益生菌治療妊娠期便秘療效的Meta分析*

黃玉普，李運(yùn)明，李 希，謝夢(mèng)瑤，劉 穎

（1.四川省第二中醫(yī)醫(yī)院，四川 成都610031；2.中國(guó)人民解放軍西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院信息科，四川 成都610083）

全球范圍便秘的患病率為0.70%～29.6%[1]，由于特殊的解剖特點(diǎn)、生理特性與心理因素，妊娠期便秘更常見(jiàn)，國(guó)外報(bào)道發(fā)生率高達(dá)40%[2]。妊娠期便秘發(fā)生的主要原因是妊娠期黃體產(chǎn)生大量孕激素，使腸道平滑肌張力和活動(dòng)減弱，糞便在腸中積留時(shí)間延長(zhǎng)，水分逐漸被吸收，導(dǎo)致大便干結(jié)而便秘。另外，妊娠期運(yùn)動(dòng)減少及飲食生活改變，會(huì)導(dǎo)致腸道內(nèi)有益菌數(shù)量大量減少，腸道水分減少，蠕動(dòng)減慢，均可引起或加重便秘。妊娠期便秘危及母體及胎兒，可引起腹痛、腹脹，嚴(yán)重者可導(dǎo)致腸梗阻，并發(fā)早產(chǎn)。分娩時(shí)，堆積在腸管中的糞便妨礙胎兒下降，導(dǎo)致產(chǎn)程延長(zhǎng)甚至難產(chǎn)，還會(huì)引起生殖系統(tǒng)疾病[3-4]。益生菌可促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，能直接補(bǔ)充腸道內(nèi)生理性菌群，降低腸腔pH，改善腸道內(nèi)的微生態(tài)環(huán)境，促進(jìn)腸道運(yùn)動(dòng)，加快結(jié)腸傳輸，同時(shí)減少腸道對(duì)有害物質(zhì)的吸收，并能軟化糞便，促進(jìn)其排出[5-6]。本研究中對(duì)國(guó)內(nèi)外近年來(lái)益生菌治療妊娠期便秘的效果進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為妊娠期便秘的臨床治療提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類(lèi)型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）；研究對(duì)象根據(jù)公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)（RomeⅢ診斷標(biāo)準(zhǔn)）診斷為妊娠期便秘；干預(yù)措施，試驗(yàn)組患者給予益生菌，對(duì)照組患者給予安慰劑或其他藥物（如小麥纖維素）或生活干預(yù)；結(jié)局指標(biāo)，臨床總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%，根據(jù)“中國(guó)慢性便秘的診療指南”（2007版）制訂的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)臨床療效；排便頻次。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并使用影響益生菌的藥物（如抗生素或其他微生態(tài)制劑，包括酸奶等）；合并其他影響腸道微生態(tài)的疾?。ㄈ缪装Y性腸病等）；無(wú)法獲取全文或缺失以上結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；非中、英文文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括PubMed，Embase，The Cochrane Library，ClinicalTrials.gov，CBM，以及中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)WanFangData。檢索時(shí)間均從中國(guó)知網(wǎng)建庫(kù)至2018年12月，收集國(guó)內(nèi)外應(yīng)用益生菌治療妊娠期便秘的所有RCTs。英文檢索詞包括probiotics，prebiotics，synbiotics，Lactobacillus，Bifidobacterium，Saccharomyces，Bacilluscoagulans，pregnancy，pregnant，gestation，gravidity，fetation，conception，parturition，constipation，functional constipation；中文檢索詞包括益生菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌、酵母菌、凝結(jié)芽孢桿菌、妊娠、懷孕、便秘和功能性便秘。檢索策略采用“和”與“or”檢索。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取

由2位研究者分別按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，交叉核對(duì)，如存在分歧則通過(guò)協(xié)商或請(qǐng)求第三位研究者協(xié)助解決。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀文題，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀摘要和全文，以確定是否納入。若數(shù)據(jù)缺失則通過(guò)與原文作者聯(lián)系獲取更詳細(xì)的信息。提取文獻(xiàn)基本情況包括納入研究的基本信息，第一作者姓名、所在國(guó)家或省份、文獻(xiàn)發(fā)表年份；研究對(duì)象的基線特征，治療組與對(duì)照組樣本量大小、患者年齡、妊娠周期；干預(yù)措施的具體細(xì)節(jié)包括益生菌種類(lèi)、療程、劑型及患者的具體措施；偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素，研究所用對(duì)照方法、是否采取隨機(jī)、盲法；結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測(cè)量數(shù)據(jù)。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

