預(yù)測6月齡以下骶尾部畸胎瘤良惡性的列線圖建立研究

王 琪，盧朝祥，陳曉峰，潘永康

西安交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒外科（西安710003）

骶尾部畸胎瘤是小兒最常見的骶尾部包塊之一，腫瘤以多數(shù)是成熟性畸胎瘤，但是有較高的腫瘤復(fù)發(fā)率和部分畸胎瘤存在惡變的可能。成熟畸胎瘤往往只需要手術(shù)切除，而惡性畸胎瘤則需要進(jìn)行整體性綜合治療［1］。手術(shù)切除是其主要的治療方法，手術(shù)操作和病理結(jié)果對(duì)于預(yù)后至關(guān)重要［2］，術(shù)前進(jìn)行腫瘤良惡性的判斷有助于提前做出準(zhǔn)備，有助于術(shù)中徹底切除腫瘤同時(shí)避免減少過多的損傷。腫瘤穿刺活檢并不適用于畸胎瘤這種成分復(fù)雜，來源于多胚層的腫瘤，而且存在腫瘤轉(zhuǎn)移、出血等風(fēng)險(xiǎn)［2］。本文回顧性分析了我院行影像學(xué)檢查并手術(shù)切除證實(shí)病理的資料，發(fā)現(xiàn)腫瘤體積和AFP（甲胎蛋白）升高是可以部分提示腫瘤的惡性程度，本文通過上述臨床資料分析，繪制出個(gè)性化預(yù)測的骶尾部畸胎瘤良惡性的列線圖模型，有助于術(shù)前評(píng)估腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，制定個(gè)性化治療方案。

資料與方法

1 一般資料 回顧性分析我院經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號(hào)：20190004），并得到患兒監(jiān)護(hù)人知情同意后，納入我科自選取2012年1月至2018年12月收治的年齡在6月齡內(nèi)的全部骶尾部畸胎瘤患兒80例，其中男22例，女58例，年齡4～155d，平均年齡36.2d，中位年齡38.1d。本研究對(duì)象排除因放棄手術(shù)切除，以及無法明確腫瘤良惡性的患兒。79例患兒均因出生后發(fā)現(xiàn)骶尾部包塊而就診，1例因排便困難肛門指診發(fā)現(xiàn)。臨床分型：I型33例，II型30例，III型16例，IV型1例。3例合并肛門直腸畸形和骶骨發(fā)育異常，即Curranino三聯(lián)征?；純杭膊∨R床資料如下，因以上數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布，用中位數(shù)（四分位間距）表示。根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果判斷腫瘤良惡性，其中，成熟畸胎瘤69例，惡性畸胎瘤11例。

2 研究方法 輔助檢查所有患兒行局部超聲及CT或MRI檢查，以明確分型。測量腫瘤體積體重比，通過影像學(xué)測量腫瘤的前后、左右、上下三個(gè)方向的直徑，將腫瘤三個(gè)徑的乘積當(dāng)做腫瘤體積值，以病理檢查為金標(biāo)準(zhǔn)；同時(shí)監(jiān)測血液AFP腫瘤學(xué)標(biāo)志物陽性率 ，通過單因素分析患兒年齡，性別，體重，Altman分型，血漿生物腫瘤標(biāo)志物，腫瘤體積等數(shù)據(jù)。其中甲胎蛋白（AFP），實(shí)驗(yàn)儀器分別為雅培全自動(dòng)免疫化學(xué)發(fā)光儀，試劑盒廠家雅培（Abbott），型號(hào)分別為7K67（AFP）。發(fā)現(xiàn)成熟畸胎瘤與惡性畸胎瘤組在AFP陽性、腫瘤體積和體重上有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。將AFP陽性與腫瘤體積、體重按照腫瘤是否成熟分別進(jìn)行Logistic回歸分析。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料因不符合正態(tài)分布以中位數(shù)（四分位間距）表示，采用 Mann－Whitney U 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。將各臨床變量進(jìn)行單因素分析，結(jié)合其結(jié)果和專業(yè)知識(shí)確定納入多因素Logistic回歸模型的變量，并進(jìn)行Logistic回歸分析，確定獨(dú)立危險(xiǎn)因素，求OR值及95%CI。將獨(dú)立危險(xiǎn)因素引入R軟件（R3.6.0），應(yīng)用rms程序包，建立列線圖預(yù)測模型。采用Bootstrap法重復(fù)抽樣1 000次，對(duì)列線圖模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，根據(jù)AUC值判斷模型的區(qū)分度，應(yīng)用Hosmer Lemeshow檢驗(yàn)驗(yàn)證模型校準(zhǔn)度。

