性心力衰竭的重要環(huán)節(jié)即有效阻斷及延緩心室重構(gòu)。研究[8]顯示，參與心力衰竭患者心室重構(gòu)的因素，除腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)（RAAS）系統(tǒng)、神經(jīng)體液系統(tǒng)以及交感神經(jīng)系統(tǒng)外，一些炎癥因子及內(nèi)皮生長因子的水平異常在損害心肌、加重心室重構(gòu)等方面起著重要作用。研究[9]表明CHF與炎癥反應(yīng)有相關(guān)性，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)心力衰竭時(shí)，損傷的心肌組織促使巨噬細(xì)胞釋放炎癥因子如IL-6、TNF-α、hs-CRP 等，患者體內(nèi)RAAS系統(tǒng)被激活，去甲腎上腺素水平升高，平滑肌細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞中白介素IL-6水平增加，抑制心肌細(xì)胞興奮收縮偶聯(lián)機(jī)制發(fā)展，加重心室重塑，參與心力衰竭的發(fā)生。

中醫(yī)將心力衰竭歸于“心衰病”“水腫”“喘證”等范疇，本病病位在心，可累及腎、肺、脾等臟器。病性總屬本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜?！端貑枴つ嬲{(diào)論》曰：“夫不得臥，臥則喘者，是水氣客也”，指出心力衰竭的病因與水氣內(nèi)停密切相關(guān)?！督鹭乙浴に畾獠∶}證并治》曰：“血不利則為水”，認(rèn)為瘀血、水飲為發(fā)生的重要病機(jī)。對(duì)于“心衰病”的治療，《血證論》曾提出“水與血相為倚伏”“水病而不離乎血，血病而不離乎水，治水即以治血，治血即以治水”的觀點(diǎn)。《素問》對(duì)于“水腫”治法以“開鬼門，潔凈府，去菀陳莝”為原則，即發(fā)汗、利水、活血三法。李聯(lián)社教授總結(jié)三十余年的臨床經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合新指南介紹對(duì)于慢性心力衰竭治療基礎(chǔ)上，認(rèn)為本病病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，其中心腎陽虛為本虛，標(biāo)實(shí)則為瘀血阻絡(luò)、水濕內(nèi)停?；颊咭蛐哪I陰陽衰微，水氣蒸騰無力，氣難化水日久則致水飲內(nèi)停、血行緩滯而發(fā)為本病。治療當(dāng)從心腎陽虛、血瘀水停入手，以溫腎助陽，活血利水為治療原則，選用加味消水圣愈湯。其中消水圣愈湯出自陳修園《時(shí)方妙用》，由《金匱要略·水氣病脈證》中桂枝湯去芍藥加麻黃附子細(xì)辛湯復(fù)加知母而成，功效為溫腎助陽、活血利水、散寒通經(jīng)。李聯(lián)社教授對(duì)該方進(jìn)行藥物組成加減，即加味消水圣愈湯，常用于治療心力衰竭病陽虛水瘀互結(jié)證的患者，療效甚好。本方由桂枝、炮附子、麻黃、細(xì)辛、知母、黃芪、茯苓、丹參、白術(shù)、杏仁、川芎、大棗、炙甘草、生姜組成。方中以附子、桂枝為君，附子辛甘性熱，用之溫腎助陽，兼暖脾土，以溫運(yùn)水濕；桂枝甘溫入心經(jīng)，溫經(jīng)通脈，助陽化氣，二者合用，共奏溫腎助陽，化氣行水之效。麻黃、細(xì)辛除在里之寒邪，增強(qiáng)姜附溫陽利水之效；丹參、川芎具有活血祛瘀、通經(jīng)止痛作用；白術(shù)茯苓配伍，健脾培土制水飲，開州都通達(dá)水液，增強(qiáng)健脾祛濕的作用，共為臣藥。知母滋陰清火兼利小便，防辛熱藥物灼津損液，作為反佐；黃芪補(bǔ)中益氣，升陽固表，活血利水；杏仁開宣心肺之氣；生姜溫散水濕，助附子溫陽散寒，以上共為佐藥。炙甘草溫陽和中，兼制附子之毒；大棗補(bǔ)氣虛，益脾胃，扶助已傷之中氣，二者調(diào)和諸藥共為使藥。諸藥配伍，共奏溫腎助陽、活血利水的療效。

本次觀察結(jié)果表明，治療后，治療組臨床療效顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；治療組中醫(yī)證候積分、生活質(zhì)量評(píng)分、NYHA 分級(jí)評(píng)分、LVEF、SV、NTproBNP水平改善程度均顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；治療組ET-1、NO及IL-6、TNF-α、hs-CRP水平改善程度均顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。證實(shí)本方中溫腎助陽、活血利水的中藥對(duì)調(diào)節(jié)ET-1和NO水平及拮抗炎性因子釋放、改善炎癥狀態(tài)等方面有所幫助，這可能是其治療慢性心力衰竭取得療效的作用機(jī)制之一。

綜上所述，采用加味消水圣愈湯聯(lián)合西藥治療慢性心力衰竭（陽虛水瘀互結(jié)證）可顯著減輕相關(guān)臨床癥狀，對(duì)患者遠(yuǎn)期預(yù)后及減少再住院率有重要意義。且中藥來源豐富、價(jià)格低、無不良反應(yīng)，值得臨床進(jìn)一步研究和應(yīng)用。