硫唑嘌呤不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析*

楊 霞，肖 敏，吳 斌，吳逢波

（四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 成都610041）

硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）為甲基咪唑替代6-巰基嘌呤（6-MP）結(jié)構(gòu)中的氫原子和硫原子所形成的非特異免疫抑制劑，在體內(nèi)通過抑制淋巴細(xì)胞的增殖，發(fā)揮免疫抑制作用[1]，廣泛應(yīng)用于移植術(shù)后的免疫抑制治療及各類免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。硫唑嘌呤常與糖皮質(zhì)激素和（或）其他免疫抑制藥物聯(lián)用，但隨其廣泛應(yīng)用，相關(guān)藥品不良反應(yīng)（ADR）報(bào)道也逐漸增多。本研究中基于文獻(xiàn)報(bào)道分析了硫唑嘌呤的ADR，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

以“硫唑嘌呤”和“不良反應(yīng)”或“不良事件”或“安全性”為主題詞，對中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫和中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）進(jìn)行檢索，各數(shù)據(jù)庫檢索時限均為建庫至2019年7月。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：主要干預(yù)措施為硫唑嘌呤，包括ADR報(bào)告（A類）和臨床研究（B類），其中B類包括隨機(jī)對照試驗(yàn)、非隨機(jī)對照研究及病例觀察報(bào)告。

排除標(biāo)準(zhǔn)：干預(yù)措施雖以硫唑嘌呤為受試藥物，但合并使用其他藥物，無法判斷ADR歸屬；單一分析硫唑嘌呤引起某一特定ADR；因ADR分析不能提供足夠信息以供評價。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取均由2位研究人員獨(dú)立進(jìn)行，交叉復(fù)核，必要時聯(lián)系原文作者核實(shí)相關(guān)信息。若存在爭議則協(xié)商結(jié)局或由第3位研究員仲裁。按事先設(shè)計(jì)好的資料提取表格提取納入文獻(xiàn)資料，主要包括患者原患疾病，硫唑嘌呤用藥情況，ADR患者的性別、年齡及有無過敏史等情況，ADR出現(xiàn)時間、類型、處理及轉(zhuǎn)歸等。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)627篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)158篇，通過閱讀題目、摘要及全文，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入98篇文獻(xiàn)。其中A類42篇，B類56篇（病例觀察報(bào)告13篇，對照研究43篇）。

2.2ADR情況

ADR例數(shù)：98篇文獻(xiàn)共有2 464例患者，ADR821例。其中A類（42篇）文獻(xiàn)共有患者55例，發(fā)生ADR 55例；B類（56篇）文獻(xiàn)共有2 409例，發(fā)生ADR 766例（31.78%）[1]；其中43篇對照研究共報(bào)道449例ADR，13篇回顧性研究共報(bào)道317例ADR。

ADR患者性別、年齡分布：結(jié)果見表1。因B類文獻(xiàn)僅提供受試對象的性別和年齡分布，未提供發(fā)生ADR患者的性別和年齡分布，故僅分析納入A類文獻(xiàn)患者年齡和性別分布。A類文獻(xiàn)（42篇）中，有1篇文獻(xiàn)未提及患者的性別和年齡，其余文獻(xiàn)中ADR患者男24例，女30例，男女比例為1∶1.25；年齡10～78歲，最多發(fā)生于31～49歲。硫唑嘌呤主要用于治療各種免疫相關(guān)疾病，B類（56篇）文獻(xiàn)中提及平均年齡分布的文獻(xiàn)43篇，平均年齡為31～59歲的文獻(xiàn)35篇（81.40%），提示應(yīng)更重視硫唑嘌呤在此年齡段患者應(yīng)用中的監(jiān)測。

表1 硫唑嘌呤不同年齡段ADR患者分布

ADR涉及系統(tǒng)：硫唑嘌呤ADR涉及全身多個系統(tǒng)/器官，詳見表2。A類文獻(xiàn)報(bào)道的ADR主要集中于血液系統(tǒng)（骨髓抑制、粒細(xì)胞缺乏、白細(xì)胞減少、再生障礙性貧血）、皮膚（脫發(fā)）。B類文獻(xiàn)報(bào)道的ADR主要集中在消化系統(tǒng)（胃腸道反應(yīng)如惡心、嘔吐、肝功能異常、胰腺炎）、血液系統(tǒng)（白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少、骨髓抑制）、全身反應(yīng)（頭暈頭痛、發(fā)熱、感染），以及皮膚（脫發(fā)、皮疹、過敏反應(yīng)）。A類文獻(xiàn)報(bào)道的ADR涉及系統(tǒng)相對較窄，主要與硫唑嘌呤最易引發(fā)的血液系統(tǒng)相關(guān)，該類ADR相對較嚴(yán)重，臨床醫(yī)師較重視且易判定。提示將來硫唑嘌呤臨床使用過程中，不應(yīng)局限于監(jiān)測血液系統(tǒng)相關(guān)的ADR。

