聚醚砜膜空心纖維透析器EnttexTM-16LF 治療急、慢性腎功能衰竭的療效

陳宇，陳剛毅，劉洪萍，歐陽(yáng)梓華，李強(qiáng)，余宗超，宋慧鋒，李云逸，管保章，董向楠，劉歡歡，張澤宇，范麗靜，何永成，尹良紅，湯水福，梁文學(xué)，胡波

(1.暨南大學(xué) 附屬第一醫(yī)院 腎內(nèi)科,廣東 廣州 510630;2.廣州中醫(yī)藥大學(xué) 第一附屬醫(yī)院 腎內(nèi)科,廣東 廣州 510405;3.深圳市第二人民醫(yī)院 腎內(nèi)科,廣東 深圳 518000;4.澳門鏡湖醫(yī)院 腎內(nèi)科 澳門 820002,5.東莞市中醫(yī)院 腎內(nèi)科,廣東 東莞 523000)

血液透析是終末期腎臟病患者維持生命的治療方法，也是急性腎功能衰竭、急性中毒的治療措施之一[1-3].透析治療的基本原理是血液和透析液隔著透析膜進(jìn)行溶質(zhì)交換[3].因此，透析膜的生物相容性及對(duì)溶質(zhì)和水的清除率起著關(guān)鍵作用[4].透析膜可分為醋酸纖維膜和合成膜.聚醚砜膜是近十多年來(lái)應(yīng)用于臨床的生物相容性優(yōu)、機(jī)械性能穩(wěn)定、耐溫耐壓性能強(qiáng)、有很好的清除性能的高分子膜材料合成膜[5-7].本研究的目的是評(píng)價(jià)EnttexTM-16LF(E60)的聚醚砜膜空心纖維血液透析器用于多種原因?qū)е碌募毙曰蚵阅I功能衰竭患者的安全性和有效性.

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院和深圳市第二人民醫(yī)院2016年8月至10月期間維持性血液透析患者76例進(jìn)兩個(gè)中心的臨床試驗(yàn).納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)各種原因引起的慢性腎衰竭，需要血液透析治療的患者；(2)年齡18～80歲，性別不限；(3)穩(wěn)定透析3個(gè)月以上的患者，規(guī)律血液透析，每周3次，每次4 h，血流量200～320 mL/min(不應(yīng)低于200 mL/min)；(4)使用碳酸氫鹽透析液(透析液流量統(tǒng)一設(shè)置為500 mL/min)；(5)使用動(dòng)靜脈內(nèi)瘺或人造血管穿刺透析者，方便于從動(dòng)脈血路管端抽血?dú)夥治鰳?biāo)本；肝素或低分子肝素常規(guī)抗凝；(6)簽署知情同意書，愿意入組并按照試驗(yàn)要求接受治療.排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有重度貧血、腫瘤、活動(dòng)出血需無(wú)肝素透析者；(2)有嚴(yán)重心(心功能三級(jí))、肝(重癥肝炎及肝硬化)、肺臟疾病(重度呼吸衰竭)者；(3)精神異?；虿∏椴环€(wěn)定者；(4)血糖控制極其不良的糖尿病者；(5)因需要從動(dòng)脈血路管端抽血?dú)夥治鰳?biāo)本，故排除血管通路為深靜脈置入雙腔管患者.

1.2 試驗(yàn)方法

1.2.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法

本臨床試驗(yàn)采用隨機(jī)、開放、二階段交叉陽(yáng)性對(duì)照、非劣性驗(yàn)證設(shè)計(jì).以透析器的肌酐清除率和尿素清除率為主要有效性指標(biāo)，使用全數(shù)據(jù)集(modified intent-to-treat population,MITTP)和符合方案數(shù)據(jù)集(per-protocol population,PPP).按中心分層，用SAS9.1統(tǒng)計(jì)軟件編程，給定種子數(shù)和區(qū)段長(zhǎng)度，二階段交叉設(shè)計(jì)的示意圖(圖1),病人經(jīng)隨機(jī)抽樣歸入試驗(yàn)Ⅰ組或試驗(yàn)Ⅱ組.

圖1 二階段交叉設(shè)計(jì)示意圖1 The diagram of two-stage intersect design

1.2.2 試驗(yàn)組和對(duì)照組醫(yī)療器械

試驗(yàn)組器械為廣州市恩德氏醫(yī)療制品實(shí)業(yè)有限公司生產(chǎn)的空心纖維透析器，膜是從德國(guó)進(jìn)口的聚醚砜膜，型號(hào)為EnttexTM-16LF(E60)低通量透析器.對(duì)照組透析器選擇透析參數(shù)及膜材料相似的空心纖維透析器—貝恩醫(yī)療設(shè)備(廣州)有限公司生產(chǎn)的低通量B-16P為德國(guó)進(jìn)口的聚醚砜膜，該產(chǎn)品已取得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(China food and drug administration,CFDA)注冊(cè)審批[5-6],對(duì)照組產(chǎn)品已經(jīng)在臨床應(yīng)用多年，并出口多個(gè)國(guó)家，療效明顯，無(wú)不良反應(yīng)記錄，兩個(gè)產(chǎn)品具有可比性[7-8].