結(jié) 果

1 骶尾部畸胎瘤良惡性單因素分析 單因素分析提示患兒體重、腫瘤體積及AFP陽性例數(shù)在不同成熟畸胎瘤和惡性畸胎瘤之間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.05），而性別、年齡、AFP數(shù)值、腫瘤 Altman分型比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）。見表1。

表1 畸胎瘤良惡性單、多因素分析結(jié)果

2 骶尾部畸胎瘤良惡性多因素分析 骶尾部畸胎瘤惡性的多因素Logistic回歸分析顯示，AFP陽性和腫瘤體積是骶尾部畸胎瘤提示腫瘤性質(zhì)為惡性畸胎瘤（P＜0.05）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，較大的體重是保護(hù)性因素（P＜0.05），與性別、年齡、AFP數(shù)值、腫瘤 Altman分型無關(guān)。見表1。

3 預(yù)測6月以下小嬰兒骶尾部畸胎瘤的列線圖建立 根據(jù)Logistic回歸分析獲得的回歸系數(shù)，見表2。建立列線圖結(jié)果如下（圖1）。

表2 Logistics回歸分析回歸系數(shù)及參數(shù)

圖1 6月齡以下骶尾部畸胎瘤惡性風(fēng)險(xiǎn)列線圖［vol＝腫瘤體積（三個(gè)長軸長度乘積），weight＝體重（kg），afpp＝AFP陽性（陽性＝1，陰性＝0）］

4 預(yù)測腫瘤良惡性列線圖模型的評(píng)價(jià) 該模型計(jì)算ROC曲線如下（圖2），AUC值為0.918（0.856～0.981），優(yōu)于單純依靠 AFP來進(jìn)行判斷（0.721），其區(qū)分度良好，模型的Hosmer Lemeshow檢驗(yàn)提示模型有較好的校準(zhǔn)度（P＝0.902，χ2＝3.431）。最終該模型預(yù)測準(zhǔn)確度87.5%。本研究采用Bootstrap法進(jìn)行自助抽樣1000次進(jìn)一步對(duì)列線圖預(yù)測模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，結(jié)果AFP陽性、腫瘤體積、體重在驗(yàn)證中比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.05），說明用所選取的參數(shù)進(jìn)行預(yù)測是合適的。見表3。

