306例康艾注射液臨床應用合理性評價*

蘇 君，石慶平，桑 冉，許 健

（蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院藥劑科，安徽 蚌埠233004）

康艾注射液是由人參、黃芪、苦參素3味中藥組方的復方中藥注射劑，具有益氣扶正、增強機體免疫的功效。該藥適應證為原發(fā)性肝癌、肺癌、直腸癌、惡性淋巴瘤及婦科惡性腫瘤，也可用于治療各種原因引起的白細胞低下及減少癥和慢性乙型病毒性肝炎。近年來，我院康艾注射液使用量明顯增長，2018年11月2日起該藥已進入醫(yī)院重點監(jiān)控藥品目錄。為促進合理用藥、降低藥品費用，本研究中對我院康艾注射液使用的合理性進行了回顧性評價。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）隨機等間距抽取我院2018年1月1日至12月31日使用康艾注射液的住院患者病歷306份。

1.2 方法

采用回顧性研究方法，用Excel軟件錄入患者的一般信息，包括住院號、姓名、性別、年齡、住院時間、臨床診斷，康艾注射液用法用量、溶劑、療程、聯合用藥、不良反應等。用該軟件進行數據排序、分類匯總和統(tǒng)計分析，點評住院患者康艾注射液使用的合理性。以康艾注射液藥品說明書（長白山制藥股份有限公司）、《中藥注射劑臨床合理使用技術規(guī)范（征求意見稿）》及《中成藥臨床應用指導原則》為標準，從適應證、用法用量、溶劑、療程、配伍、聯合用藥等方面進行合理性評價。

2 結果

2.1 一般資料

詳見表1。306例患者中，年齡12～89歲，平均（55.71±12.79）歲；住院天數1～65 d，平均（8.62±8.25）d。

2.2 適應證

306例患者涉及腫瘤類型主要為乳腺癌、婦科惡性腫瘤、肺癌、胃癌，其中93例（30.39%）合并白細胞低下；其他部位腫瘤包括惡性黑色素瘤、前列腺癌、左腎盂鱗癌各2例，右甲狀腺良性病變1例。詳見表2。

表1 患者一般資料（n=306）

表2 康艾注射液臨床使用適應證（合并白細胞低下）

2.3 臨床應用情況

用法用量：306例患者均采用靜脈滴注給藥，且每天給藥1次，其中每次40 mL 34例（11.11%），50 mL 113例（36.93%），60 mL 145例（47.39%）；但還有14例（4.57%）患者未按藥品說明書給藥，單次劑量過低，包括每次20 mL 5例（1.63%）和30 mL 9例（2.94%）。

用藥療程：306例患者中，康艾注射液的用藥療程為1～30 d，平均（5.34±4.83）d。其中不超過7 d 253例（82.68%），8～14 d 36例（11.77%），15～30 d 17例（5.55%）。所有患者用藥療程均符合藥品說明書中“30 d為1個療程或遵醫(yī)囑”要求。

溶劑選擇及中西藥配伍：由表3可見，選擇了轉化糖注射液和轉化糖電解質注射液的與藥品說明書規(guī)定的溶劑不符，還有17例在葡萄糖注射液里加入胰島素注射液。

表3 康艾注射液的溶劑選擇及配伍情況

聯合用藥：306例患者中，有44例聯合其他抗腫瘤輔助中藥，包括9例同時聯合2種輔助中藥。詳見表4。

2.4 不良反應

調查中發(fā)現1例不良反應，女，50歲，診斷為乳腺惡性腫瘤，給予康艾注射液50 mL+5%葡萄糖注射液250 mL靜脈滴注，用藥第8天滴注約20 mL時出現前胸部及后背部瘙癢劇烈伴蕁麻疹癥狀，立即更換輸液及輸液器，囑臥床休息，遵醫(yī)囑予地塞米松10 mg靜脈注射，異丙嗪25 mg肌肉注射，癥狀逐漸好轉。

