中老年2型糖尿病患者尿白蛋白／肌酐與認知功能障礙相關(guān)性研究

戴雨濛，張薇薇，孫夢雯

中國科學技術(shù)大學附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）老年醫(yī)學科（合肥230001）

2型糖尿?。═ype 2diabetes mellitus，T2DM）是一種累及全身多系統(tǒng)，以糖代謝紊亂為特征的綜合征，可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，導致認知障礙，目前已成為認知障礙的獨立危險因素之一［1］。T2DM導致腎臟微血管疾病主要表現(xiàn)為蛋白尿，腦微血管病變主要表現(xiàn)為認知衰退，兩者的病理改變相同，均表現(xiàn)為毛細血管基底膜增厚、管腔狹窄、血管通透性增高等［2－3］。尿白蛋白／肌酐比值（Urine albumin－creatinine ratio，UACR）目前認為是糖尿病早期腎臟損害的敏感指標。本文通過探討中老年T2DM患者UACR與認知功能的相關(guān)性，為T2DM合并認知功能障礙的患者早期預防和治療提供理論依據(jù)。

資料與方法

1 一般資料 選取2018年6月至2019年4月于我院收治的中老年T2DM患者136例，男性90例，女性46例，年齡51～88歲。入組標準：①符合2014年中國T2DM防治指南制定的糖尿病標準；②年齡大于50歲；③自愿加入研究，簽訂知情同意書且符合醫(yī)學倫理的審批。排除標準：①糖尿病急性并發(fā)癥或急慢性感染者；②嚴重心臟、肝臟、腎臟等疾病者；③腫瘤患者；④其他類型糖尿病患者；⑤自身免疫系統(tǒng)疾病患者；⑥甲狀腺、甲狀旁腺疾病、腎上腺皮質(zhì)功能異常、生長激素水平異常等其他內(nèi)分泌疾??；⑦診斷為癡呆患者〔蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評分＜19分、簡易智能狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分＜24分〕；⑧3個月內(nèi)有急性腦血管病史；⑨有可能導致腦功能受損的其他疾??；⑩腦部腫瘤、癲癇、帕金森??； ▼〞血紅蛋白濃度＜11g／L； ▼視力、聽力、書寫能力障礙者。兩組性別等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2 研究方法 記錄受試者姓名、性別、年齡、文化程度、糖尿病病程、糖尿病家族史、抑郁狀態(tài)、測量身高、體重、收縮壓（Systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（Diastolic blood pressure，DBP），計算身體質(zhì)量指數(shù)（Body Mass Index，BMI）；認知功能由經(jīng)過專業(yè)培訓的同一名專職醫(yī)師對所有研究對象進行神經(jīng)心理學量表測定，包括MMSE和MoCA。研究對象受教育時間≤12年者，以MMSE作為篩查工具；＞12年者，以MoCA作為篩查工具。MMSE≥27分（或MoCA≥26分）為認知功能正常；24分≤MMSE＜27分（或19分≤MoCA＜26分）為輕度認知功能障礙。

3 實驗室檢查 用ADVIA2400全自動生化分析儀檢測空腹血糖（FBG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）甘油三酯（TG）。糖化血紅蛋白（HbA1c）由VARIANT II全自動分析儀檢測，采用高壓液相方法。采用全自動放免儀（購自瑞士Roche公司）檢測空腹C肽（CPE）、胰島素（INS）水平；所有患者早上留取晨尿，3000r／min離心10min，取上清液，用比濁法測尿白蛋白，用Benedict－Behre肌酐比色法測尿肌酐，通過計算得出UACR值。

4 統(tǒng)計學方法 選用SPSS19.0統(tǒng)計學軟件，正態(tài)定量資料采用單因素方差分析，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗。單因素及多因素Logistic回歸分析篩查影響T2DM合并認知功能障礙的因素，以P＜0.05差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1 單因素分析 認知障礙組患者 MMSE、Mo－CA評分明顯高于正常組（P＜0.05），見表1。正常組患者FBG、HbA1c、UACR明顯低于認知障礙組（P＜0.05），見表2。認知障礙組和正常組在年齡、性別、文化程度、病程、合并抑郁癥狀方面比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3、4。

