阿托伐他汀聯(lián)合雄激素阻斷治療對晚期前列腺癌PSA、VEGF、MMP-9及血脂水平的影響

王葉萍， 吳永， 張小明

嵊州市中醫(yī)院 1檢驗科， 2外科(浙江嵊州 312400)

目前前列腺疾病已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)危害男性人群健康的主要疾病之一。前列腺疾病種類較多，其中前列腺癌屬于典型的惡性癌變，在全部的生殖系統(tǒng)腫瘤中，該種病變的比例較高。有研究數(shù)據(jù)顯示，在全球范圍之內(nèi)，前列腺癌在惡性腫瘤中的發(fā)病率已達(dá)到第5位，而在男性人群的惡性腫瘤發(fā)病率排名之中，僅次于肺癌而排名第2[1-2]。有結(jié)果顯示，前列腺癌占據(jù)全部癌癥發(fā)病病例數(shù)的比例已經(jīng)超過14%。該種病變的惡性程度較高，難以治療，預(yù)后不佳，罹患該種疾病的患者生活質(zhì)量會出現(xiàn)顯著降低，患者的生理以及心理功能均會出現(xiàn)嚴(yán)重缺陷[3-4]。作為一種惡性程度較高的癌癥，一般認(rèn)為根治手術(shù)是較為徹底的治療方法，從實際效果看，接受該種操作的患者確實受益較大[5]。但是仍然存在相當(dāng)比例的患者由于誤診、漏診或者早期癥狀不明顯而未重點關(guān)注等原因，在真正確診為前列腺癌時已經(jīng)進(jìn)入該種疾病的晚期階段，手術(shù)已經(jīng)無法控制病情的進(jìn)展，而在該種情況下，各類非手術(shù)治療方法的介入就顯得尤為重要[6-7]。由于近些年來前列腺患者數(shù)量的激增，也誘使各類非手術(shù)治療方法的技術(shù)水平出現(xiàn)明顯的進(jìn)步，其中化療、放療等常規(guī)的惡性腫瘤治療方法已經(jīng)顯示出一定的效果，而藥物去勢治療這種獨特的針對前列腺疾病的治療方法也因其操作的簡便和療效的可靠得到了普遍的認(rèn)可。藥物去勢治療又被稱之為雄性激素阻斷治療，即使用藥物的方法抑制患者體內(nèi)的雄激素水平，達(dá)成控制前列腺癌的目的[8-9]。在近些年的研究之中，又發(fā)現(xiàn)人體的血脂水平與惡性腫瘤之間具有十分密切的關(guān)聯(lián)，升高的血脂水平有可能促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖和擴(kuò)散[10]。依據(jù)該思路使用血脂調(diào)節(jié)藥物就有可能對前列腺癌患者的治療效果產(chǎn)生提升的效果。但遺憾的是，目前關(guān)于該方面的研究報道數(shù)量不多。有鑒于此，本研究選擇在我醫(yī)院接受治療的前列腺癌晚期患者94例資料進(jìn)行分析，對阿托伐他汀聯(lián)合雄激素阻斷治療對晚期前列腺癌患者的前列腺特異性抗原(PSA)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)及血脂水平的影響進(jìn)行探討，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年1月至2018年6月在我醫(yī)院接受治療的前列腺癌晚期患者94例的資料進(jìn)行分析，本研究已經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)，所有患者與家屬都簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者確診為晚期前列腺癌，無法進(jìn)行手術(shù)治療，拒絕接受放化療等治療方法；(2)患者至少擁有小學(xué)文化程度，可以正常溝通；(3)依據(jù)醫(yī)院給出的方案進(jìn)行全程治療且具有相應(yīng)治療的指征；(4)患者的預(yù)期生存時間>1年，出現(xiàn)其他疾病死亡的風(fēng)險不高，且關(guān)于本次研究的數(shù)據(jù)完整，可以分析。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者同時罹患其他種類癌癥；(2)對研究中使用藥物過敏；(3)患有精神疾病，不具備完全行為能力；(4)文化程度不足，無法正常交流；(5)患者(家屬)放棄或拒絕治療。按照隨機(jī)數(shù)字表法為對照組(n=47)和觀察組(n=47)。兩組一般臨床資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

項目例數(shù)年齡(歲)體質(zhì)指數(shù)(kg/m2)病程(年)受教育年限(年)合并癥數(shù)量(種)Whitmore-Jewett分期(例)C期D期對照組4769.38±6.4122.58±2.432.54±0.514.24±1.342.03±1.113314觀察組4768.68±5.2722.70±2.382.43±0.484.43±1.382.17±1.3229182/t值0.578-0.2421.077-0.677-0.5570.758P值0.5640.8090.2840.5000.5790.384