表4 康艾注射液與其他抗腫瘤輔助中成藥聯用情況（n=306）

3 討論

3.1 適應證

本研究結果顯示，臨床實際使用康艾注射液符合藥品說明書規(guī)定的腫瘤有原發(fā)性肝癌、肺癌、直腸癌、惡性淋巴瘤、婦科惡性腫瘤共136例（44.45%）。結合《化療后白細胞減少癥中醫(yī)藥防治與評估專家共識2018年》，對于既往有化學治療（簡稱化療）后白細胞減少史或開始化療前1周白細胞計數處于正常值的低線時，應在化療前3 d開始應用中醫(yī)藥預防白細胞減少癥；對于化療后成人外周血白細胞數低于4.0×109/L和（或）中性粒細胞低于2.0×109/L時，可使用中藥（湯劑或中成藥）或其他干預措施與化療方案同步實施，推薦藥物有康艾注射液。故其余170例患者中有56例（18.30%）化療后白細胞（含中性粒細胞）減少癥也符合適應證。剩下114例（37.25%）患者既不符合藥品說明書相關癌癥，也無化療后白細胞（含中性粒細胞）減少癥，為超適應證用藥，與文獻[1]報道基本一致。

3.2 用法用量、溶劑選擇、中西藥配伍

中藥注射劑采用靜脈給藥方式時應嚴格按藥品說明書規(guī)定用法用量使用，不能隨意更改。任何藥品說明書外的用法用量必須要有合理的治療學邏輯、豐富的臨床經驗和密切的療效監(jiān)測，最好還應提供循證醫(yī)學證據[2]?？蛋⑸湟核幤氛f明書規(guī)定的用法用量為：緩慢靜脈注射或滴注，每日1～2次，每日40～60mL，臨用前用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液250～500 mL稀釋。本研究中306例次使用康艾注射液的醫(yī)囑均采用每日1次靜脈滴注方式給藥，用法均符合要求；但存在劑量過低問題，14例（4.57%）患者日劑量小于40 mL。日劑量過低的患者中有1例是12歲的惡性淋巴瘤患者，其他均為成人。國家中醫(yī)藥管理局《中成藥臨床應用指導原則》（國中醫(yī)藥醫(yī)政發(fā)〔2010〕30號）規(guī)定，兒童使用非兒童專用中成藥時，應根據兒童年齡與體質量調整劑量，通常10歲以上兒童同成人量。故該14例患者均為用法用量不適宜中的劑量過低。

溶劑選擇方面，本調查顯示有3例選擇轉化糖及轉化糖電解質注射液為溶劑，不符合藥品說明書和中藥注射劑相關要求，以往文獻未見報道[1，3-4]。轉化糖注射液由等量的葡萄糖和果糖混合制成，偏酸性（pH 3.9～4.0），不適合與只有在堿性條件下才能穩(wěn)定存在的藥物配伍，如腦蛋白水解物、注射用炎琥寧、奧美拉唑、氨茶堿等，中藥注射劑成分復雜，也不建議其作為中藥注射劑溶劑[5]。轉化糖電解質注射液為含有氯化鈉、氯化鉀、氧化鎂、果糖、葡萄糖等多種成分的高滲型輸液，而這些K+，Na+，Mg2+等多種金屬離子對化學反應有催化作用。靜脈滴注時，由于輸注速率較慢，易催化溶液中某些成分而使其失效，產生肉眼不易察覺的顏色變化，或發(fā)生鹽析作用，導致部分藥物沉淀析出，影響用藥安全[6]。為避免藥物間的相互作用，不可作為常規(guī)溶劑與其他藥物同時輸液。

滲透壓問題經常被醫(yī)護人員忽略。據調查，市面上大部分轉化糖注射液均為高滲溶液，不適合作其他藥品（尤其是復方中藥注射液）的溶劑[7]?？蛋⑸湟核幤氛f明書標示的溶劑為5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液，均為等滲溶劑，故溶劑選擇高滲型轉化糖或轉化糖電解質制劑均為不合理。此外，合理用藥的原則除了安全、有效，還要經濟[8]。轉化糖注射液每瓶250 mL、32.6元，轉化糖電解質注射液每袋250 mL、44元，而同等規(guī)格的氯化鈉或葡萄糖注射液每瓶僅3.65元，故從經濟性考慮也不應選擇轉化糖注射液作為溶劑。如果是糖尿病患者，可直接使用藥品說明書推薦的0.9%氯化鈉注射液作為溶劑。