表1 兩組一般資料及評分比較（±s）

表1 兩組一般資料及評分比較（±s）

組 別 n MMSE（分） MoCA（分） SBP（mmHg） DBP（mmHg） BMI（kg／m2） 糖尿病病程（年）認知障礙組 70 25.44±2.92 21.80±2.79 139.03±13.91 81.17±9.17 25.57±3.65 12.42±8.29正常組 66 28.00±1.91 26.71±1.10 136.33±17.42 79.99±7.80 24.63±3.34 9.96±8.17 P 值 — ＜0.01 ＜0.01 0.363 0.471 0.126 0.089

表2 兩組實驗室指標比較（±s）

表2 兩組實驗室指標比較（±s）

組 別 FB（mmol／L） HbA1c（%）INS（pmol／L）CPE（nmol／L）TC（mmol／L）TG（mmol／L） LDL－C（mmol／L） HDL－C（mmol／L） UACR（mg／g）認知障礙組 8.16±3.20 8.75±1.71 96.56±88.78 0.36±0.24 4.10±1.20 1.66±1.09 2.39±0.92 0.95±0.24 483.13±1296.43正常組 7.23±1.69 7.88±1.62108.77±143.100.40±0.19 3.95±0.95 1.57±0.63 2.29±0.81 0.97±0.36 149.68±408.79 P 值 0.039 0.003 0.407 0.592 0.414 0.538 0.484 0.646 0.049

表3 兩組年齡、性別、文化程度比較［例（%）］

2 二元多因素Logistic回歸分析 以是否有認知障礙為因變量，研究的因素為自變量，Logistic回歸分析結(jié)果顯示：高FBG、HbA1c和UACR，受教育程度低和高齡是T2DM患者合并認知障礙的危險因素，見表5。

討 論

T2DM患者是非糖尿病患者未來發(fā)生癡呆概率的1.6倍，發(fā)生認知功能障礙的1.5倍。T2DM是血管性癡呆的高危因素，同時可作為獨立于血管性因素之外的危險因素，增加阿爾茨海默病的發(fā)病率［4］。大量流行病學研究發(fā)現(xiàn)，老年T2DM患者患癡呆的風險明顯增高［5－6］。與本文結(jié)果老年糖尿病組發(fā)生認知障礙明顯增高，且Logistic回歸分析，高齡是糖尿病發(fā)生認知障礙的高危因素相一致。本研究主要使用MMSE、MoCA量表評估認知障礙。MMSE做為一項完成時間短，臨床上應用最廣泛、最具有影響力的篩查工具，對早期認知障礙患者敏感性不高。MoCA較MMSE具有更高的靈敏度和特異度，本研究顯示研究組MMSE 、MoCA評分明顯低于正常組，且有統(tǒng)計學意義。