1.2 治療方法 對照組患者給予雄性激素阻斷治療：口服氟他胺片(江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990144，0.25 g/片)，3次/d，每次1片，分別在早、中、晚飯后20 min口服。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予口服阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051408，20 mg/片)治療：1次/d，每次1片。兩組的治療時間均為6個月。

1.3 觀察指標(biāo) (1)治療效果。治療效果的標(biāo)準(zhǔn)參照世界衛(wèi)生組織所頒布的實體瘤近期療效評定標(biāo)準(zhǔn)[11]，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定和進(jìn)展4個級別，治療有效率=(完全緩解人數(shù)+部分緩解人數(shù))÷治療人數(shù)×100%，疾病控制率=(完全緩解人數(shù)+部分緩解人數(shù)+穩(wěn)定人數(shù))÷治療人數(shù)×100%。(2)治療前后的血清PSA、VEGF、MMP-9水平。抽取肘部靜脈血5 mL，以3 500 r/min離心15 min后取上層血清放入-60℃低溫冰箱內(nèi)待用。利用電化學(xué)發(fā)光法，利用羅氏公司的cobas e 602全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀和相應(yīng)配套診斷試劑對以上細(xì)胞因子進(jìn)行測定。(3)治療前后的血脂水平，包括總膽固醇和三酰甘油兩項指標(biāo)。利用患者的血清標(biāo)本，使用羅氏公司的cobas c 701全自動生化儀和配套試劑盒，利用酶法進(jìn)行測定。(4)治療過程中的不良反應(yīng)出現(xiàn)情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組的治療效果對比 觀察組患者的治療效果、治療有效率和疾病控制率均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者的治療效果比較 例(%)

注：*連續(xù)校正2檢驗

2.2 兩組治療前后的血清PSA、VEGF、MMP-9水平對比 經(jīng)過治療后，兩組的PSA、VEGF、MMP-9均降低(P<0.05)，觀察組的PSA、VEGF、MMP-9均低于對照組(P<0.05)，見表3。

組別例數(shù)時間PSA(ng/L)VEGF(pg/mL)MMP-9(ng/mL)對照組47治療前286.93±51.25241.35±45.34197.52±29.36治療后158.64±44.51?100.36±30.02?105.69±34.47?觀察組47治療前297.54±49.97248.67±42.29200.35±33.57治療后102.56±37.58?△81.36±20.53?△86.61±27.36?△

注：*與同組治療前比較P<0.05；△與對照組治療后比較P<0.05

2.3 兩組治療前后血脂水平比較 經(jīng)過治療后，兩組的總膽固醇和三酰甘油均降低(P<0.05)，觀察組的總膽固醇和三酰甘油均低于對照組(P<0.05)，見表4。

組別例數(shù)時間總膽固醇三酰甘油對照組47治療前7.38±1.821.99±0.32治療后6.21±0.97?1.72±0.28?觀察組47治療前7.41±1.922.01±0.34治療后4.51±0.57?△1.51±0.21?△

注：*與同組治療前比較P<0.05；△與對照組治療后比較P<0.05

2.4 兩組不良反應(yīng)情況 兩組的各類不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

3 討論

在近些年以來，前列腺疾病的發(fā)病率以及罹患人數(shù)，在男性人群中呈現(xiàn)逐年增高的可怕趨勢，各類前列腺疾病已經(jīng)對男性健康構(gòu)成了嚴(yán)重的威脅[12-13]。而前列腺癌在諸多的前列腺相關(guān)疾病中，屬于預(yù)后較差的惡性病變。目前關(guān)于前列腺癌的研究雖已經(jīng)有若干的報道，但遺憾的是，就如同其他惡性腫瘤的相關(guān)研究一樣，尚無法知曉該種疾病的發(fā)病原因，所以在治療方法上的選擇也較為有限[14]。通過多年的實際臨床經(jīng)驗顯示，在確診為前列腺癌病變之后，應(yīng)盡快對病灶進(jìn)行清除，這對提升患者的生活質(zhì)量，延長生存時間具有十分重要的意義。在近些年以來，各種非手術(shù)治療方法也在前列腺癌的治療過程中扮演了較為重要的角色，如化療、放療、基因靶向治療等，但需要承認(rèn)的是手術(shù)切除原發(fā)病灶方法的重要性仍然無法撼動[15]。