由2位研究者獨(dú)立評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，并交叉核對(duì)。采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0中RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具評(píng)估納入RCTs的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料以比值比（OR）為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)量資料以均數(shù)差（MD）為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計(jì)值和95%CI。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為 α=0.1），同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小。若各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來(lái)源，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析等方法進(jìn)行處理，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為 α=0.05。采用倒漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初檢共獲得130篇文獻(xiàn)，經(jīng)逐層篩選后最終共納入5個(gè)RCTs。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，隨機(jī)方法中，文獻(xiàn)[7-8]為隨機(jī)數(shù)字表法（其余不清楚），分配隱藏均不清楚，盲法均為開(kāi)放，均無(wú)失訪和退出患者，均無(wú)選擇性報(bào)告研究結(jié)果，其他偏倚來(lái)源均不清楚。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2Meta分析

總有效率：5個(gè)研究[7-11]報(bào)道，共752例患者，治療組386例，對(duì)照組366例。各納入研究間存在明顯異質(zhì)性（χ2=25.73，P＜0.000 1，I2=84%）。采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并，結(jié)果顯示益生菌治療組總有效率明顯高于對(duì)照組[OR=6.01，95%CI（2.05，17.64），P=0.001]，詳見(jiàn)圖2。敏感性分析未發(fā)現(xiàn)單項(xiàng)研究對(duì)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性貢獻(xiàn)較大。

排便頻次：4個(gè)研究[7-10]報(bào)道，益生菌組間與對(duì)照組間均存在明顯異質(zhì)性（χ2=39.30，P＜0.000 01，I2=92%和 χ2=428.73，P＜0.000 01，I2=99%）。采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并，結(jié)果顯示，服用益生菌2周后，每周排便次數(shù)較基線增加3.07次[95%CI（2.45，3.68），P＜0.000 01]，詳見(jiàn)圖3。對(duì)照組每周排便次數(shù)較基線增加1.70次[95%CI（-0.13，3.53），P=0.07]，詳見(jiàn)圖4。敏感性分析顯示，益生菌組未發(fā)現(xiàn)單項(xiàng)研究對(duì)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性貢獻(xiàn)較大，對(duì)照組中張麗霞等[7]研究對(duì)異質(zhì)性貢獻(xiàn)較大（χ2=1.63，P＜0.44，I2=0%）。Meta分析結(jié)果提示，服用益生菌可增加妊娠期便秘患者每周排便頻次，療效優(yōu)于對(duì)照組。分別對(duì)含雙歧桿菌和凝結(jié)芽孢桿菌的研究進(jìn)行亞組分析（圖5），雖然兩組都存在異質(zhì)性，但雙歧桿菌組（P＜0.05），提示雙歧桿菌能增加妊娠期每周排便頻次。

2.3 發(fā)表偏倚

針對(duì)總有效率這一結(jié)局指標(biāo)繪制倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)圖6?？梢?jiàn)，漏斗圖對(duì)稱(chēng)性不佳，可能存在發(fā)表偏倚。

3 討論

妊娠期便秘的治療原則是根據(jù)便秘程度和病因及類(lèi)型，采用個(gè)體化綜合治療，恢復(fù)正常排便。目前，國(guó)內(nèi)外指南、專(zhuān)家共識(shí)推薦[12-13]其主要治療措施為非藥物與藥物干預(yù)。輕度便秘可通過(guò)改變飲食結(jié)構(gòu)、調(diào)整生活方式和增加運(yùn)動(dòng)量等非藥物干預(yù)。當(dāng)非藥物干預(yù)無(wú)法改善便秘癥狀時(shí)，則需結(jié)合病情選擇適宜的藥物進(jìn)行干預(yù)。目前，臨床常用藥物有容積性導(dǎo)瀉藥（如小麥纖維素顆粒）、滲透性導(dǎo)瀉藥（如乳果糖和聚乙二醇）、刺激性導(dǎo)瀉藥（如番瀉葉和蓖麻油）、潤(rùn)滑性導(dǎo)瀉藥（如甘油和多庫(kù)酯鈉）及中藥等。這些藥物雖能緩解便秘癥狀，但都不能從根本上解決問(wèn)題，加之妊娠期用藥的安全性問(wèn)題，使其臨床應(yīng)用受限。近年來(lái)，隨著對(duì)妊娠期便秘研究的深入，發(fā)現(xiàn)妊娠期便秘與腸道菌群失調(diào)密切相關(guān)，一些臨床試驗(yàn)及系統(tǒng)評(píng)價(jià)均已證實(shí)益生菌可有效治療便秘[14-16]。但益生菌治療妊娠期便秘是否有效尚存在爭(zhēng)議[17-18]。