圖2 ROC曲線

表3 Bootstrap法驗(yàn)證Logistic回歸系數(shù)及偏差結(jié)果

討 論

小嬰兒骶尾部畸胎瘤需要根據(jù)腫瘤的成熟與否制定不同的治療方案。骶尾部畸胎瘤為胚胎性腫瘤，這些全能細(xì)胞在正常生理情況下參與形成性腺，若受某種因素的影響殘留在不恰當(dāng)?shù)奈恢眉串a(chǎn)生畸胎瘤。新生兒骶尾部其好發(fā)于身體中線及其兩旁，骶尾部常見。雖然大部分為成熟畸胎瘤，但是我們的數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)有13.75%為惡性畸胎瘤，仍有較高的比例。部分骶尾部畸胎瘤可以在胎兒期發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致胎兒高輸出型心力衰竭，進(jìn)而發(fā)展為胎兒水腫威脅到胎兒生命［3］。良性的成熟畸胎瘤生后進(jìn)行手術(shù)者大部分效果較好［4］，惡性畸胎瘤切除后即使進(jìn)行放療及化療仍然有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［5］。手術(shù)操作時(shí)如果盲目過大清掃可能導(dǎo)致術(shù)后排便功能和性功能障礙［6］，但是如果手術(shù)切除范圍不夠，腫瘤清掃不徹底，又是導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)榛チ鐾怯卸嗯邔咏Y(jié)構(gòu)構(gòu)成，組織來源廣泛。常見的組織有上皮組織、毛發(fā)、腦組織、神經(jīng)細(xì)胞、軟骨、骨組織、牙齒、腺體、消化道、呼吸道粘膜、脂肪組織、肌肉組織等?；チ龅膬?nèi)部組織也有很大的差異，可以為囊性、實(shí)性或混合型。雖然有報(bào)道稱年齡較小的惡性畸胎瘤少，年齡越大越容易出現(xiàn)惡性畸胎瘤［4］。但是新生兒也可以出現(xiàn)未成熟的成分［7］。采用術(shù)前穿刺活檢難以通過局部的病理來判斷整個(gè)畸胎瘤的良惡性，甚至有增加了腫瘤破潰、感染、針道轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。因此，術(shù)前尋找一個(gè)無創(chuàng)的迅速判斷患兒的腫瘤良惡性的方法，對(duì)指導(dǎo)手術(shù)操作有較大意義。

我們對(duì)照了惡性畸胎瘤和良性畸胎瘤的臨床特征發(fā)現(xiàn)，兩組患兒在體重、AFP是否陽性、腫瘤體積等方面比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，在性別、年齡、Altman分型中對(duì)比沒有差異。對(duì)有差異的臨床特征做進(jìn)一步討論，發(fā)現(xiàn)兩組患兒出現(xiàn)了體重差異，良性畸胎瘤的患兒體重高于惡性畸胎瘤的患兒。結(jié)合兩組患兒年齡性別大致相同的特點(diǎn)，考慮惡性畸胎瘤患兒由于腫瘤為惡性，腫瘤生長過程中爭奪了機(jī)體過多的營養(yǎng)導(dǎo)致機(jī)體體重增長緩慢，從而導(dǎo)致體重較低。近年來多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道提示血清AFP作為檢測骶尾部畸胎瘤良惡性的重要指標(biāo)，惡性畸胎瘤中大約有2／3顯示AFP水平升高［1，14］。但是AFP的值對(duì)于較大的兒童來講可能有意義，但是由于胎兒及新生兒時(shí)期的AFP具有生理性升高的原因，AFP在生后非常高，并受到胎兒及新生兒多種畸形影響，生后隨患兒年齡增大AFP水平逐漸降低，出生后6月逐漸將至正常，因此根據(jù)某一數(shù)值判斷該指標(biāo)是否異常是不合理的［8］。我們將AFP的數(shù)值進(jìn)行單因素判斷時(shí)，發(fā)現(xiàn)兩組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，應(yīng)該與患兒年齡較小，AFP變化較大，且骶尾部畸胎瘤手術(shù)越早，成熟性畸胎瘤可能性越大，而AFP值越高，對(duì)臨床判斷造成了干擾。AFP的升高提示腫瘤內(nèi)某些成分分泌AFP，但是在新生兒時(shí)期陽性較難判斷，在6月內(nèi)嬰兒，AFP是否真正的升高要根據(jù)患兒的實(shí)際年齡的不同參考值來判斷。因此，判斷AFP是否升高應(yīng)該根據(jù)患兒不同的年齡采用不同的參考值來進(jìn)行判斷，才能獲得最佳的診斷價(jià)值。馬振等人報(bào)道了通過超聲判斷腫瘤內(nèi)成分來判斷成熟的的辦法［9］。對(duì)于腫瘤成分為實(shí)性成分和囊性成分相對(duì)分離的腫瘤來講可能是容易判斷的，對(duì)于腫瘤內(nèi)囊實(shí)性混合的畸胎瘤完成上述判斷是比較困難的。Gebb報(bào)道較大的腫瘤體積體重比提示骶尾部畸胎瘤不佳的胎兒預(yù)后并增加母親風(fēng)險(xiǎn)［10，13，15］，但并未 將該研究應(yīng)用 于生后 兒童。我們將腫瘤體積應(yīng)用于腫瘤良惡性的判斷中發(fā)現(xiàn)較大的腫瘤可能更有可能是惡性。兩組數(shù)據(jù)比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。雖然與既往有的研究不一致［8］，考慮與樣本量不一樣有關(guān)，我們的樣本量更大。我們直接使用AFP的數(shù)值進(jìn)行判斷，本組病例中統(tǒng)計(jì)的腫瘤的Altman分型與文獻(xiàn)報(bào)道大體一致［11］，但是兩組比較直接沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，性別在兩組間比較也沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。原因可能性別以及腫瘤的Altman分型僅能提示腫瘤生長的情況，并不能提示腫瘤的良惡性。由于腫瘤體積大部分為橢圓形，腫瘤的體積難以精準(zhǔn)計(jì)算，所以我們估算腫瘤體積采用的是近似橢圓體的體積計(jì)算，但是橢圓體的體積計(jì)算公式為4π×abc／3，其中a，b，c分別為橢圓體的三個(gè)軸向的半徑。利用這樣的公式計(jì)算體積與直接采用三個(gè)軸向的直徑乘積相比只是減少了一個(gè)固定的倍數(shù)，即腫瘤體積＝三直徑乘積×π／6，因此采用這樣的算法只是增加了計(jì)算的復(fù)雜程度，我們直接采用三軸乘積計(jì)算更加簡單，對(duì)與預(yù)測準(zhǔn)確性沒有影響。