中藥注射劑應單獨使用，嚴禁配伍[8]。中藥注射劑有些成分如蛋白質等生物大分子具有抗原性或半抗原性，而胰島素注射劑也是大分子蛋白質，兩者聯用后可能產生抗原性物質，這些物質與機體作用后可能會引起過敏反應，嚴重者危及生命；且靜脈滴注的容器、輸液管表面對胰島素均有吸附性，易造成胰島素含量損失[9]。且普通胰島素不能與偏酸性和偏堿性藥物配伍，不能與含有巰基或亞硫酸鹽的藥物配伍，與抗感染藥物、抗腫瘤藥物、中藥注射劑等多種藥物存在配伍禁忌[10]?？蛋⑸湟核幤氛f明書也明確要求單獨使用，嚴禁混合配伍。故臨床應重視康艾注射液與胰島素的配伍，盡可能與胰島素分開使用。

3.3 聯合用藥

本研究中，與康艾注射液聯用排名前3位的藥物分別為地榆升白片、舒肝寧注射液和十一味參芪片?？蛋⑸湟郝摵鲜晃秴④纹捎?種制劑均存在人參、黃芪成分，屬重復用藥。2015年版《中國藥典（一部）》規(guī)定十一味參芪片每片含人參以人參皂苷Rg1（C42H72O14）和人參皂苷Re（C48H82O18）的總量計，不得少于0.12mg[11]，其藥品說明書用法每日3次，每次4片，人參皂苷每日不得少于1.44 mg。康艾注射液國家藥品標準[WS-11222（ZD-1222）-2002]規(guī)定，每1 mL含人參以人參皂苷Rg1（C42H72O14）和Re（C48H82O18）的總量計，不得少于0.1 mg，此藥說明書日劑量40～60 mL，人參皂苷每日劑量不得小于4～6 mg。人參皂苷對神經系統(tǒng)有保護作用，對腫瘤也有治療和輔助治療作用，但過量使用也有毒性表現，關于人參皂苷的毒性研究報道主要集中在人參皂苷的胚胎毒性和對新生大鼠的心臟毒性方面[12]。動物毒性試驗結果表明，1.0 mg/kg黃芪甲苷（相當于0.17 mg/kg人體劑量）對SD大鼠有一定毒性作用[13]，故含有重復成分的藥品不建議聯用?！吨谐伤幣R床應用指導原則》規(guī)定，功能相同或基本相同的中成藥原則上不宜疊加使用。大量同類藥品的聯合使用，不僅增加了不良反應的發(fā)生率，還會造成藥物資源浪費，醫(yī)療費用提高，醫(yī)院藥占比增加。

3.4 不良反應

抽查的306例住院患者中，有1例患者病程中有記錄因使用康艾注射液所致不良反應。為更安全地使用康艾注射液，要求加強醫(yī)護人員對患者用藥的觀察，特別是開始用藥的30 min內，若發(fā)現患者有不適等異常情況，須立即停藥，及時救治；對于過敏體質或肝腎功能不全的患者，用藥應慎重，并隨時進行觀察；并注意輸液速率，老人、兒童每分鐘20～40滴為宜，成人每分鐘40～60滴為宜。

3.5 重視合理用藥

該院康艾注射液的不合理用藥主要為超適應證用藥、劑量不足、溶劑選擇不合理、中西藥配伍、聯合用藥不適宜等。中藥注射劑成分復雜，臨床應用中要嚴格遵照藥品說明書和中藥注射劑相關指導原則使用，對于臨床需要超說明書用藥的情況，需要有充分的循證醫(yī)學依據，并報醫(yī)院藥事管理委員會備案。同時，藥師在醫(yī)囑審核環(huán)節(jié)要切實發(fā)揮監(jiān)督指導作用，對不合理用藥及時進行干預，加強醫(yī)務人員用藥規(guī)范化培訓，進一步做好抗腫瘤輔助藥物的安全、合理使用。