1.2.3 觀察指標(biāo)

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料

參加本臨床試驗(yàn)的受試者為27～80歲因各種原因引起的急、慢性腎功能衰竭患者76人，試驗(yàn)過程中無(wú)患者退出，平均年齡為(44.33±10.39)歲；其中男51例，占MITTP的67.11%，女25例，占MITTP的32.89%.性別、年齡、體溫、脈搏、呼吸、血壓、體質(zhì)量、身高等基線資料在試驗(yàn)Ⅰ組和試驗(yàn)Ⅱ組均76例，且分布均衡.有1例患者因非試驗(yàn)器械因素造成數(shù)據(jù)異常而剔除后形成PPP.

2.2 肌酐清除率和尿素清除率變化

應(yīng)用MITTP及PPP數(shù)據(jù)集分析，試驗(yàn)組與對(duì)照組比較，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05，表1).通過MITTP和PPP兩個(gè)數(shù)據(jù)集進(jìn)行主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)分析，認(rèn)為試驗(yàn)器械非劣于對(duì)照器械，試驗(yàn)器械與對(duì)照器械一樣，均能有效地清除毒素.

2.3 次要評(píng)價(jià)指標(biāo)

從表2可見，次要指標(biāo)中Kt/V、整體透析肌酐、尿素清除率和URR的改變及兩組病人超濾率比較，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明試驗(yàn)組與對(duì)照組一樣，均能有效地清除肌酐及尿素等毒素以及體內(nèi)多余水分，PPP結(jié)果與MITTP一致.

表1 不同數(shù)據(jù)集透析清除率非劣效驗(yàn)證(MITTP&PPP)Table 1 Non_inferior validation of dialysis clearance rate of different data sets (MITTP &PPP)

1)1 h肌酐清除率非劣界值為-17；1 h尿素清除率非劣界值為-18.6.
1)One hour creatinine clearance non inferior value is -17.The non inferior boundary value of 1 hour urea removal rate is -18.6.

表2 透析前后Kt/V、整體肌酐、尿素清除率及下降率、超濾率和體質(zhì)量的改變(MITTP)Table 2 Results of in Kt/V,total creatinine,urea clearance rate,total creatinine,urea reduction rate,ultrafiltration rate and body weight before and after dialysis

1)采用二階段交叉的方差分析；2)采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn).
Analysis of variance 1)using two-stage crossover；2)using Wilcoxon test.

2.4 透析前后體質(zhì)量、血電解質(zhì)、腎功能及血?dú)夥治龅鹊淖兓?/h3>

2.5 安全性指標(biāo)

兩個(gè)中心臨床試驗(yàn)入組的76名受試者中有14人共發(fā)生23人次的透析治療常見臨床并發(fā)癥(低血壓、高血壓等).文獻(xiàn)指出低血壓、高血壓、頭暈、嘔吐等是透析治療過程中常見的臨床并發(fā)癥，且頭暈、頭痛等多為病人心功能差，加上超濾脫水引起低血壓所致[11-14].試驗(yàn)器械臨床并發(fā)癥

表3 透析前后電解質(zhì)、血?dú)夥治龅淖兓?MITTP)Table 3 Results of electrolyte and blood gas analysis of blood samples before and after dialysis

1)采用二階段交叉的方差分析；2)采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；血?dú)夥治鐾肝龊髸r(shí)間為透析后15 min.
Analysis of variance using 1)two-stage crossover;2)using Wilcoxon test.Blood gas analysis:15 minutes after dialysis.

發(fā)生率為15.79%，對(duì)照器械臨床并發(fā)癥發(fā)生率為14.47%，試驗(yàn)器械、對(duì)照器械臨床并發(fā)癥發(fā)生情況無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=1.000).本臨床試驗(yàn)觀察患者透析過程中有無(wú)阻塞、破膜、溶血現(xiàn)象，透析后沒有見破碎紅細(xì)胞增加，試驗(yàn)器械與對(duì)照器械無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，產(chǎn)品順應(yīng)性良好,與其他報(bào)道相似[6-8].

3 討論

血液透析是尿毒癥病人維持生命的治療方法，透析器是溶質(zhì)交換的場(chǎng)所，其清除效能和生物相容性決定了治療的效果和安全性.目前常用的透析膜材料有醋酸纖維膜和高分子合成材料膜.常見的合成膜材料包括聚砜(PS)、聚乙烯醇(PVA)、聚丙烯腈(PAN)、聚醚砜(PES)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚酰胺(PA)等.有研究證明PES有較好的耐熱、耐腐蝕性和親水性[1-3].顧穎莉等[5]通過觀察上海佩尼醫(yī)療科技發(fā)展有限公司生產(chǎn)的PES14LF聚醚砜透析器，并與德國(guó)費(fèi)森尤斯PS透析器比較,PES組和PA組肌酐清除率為(150.78±25.81)與(152.08±26.82)mL/min，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；尿素清除率分別為(172.52±31.68)與(179.56±33.17)mL/min，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，生物相容性和安全性比較兩組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，證明其溶質(zhì)清除性能及安全性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.吳萍等[6]在其研究中同樣觀察到國(guó)產(chǎn)佩尼PES透析器是安全有效的.