前列腺癌作為一種惡性腫瘤，部分患者在疾病早期往往不具有十分典型的特異性癥狀，所以出現(xiàn)漏診與誤診的風(fēng)險較高。事實上相當(dāng)比例的前列腺癌患者在最終確診時已經(jīng)進(jìn)入疾病的晚期，在該階段手術(shù)已經(jīng)無法實施，只能通過其他的非手術(shù)治療方法盡量延長患者的生存時間，保證一定的生存質(zhì)量。除了臨床工作中針對各類惡性腫瘤所使用的化療、放療等非特異性的治療方法外，雄性激素阻斷治療也是針對前列腺癌的一種獨特的治療方法。近些年的研究結(jié)果已經(jīng)揭示了人體內(nèi)的雄性激素與若干前列腺疾病之間的密切聯(lián)系，而雄激素阻斷的治療思路也正是基于該種理論所開發(fā)[16-18]。尤其對于已經(jīng)無法接受手術(shù)治療的晚期前列腺癌患者而言，在拒絕使用放療或者化療的前提下，采用雄激素阻斷治療已經(jīng)成為一種非常重要的治療手段。利用藥物的作用將人體內(nèi)的雄性激素完全阻斷后，達(dá)到控制或者減少腫瘤細(xì)胞增殖或擴(kuò)散的效果。在早期有學(xué)者提出了使用手術(shù)去勢的方法抑制人體內(nèi)的雄激素，也可以達(dá)成抑制前列腺癌進(jìn)展的目的。有研究結(jié)果甚至顯示，接受去勢手術(shù)的低危前列腺癌患者在術(shù)后5年的無進(jìn)展生存率可以超過90%[19]。但是仍然有學(xué)者認(rèn)為，接受去勢手術(shù)盡管可以阻斷睪丸來源的雄性激素，但是人體腎上腺所分泌的雄性激素仍然可以促進(jìn)前列腺癌的進(jìn)展，并且也有若干文獻(xiàn)[20-21]對該項結(jié)果進(jìn)行了證實。所以認(rèn)為口服藥物的雄激素阻斷方法更加有效，而且患者的接受程度更高，操作也更為方便。本研究中所使用的氟他胺是臨床工作中較為常用的非類固醇類抗雄性激素藥物，可以實現(xiàn)對雄激素最大程度的阻斷。目前可以對人體雄激素構(gòu)成阻斷的藥物主要包括類固醇類和非類固醇類，類固醇類以醋酸甲地孕酮為代表，而非類固醇類則以卡魯胺和氟他胺為代表。相對而言類固醇類的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險更高，所以還是以非類固醇類藥物為主。氟他胺的外周選擇性較好，不具有雌激素、糖皮質(zhì)激素或者鹽皮質(zhì)激素的活性，比卡魯胺擁有更強(qiáng)的雄激素受體結(jié)合力，并且對突變或者超敏的雄激素受體仍然具有拮抗效果。但需要指出的是，無論是手術(shù)方法對睪丸的切除還是口服藥物對雄激素的阻斷，均會對患者的心理產(chǎn)生一定影響，特別在口服藥物劑量較大的情況下，可以對患者生活質(zhì)量的維持造成威脅，所以在藥物使用過程中需定期復(fù)查，監(jiān)測病情進(jìn)展。

表5 兩組在治療過程中的不良反應(yīng)情況 例(%)

隨著近些年對于惡性腫瘤研究的不斷深入，血脂水平與癌細(xì)胞之間的關(guān)系也被逐漸揭開。本研究中觀察組所使用的阿托伐他汀是一類羥甲戊二酰輔酶(HMG-Co)A 還原酶抑制劑，能夠通過限制人體膽固醇的合成速度達(dá)成降低血脂的目的。部分研究結(jié)果也顯示，外周循環(huán)血液中或者癌變組織中膽固醇的水平下降也可以抑制人體雄性激素的合成過程，從而一樣起到抑制前列腺癌細(xì)胞增殖播散的效果[22]。而且膽固醇是人體細(xì)胞膜脂質(zhì)雙分子層的重要組成部分，可以通過影響細(xì)胞信號的傳遞而發(fā)揮出促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、抑制癌變細(xì)胞凋亡的功效。膽固醇的甲戊二羥酸在合成過程中的中間產(chǎn)物類異戊二烯可以通過影響信號傳遞蛋白的生活活性，對細(xì)胞的增殖過程發(fā)揮出一定的調(diào)節(jié)作用。而他汀類藥物的使用不僅可以抑制膽固醇的合成過程，還能夠?qū)σ陨纤龅母黝愔虚g產(chǎn)物的生成起到抑制效果，從而全面地對前列腺癌進(jìn)行抑制。有研究報道顯示，如果將他汀類藥物和化療藥物聯(lián)合使用，還可能發(fā)揮出抑制前列腺細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的效果[23]。