我們將體重、AFP是否陽性以及腫瘤體積進(jìn)行多因素Logistic分析發(fā)現(xiàn)在排除了混雜因素的情況下，腫瘤體積較大，AFP升高為腫瘤為惡性的危險(xiǎn)因素，較大的體重為保護(hù)性因素，因此我們根據(jù)這些指標(biāo)開發(fā)出可以針對(duì)6月齡以下患兒的良惡性預(yù)測的列線圖，可以根據(jù)腫瘤體積、體重、AFP是否升高帶入表中，根據(jù)圖可以直接計(jì)算出腫瘤是否為惡性的危險(xiǎn)度。根據(jù)Logistic回歸分析的結(jié)果我們選擇約登指數(shù)的最大值可以得到較好的靈敏度和特異度，cutoff值我們選擇為0.19，對(duì)應(yīng)總分超過110分提示惡性畸胎瘤可能性大。通過bootstrap自助驗(yàn)證，同時(shí)檢驗(yàn)該模型的校準(zhǔn)度較好，ROC曲線下面積為0.918，有較好的區(qū)分度。

因?yàn)槲覀冾A(yù)測的是6月齡以下的患兒，在這個(gè)年齡段內(nèi)，腫瘤有較大的體積預(yù)示著腫瘤有較快的生長速度，越快的生長速度可能預(yù)示著腫瘤為惡性的可能性大。在不合并其他異常導(dǎo)致患兒生長落后的情況下，良性的腫瘤患兒可能有較好的體格發(fā)育，良好的體重表現(xiàn)，但如果該患兒同時(shí)體重增加緩慢提示腫瘤影響患兒的生長發(fā)育，該腫瘤越有惡性的可能。

可見，鑒于6月內(nèi)患兒AFP的較大變化，采用腫瘤體積，體重結(jié)合AFP的辦法來綜合判斷腫瘤是否成熟比以往單純依靠AFP來判斷更加準(zhǔn)確，利用列線圖呈現(xiàn)該模型使用方便，比起腫瘤囊實(shí)性分布來比更加簡單。本研究的缺點(diǎn)是為單中心研究，惡性畸胎瘤占比較小，雖然我們進(jìn)行了內(nèi)部驗(yàn)證，提示模型的準(zhǔn)確性，但是如果有更大樣本的多中心進(jìn)行驗(yàn)證將會(huì)更加完善。