本研究中共納入5個(gè)RCTs。Meta分析結(jié)果顯示，益生菌對(duì)妊娠期便秘有明顯療效，但所選研究中存在顯著異質(zhì)性。雖有研究得出治療組與對(duì)照組對(duì)每周排便頻次影響的差異不顯著，但因?qū)φ战M與治療組均采用了益生菌，兩組治療后均較治療前增加了排便頻次[17]；兩組組內(nèi)比較也提示[18]，服用益生菌后可明顯增加每周排便頻次。益生菌的種類(lèi)繁多，且某一菌屬又有菌種和菌株的差異，故本研究中分別對(duì)含雙歧桿菌和凝結(jié)芽孢桿菌的研究進(jìn)行了亞組分析，顯示雙歧桿菌能有效增加每周的排便頻次。

表1 納入研究的基本特征表

圖2 兩組治療妊娠期便秘總有效率

圖3 益生菌組治療前后排便頻次的變化

圖4 對(duì)照組治療前后排便頻次的變化

圖5 益生菌亞組與對(duì)照組治療后排便頻次的變化

圖6 倒漏斗圖分析

根據(jù)功能性胃腸病的RomeⅢ診斷標(biāo)準(zhǔn)，便秘的主要癥狀包括排便頻次、排便時(shí)伴疼痛、腹痛、大便失禁、用力排便、大便硬度引起的堵塞等。盡管目前有一些研究支持益生菌可緩解妊娠期婦女便秘的其他癥狀及糞便性狀總評(píng)分，但研究太少，無(wú)法得出明確結(jié)論。本研究中納入研究的隨訪時(shí)間多在2周，尚無(wú)長(zhǎng)期應(yīng)用后大便情況改變的報(bào)道，但攝入益生菌后，部分菌體可到達(dá)結(jié)腸并定植，產(chǎn)生多種代謝產(chǎn)物，降低結(jié)腸內(nèi)pH，刺激腸道蠕動(dòng)，從而縮短結(jié)腸通過(guò)時(shí)間，改善便秘。益生菌要發(fā)揮作用需要一定時(shí)間，故10～14 d的益生菌攝入似乎并不能對(duì)妊娠期便秘相關(guān)癥狀產(chǎn)生明確影響。另外，由于不同菌種及濃度對(duì)便秘相關(guān)癥狀的影響可能不同，需要更多相關(guān)研究明確其影響。

本研究存在局限性，基于倒漏斗圖示對(duì)稱(chēng)性不佳，可能存在發(fā)表偏倚。文獻(xiàn)納入對(duì)象較少，且研究對(duì)象均來(lái)自中國(guó)，在同類(lèi)研究中，陽(yáng)性結(jié)果的論文比陰性結(jié)果的論文更易被接受和發(fā)表。因此系統(tǒng)、全面、無(wú)偏倚地檢索出所有與課題有關(guān)的文獻(xiàn)，是減少發(fā)表偏倚的重要方法。同時(shí)，文獻(xiàn)存在以下問(wèn)題影響結(jié)果可靠性：1）納入研究數(shù)量較少，這可能導(dǎo)致發(fā)表偏倚；2）僅以中文出版的文獻(xiàn)可能產(chǎn)生選擇偏倚；3）納入研究中，部分研究未描述具體隨機(jī)方法和是否隱藏分組，研究質(zhì)量可能偏低；4）5篇文獻(xiàn)均未應(yīng)用盲法，但盲法可最大限度地避免來(lái)自受試者及觀察者的主觀偏倚；5）不同治療方法、不同治療時(shí)間等可能存在異質(zhì)性而對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響；6）一些臨床癥狀，如排便費(fèi)力、塊狀便或硬便、排便不盡感、肛門(mén)直腸梗阻或堵塞感、需要手助排便情況需要進(jìn)一步研究分析。臨床試驗(yàn)應(yīng)嚴(yán)格采用隨機(jī)分配方法，如盲法，充分實(shí)施分配隱藏，采用相同納入標(biāo)準(zhǔn)和結(jié)局指標(biāo)評(píng)價(jià)方法，詳細(xì)報(bào)道隨訪結(jié)果，同時(shí)應(yīng)盡量收集所有相關(guān)文獻(xiàn)，包括陰性結(jié)果文獻(xiàn)，從而減少偏倚的產(chǎn)生。

綜上所述，益生菌可有效治療妊娠期便秘，增加妊娠期便秘患者的每周排便頻次。但受納入研究質(zhì)量及數(shù)量較少等因素的限制，尚需更多高質(zhì)量、大樣本研究予以進(jìn)一步驗(yàn)證。