在本研究中對兩組患者的治療效果從多個方面進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，在經(jīng)過為期半年的治療之后，兩組患者均獲得了一定的療效，腫瘤體積均出現(xiàn)了降低的變化趨勢，但無論是治療效果的等級對比，還是有效率以及控制率的對比，均為觀察組的結(jié)果更優(yōu)(P<0.05)。此結(jié)果一方面顯示了雄性激素阻斷治療方法作為一種極具特色的前列腺癌治療手段，其對晚期患者的腫瘤體積與病情控制具有十分積極的意義。另外也提示，如果在雄激素阻斷的情況下，聯(lián)合使用他汀類藥物對血脂水平進(jìn)行控制，則可以進(jìn)一步提升前列腺癌的控制水平。這與部分研究的結(jié)果互相呼應(yīng)。本研究選擇PSA、VEGF、MMP-9三種細(xì)胞因子作為衡量指標(biāo)。其中PSA是前列腺相關(guān)疾病的診斷以及治療效果評價中常用的指標(biāo)，而且也是美國FDA所批準(zhǔn)的第1個前列腺腫瘤標(biāo)志物。前列腺癌患者的血清PSA濃度明顯提升，而且與腫瘤的分期和體積成正比，該種因子屬于前列腺獨有，正常前列腺組織以及良性前列腺增生的組織中，PSA只能通過滲漏到細(xì)胞外液并擴(kuò)散到血液循環(huán)中。而一旦出現(xiàn)癌變，上皮細(xì)胞行為異常，導(dǎo)致PSA無法以正常途徑分泌到腺管，而分泌進(jìn)入細(xì)胞外間隙并進(jìn)入血液循環(huán)，使得濃度升高幅度較大。VEGF是人體內(nèi)一種效果非常強(qiáng)勁的血管生長因子，在正常組織中，該因子的表達(dá)水平很低，但是在惡性腫瘤患者的體內(nèi)其表達(dá)水平出現(xiàn)顯著增高。其增高的主要原因有二，其一是通過該因子的濃度提升，促使血管內(nèi)皮細(xì)胞的分裂與增殖，使腫瘤的新生血管生成加速；其二是可以誘導(dǎo)血管的通透性上升，使大分子物質(zhì)從血管中漏出，這使得血管外基質(zhì)生成速度加快，導(dǎo)致腫瘤新生血管生成。MMP-9是一類重要的水解細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白水解酶，直接參加到多種腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移過程中。能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)，調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附，參加心血管生成，在癌細(xì)胞的浸潤過程中扮演了十分重要的角色。在已經(jīng)研究的腫瘤中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了若干腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞可以通過旁分泌的途徑釋放出MMP-9。需要說明的是，本研究所納入的患者雖然均處于前列腺癌的晚期，但為了研究結(jié)果的數(shù)據(jù)捕捉方便，均選擇了預(yù)期生存時間較長的患者，這也避免了未完成治療而患者已經(jīng)死亡的情況發(fā)生。而為了避免數(shù)據(jù)缺失或失訪等情況，本研究也將觀察時間僅設(shè)定為6個月。如果繼續(xù)延長治療時間，是否會產(chǎn)生更大的療效差異，還有待于進(jìn)一步探索。在兩組患者的細(xì)胞分子指標(biāo)和血脂指標(biāo)的對比中，也得到了與治療效果較為類似的結(jié)局，即對照組的指標(biāo)也獲得一定水平的改善，但是觀察組的改善幅度更大(P<0.05)。在兩組的不良反應(yīng)對比中可見，較為高發(fā)的各類雄激素阻斷不良反應(yīng)均已發(fā)生，但是在總體上兩組的各類數(shù)據(jù)差異并無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，提示兩種治療策略在安全性方面是基本等效的。需要提出的是，他汀類藥物對肝功能的損傷是較為明確的，特別對于已經(jīng)處于癌癥晚期的患者而言，這種肝功能損傷的危害程度可能更高。但只要做好劑量的控制和定期的肝功能檢查以及必要的保肝護(hù)肝治療，這種情況還是在很大程度上可以避免的。觀察組的患者獲得了更為良好的療效，也沒有因為多增加一種藥物而使不良反應(yīng)發(fā)生率上升。

但是本研究由于條件所限，再加上該種疾病的患者人群較小，因此納入研究的患者數(shù)量不夠多，觀察時間也需進(jìn)一步拉長，所以希望今后可以進(jìn)行更大樣本量、更長觀察時間的對照研究，對本研究中的治療方案進(jìn)行深入探討。

綜上所述， 使用阿托伐他汀聯(lián)合雄激素阻斷治療干預(yù)晚期前列腺癌癥患者，可以明顯改善PSA、VEGF、MMP-9及血脂的水平，提升治療效果，安全性良好。