目前國(guó)內(nèi)已有多個(gè)廠家生產(chǎn)PES膜透析器，由于影響合成膜生物相容性和血液相容性的因素除了與膜材料有關(guān)，還與制作工藝有關(guān)[4-6]，還需要更多的臨床試驗(yàn)來(lái)觀察其療效及安全性.廣州貝恩醫(yī)療設(shè)備有限公司生產(chǎn)的低通量B-16P，已經(jīng)在臨床應(yīng)用多年，并出口多個(gè)國(guó)家，療效明顯，無(wú)不良反應(yīng)記錄[5-8].本研究通過采用隨機(jī)、開放、二階段交叉陽(yáng)性對(duì)照、非劣性驗(yàn)證設(shè)計(jì)，觀察了EnttexTM-16LF透析器臨床療效和生物相容性.本試驗(yàn)的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為透析器的肌酐清除率和尿素清除率，其正常值范圍：透析器的肌酐清除率：171～209 mL/min，尿素清除率：177.3～216.7 mL/min[1-3].主要有效性指標(biāo)使用MITTP及PPP，肌酐清除率非劣界值為大小為-17，尿素清除率非劣效界值為-18.6.主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)說(shuō)明，試驗(yàn)器械與對(duì)照器械一樣，能有效地清除毒素：①肌酐清除率:應(yīng)用MITTP及PPP分析，試驗(yàn)組與對(duì)照組比較，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；非劣性試驗(yàn)數(shù)據(jù)可見：95%CI下限分別為-15.45 (MITTP)和-11.85 (PPP)，均大于非劣界值-17，證明試驗(yàn)器械非劣于對(duì)照器械.②尿素清除率:應(yīng)用MITTP及PPP分析，試驗(yàn)組與對(duì)照組比較，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；由于MITTP中有3例抽血過程不規(guī)范導(dǎo)致檢測(cè)數(shù)據(jù)異常低，致使兩組差值的95%CI下限低于非劣效界值-18.6，在PPP數(shù)據(jù)分析中證明試驗(yàn)器械非劣于對(duì)照器械.

安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)包括透析前后生命體征、體質(zhì)量、血常規(guī)、肝功能的變化等，試驗(yàn)器械與對(duì)照器械在臨床透析過程中，對(duì)患者的生命體征、體質(zhì)量、血常規(guī)、肝功能等的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與顧穎莉[5]、吳萍[6]及張偉明等[7]的臨床觀察相同，說(shuō)明試驗(yàn)器械與對(duì)照器械一樣，對(duì)患者生命體征無(wú)影響.

本臨床試驗(yàn)觀察患者透析過程中試驗(yàn)器械有3例、對(duì)照器械有2例見到凝血塊(P=1.00)，與肝素用量有關(guān)，與試驗(yàn)器械無(wú)關(guān).兩組病人均未觀察到阻塞、破膜、溶血現(xiàn)象，試驗(yàn)器械與對(duì)照器械無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明產(chǎn)品順應(yīng)性良好.與吳萍[6]和張偉明等[7]的臨床觀察相同.

生物相容性評(píng)價(jià)中觀察透析前和透析后15 min的血常規(guī)變化，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白在試驗(yàn)器械與對(duì)照器械比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.而血小板計(jì)數(shù)試驗(yàn)組比對(duì)照組的降低更明顯，但其試驗(yàn)數(shù)值均在正常范圍內(nèi)，研究者結(jié)合臨床考慮，其沒有臨床差異性意義.說(shuō)明試驗(yàn)器械與對(duì)照器械生物相容性一樣良好[8-10].

透析前后生命體征除舒張壓外，其他指標(biāo)(體溫、脈搏、呼吸、收縮壓)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；兩組間比較，也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.兩組透析后舒張壓均較透析前顯著降低，考慮與透析治療脫水超濾后容量顯著減少有關(guān)，屬于透析治療的常規(guī)反應(yīng)[11-12].收縮壓和舒張壓的改變?cè)谠囼?yàn)組和對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.通過對(duì)收縮壓和舒張壓的改變進(jìn)行亞組分析，試驗(yàn)組和對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[13-15].

綜上所述，本臨床試驗(yàn)證實(shí)了PES膜EnttexTM-16LF(E60)空心纖維透析器用于血液透析治療是安全的和有效的,能有效清除尿毒癥毒素，維持病人體內(nèi)水電解質(zhì)平衡，達(dá)到維持性透析治療的目的.