表4 兩組病程及合并抑郁癥比較［例（%）］

表5 T2DM患者認知功能障礙多因素逐步Logistic回歸分析

當HbA1c＞10%時有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者發(fā)生認知障礙風險明顯增高［7］。研究組患者 FBG、HbA1C、糖尿病病程明顯高于對照組，組間對比差異有統(tǒng)計學意義，且經(jīng)多因素Logistic回歸分析得出：高FBG、HbA1C均是T2DM合并認知功能障礙的危險因素，說明T2DM患者血糖控制效果越差，發(fā)生認知功能障礙的風險越高，與董淑敏報道基本一致［8］：糖尿病患者長期血糖控制不佳、胰島素抵抗、脂代謝紊亂導致身體內(nèi)發(fā)生炎性反應，引發(fā)氧化與抗氧化能力失衡等一系列綜合原因?qū)е耇2DM患者發(fā)生認知障礙，可能的原因為：①影響細胞內(nèi)基質(zhì)和血漿的大分子纖維連接蛋白，造成屏障功能損害，導致炎性物質(zhì)以及抗體攻擊腦細胞，引發(fā)患者的認知功能下降；②患者皮質(zhì)、海馬區(qū)的膽堿神經(jīng)功能因血糖升高遭受破壞，影響乙酰膽堿的獲取，進一步損害患者的認知功能；③影響神經(jīng)元中生長因子－1的表達，降低的正常功能，進一步對患者的認知功能造成損害；④腦部基底結(jié)節(jié)區(qū)等部位梗死，血管病變的風險明顯增加，損害額葉及皮層下纖維，引發(fā)患者執(zhí)行功能減弱。研究［9］表明：T2DM患者其認知功能與血糖控制水平及HbA1c均存在密切關(guān)系，且隨著HbA1c水平的增高而降低。HbA1c作為評定T2DM患者2～3月的平均血糖指標，是評判血糖控制水平的金標準，也是美國糖尿病協(xié)會作為診斷糖尿病的重要標準之一［10］。

時夏捷等［11］研究發(fā)現(xiàn)：糖尿病腎病患者左側(cè)大腦海馬含膽堿復合物水平顯著升高，乙酰天冬氨酸水平降低。含膽堿復合物水平升高可能會減少膽堿能神經(jīng)細胞的完整性及功能損害［12］，而乙酰天冬氨酸水平降低會損害認知功能［13］。本研究示研究組UACR明顯高于正常組，且高UACR作為T2DM合并認知障礙危險因素。Barzilay等［14］研究發(fā)現(xiàn)：患者認知功能損害與糖尿病腎臟病變關(guān)系密切，蛋白尿?qū)е抡J知功能下降，可作為預測T2DM認知功能損害的指標之一。尿白蛋白和尿肌酐排泄結(jié)果受多種因素影響，但UACR相對恒定，變化早于血尿素氮、肌酐異常，是早期診斷糖尿病腎臟損害的敏感指標［15］。美國的一項隨訪（3.8±1.5）年的前瞻性研究顯示：糖尿病腎病患者UACR 30～299mg／g以及≥300mg／g分別有31%及57%的風險發(fā)生認知功能損害，且UACR作為損害認知功能的獨立危險因素。大腦容積與UACR的相關(guān)性研究［16］中發(fā)現(xiàn)：微量蛋白尿（UACR≥5mg／g）的T2DM患者出現(xiàn)灰質(zhì)容積明顯下降，且不同程度的影響年齡＞50歲人群的認知功能，因此UACR是T2DM腦結(jié)構(gòu)改變的一種輔助的檢測手段。

本文發(fā)現(xiàn)T2DM患低學歷較高學歷更易導致認知功能損害，但張學英等［17］研究發(fā)證實了T2DM的高學歷老年人群同樣存在選擇性的認知功能下降。本文認知障礙組抑郁發(fā)生率明顯高于對照組，與一項隊列研究［18］結(jié)果相一致：T2DM合并抑郁癥患者是同等條件糖尿病患者發(fā)生癡呆概率2倍。多數(shù)T2DM患者需長期規(guī)律用藥，隨著病程延長，糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，大部位伴隨抑郁狀態(tài)。長期情緒低落會引發(fā)患者治療依從性下降、病情加重，影響神經(jīng)的調(diào)節(jié)功能，進一步引發(fā)認知功能障礙。

本次研究分析了T2DM患者認知功能障礙的影響因素，其中UACR與認知功能障礙關(guān)系緊密，臨床上通過對其檢測可早期診斷及預防中老年T2DM合并認知功能損害。同時有效控制患者的血糖水平，防治并發(fā)癥，減少負性情緒，學自我調(diào)節(jié)，不斷加強學習刺激大腦，降低認知功能障礙發(fā)生率。本文具有一定的臨床價值，然而由于樣本量過少，還存在一定的不足，在后續(xù)研究中需進一步加大樣本。