因ADR死亡患者情況：A類文獻(xiàn)55例ADR中，有13例死亡（23.64%），包括因白細(xì)胞減少引起感染、粒細(xì)胞缺乏致感染各2例，急性白血病導(dǎo)致死亡1例，骨髓抑制引起嚴(yán)重感染3例，再生障礙性貧血引起死亡5例。詳見表3。

表2 硫唑嘌呤片ADR涉及系統(tǒng)[例（%）]

2.3 發(fā)生ADR患者基礎(chǔ)疾病分布

結(jié)果見表4。A類文獻(xiàn)報(bào)道的ADR患者中，原患疾病最多的為腎病綜合征，其次為系統(tǒng)性紅斑狼瘡、潰瘍性結(jié)腸炎、重癥肌無力、天皰瘡。B類文獻(xiàn)所報(bào)道的ADR患者中，排前5位的原患疾病依次為炎癥性腸病、克羅恩病、視神經(jīng)性脊髓炎、潰瘍性結(jié)腸炎、重癥肌無力。

表4ADR患者基礎(chǔ)疾病分類[例（%）]

表3 硫唑嘌呤ADR死亡患者情況

3 討論

硫唑嘌呤為臨床常用免疫抑制劑，通過干擾嘌呤代謝的所有環(huán)節(jié)，抑制嘌呤核苷酸的合成，進(jìn)而抑制細(xì)胞DNA和RNA及蛋白質(zhì)的合成。硫唑嘌呤主要應(yīng)用于急性淋巴細(xì)胞白血病、器官移植、炎癥性腸病及自身免疫性疾病，尤其在炎癥性腸炎的藥物治療中，硫唑嘌呤不可替代，其合理使用備受關(guān)注[8]。

硫唑嘌呤所致ADR種類繁多，輕重程度不一，導(dǎo)致患者停藥的概率高達(dá)9%～40%[9-10]，其中常見類型包括血液系統(tǒng)損傷、肝損傷、胃腸道功能紊亂、感染等。硫唑嘌呤ADR主要與硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）的活性和遺傳多樣性有關(guān)[11-12]。TPMT是硫唑嘌呤/6-MP代謝的關(guān)鍵酶，可將6-MP及硫唑嘌呤甲基化為無活性的代謝產(chǎn)物6-甲基巰基嘌呤（6-MMP），同時也能影響6-硫鳥嘌呤核苷酸（6-TGNs）等活性代謝產(chǎn)物的生成[13]。當(dāng)TPMP活性降低，6-TGNs主要通過次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶途徑代謝生成，將明顯增加ADR發(fā)生[14]。當(dāng)TPMT活性過高時，6-TGNs生成減少，不能達(dá)到藥物治療目的[15]，且增加6-甲基巰嘌呤核糖核酸（6-MMPR）的生成，引發(fā)肝臟毒性反應(yīng)[16]。硫唑嘌呤治療前行TPMT活性檢測能減少血液學(xué)毒性反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[17]，英國皮膚學(xué)會推薦所有患者接受硫唑嘌呤治療前進(jìn)行TPMT活性測定[18]。故臨床患者使用硫唑嘌呤前可考慮檢測TPMT活性，根據(jù)基因檢測結(jié)果選擇最佳用藥方案。

硫唑嘌呤ADR死亡病例多因骨髓抑制且免疫力低下引起全身感染治療無效而死亡。臨床患者在接受硫唑嘌呤單獨(dú)治療或聯(lián)用其他免疫抑制藥物（如糖皮質(zhì)激素類），由于機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)，因此對于細(xì)菌、真菌和病毒感染的易感性增加[18]。這類患者多合并骨髓抑制狀態(tài)，白細(xì)胞、粒細(xì)胞等顯著降低。一旦引起感染，患者治療難度增加，住院時間顯著延長且預(yù)后較差，嚴(yán)重情況可引起死亡。硫唑嘌呤引起的骨髓抑制通?？赡?，故臨床應(yīng)密切監(jiān)測血常規(guī)，患者一旦出現(xiàn)白細(xì)胞降低、粒細(xì)胞減少應(yīng)及時停藥并給予對癥治療。

本研究也存在局限性。由于本研究是二次研究，原始研究文獻(xiàn)未對ADR的嚴(yán)重情況進(jìn)行分析，同時硫唑嘌呤應(yīng)按體質(zhì)量給藥但原始文獻(xiàn)中未描述患者體質(zhì)量；本研究僅檢索了中文數(shù)據(jù)庫，未對國外數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索分析；硫唑嘌呤臨床多與其他藥物聯(lián)用，其他藥物可能影響ADR的判斷。因此建議，臨床研究過程中應(yīng)加強(qiáng)ADR監(jiān)測，應(yīng)充分報(bào)道ADR情況；硫唑嘌呤在臨床使用前可考慮進(jìn)行TMTP基因檢測，醫(yī)護(hù)人員在用藥全過程應(yīng)密切觀察，一旦發(fā)生ADR，應(yīng)立即采取措施；構(gòu)建硫唑嘌呤ADR信號檢測和預(yù)警模型。