長(zhǎng)鏈非編碼RNA影響糖尿病心肌病的研究

白雨鑫　王翀　劉貴波　梁軍　郭素芬　吳琦　劉瑞芳　周倩　成永霞

[摘要] 隨著人類(lèi)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人類(lèi)對(duì)基因組計(jì)劃的完成并對(duì)基因組的進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)存在不編碼蛋白質(zhì)的RNA，其相同特征是都能從基因組上轉(zhuǎn)錄而來(lái)，但是不能通過(guò)翻譯轉(zhuǎn)化成蛋白，在RNA水平上就能發(fā)揮各自的生物學(xué)效應(yīng)，這一結(jié)果產(chǎn)生，引起人們對(duì)于非編碼RNA的研究興趣，而又最新的研究表明，非編碼RNA與糖尿病及其并發(fā)癥具有一定的聯(lián)系，然而合并心血管系統(tǒng)并發(fā)癥的糖尿病患者致死率增加2倍以上。因此該文將針對(duì)非編碼RNA對(duì)糖尿病心肌病的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

[關(guān)鍵詞] 糖尿病心肌病;發(fā)病機(jī)制;lncRNA

[中圖分類(lèi)號(hào)] R587.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1672-4062（2020）01（a）-0195-04

Long-chain Non-coding RNA Affecting Diabetic Cardiomyopathy

BAI Yu-xin1， WANG Chong1， LIU Gui-bo2， LIANG Jun3， GUO Su-fen1， WU Qi1， LIU Rui-fang1， ZHOU Qian4， CHENG Yong-xia1

1.Department of Pathology， First Clinical Medical College， Mudanjiang Medical College， Mudanjiang，Heilongjing Province，157000 China; 2.Department of Anatomy， Mudanjiang Medical College， Mudanjiang，Heilongjing Province，157000 China; 3.Department of Biochemistry， Department of Basic Medical Sciences， Mudanjiang Medical College， Mudanjiang，Heilongjing Province，157000 China; 4.Department of Pathophysiology， Mudanjiang Medical College， Mudanjiang，Heilongjing Province，157000 China

[Abstract] Along with the development of human science and technology， human genome project completion and the further study of the genome， and found that there is no coding of RNA and protein; the same features can be transcribed from the genome， but can't translated into protein， at the RNA level， they will be able to live up to their biological effect， this results arouse people's non-coding RNA research interests， and the latest research suggests that noncoding RNA has a connection with diabetes and its complications， but combined cardiovascular complications of diabetes patient mortality rate increased by more than twice. Therefore， this paper will further study the pathogenesis of diabetic cardiomyopathy with non-coding RNA.

[Key words] Diabetic cardiomyopathy; Pathogenesis; lncRNA

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展迅速，人們生活水平的日益提高，糖尿病的發(fā)病人群越來(lái)越多，已然成為困擾人類(lèi)健康的重要原因。糖尿病是當(dāng)今危害人類(lèi)健康的3大疾病之一，據(jù)研究調(diào)查顯示，糖尿病具有一個(gè)龐大的群體，全球范圍內(nèi)約有4.15億糖尿病患者，而這些患者中約有3/5同時(shí)患有糖尿病引起的微血管并發(fā)癥，以心血管、視網(wǎng)膜等為主[1]。糖尿病對(duì)于人類(lèi)健康的威脅逐步加重，并且其并發(fā)癥成為主要致死原因，基于此進(jìn)一步研究糖尿病心肌病。

糖尿病心肌?。―iabetic cardiongopathy DCM）是一種獨(dú)立于高血壓，冠心病的特異性心肌病，該病主要是在代謝紊亂后進(jìn)一步形成微血管疾病的基礎(chǔ)上產(chǎn)生的，具體表現(xiàn)為收縮和舒張功能不全[2]，隨著疾病的加重，最終造成心功能不全，嚴(yán)重患者會(huì)致死。近年來(lái)，糖尿病心肌病也成為了眾多學(xué)者的研究熱點(diǎn)。最近長(zhǎng)鏈非編碼RNA（Long non-coding RNA，LncRNA）的發(fā)現(xiàn)使其在很多疾病中產(chǎn)生影響，以至于受到了廣泛關(guān)注。該文主要對(duì)目前l(fā)ncRNA在糖尿病心肌病方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，從而進(jìn)一步通過(guò)發(fā)病機(jī)制了解lncRNA對(duì)DCM的影響以及在治療方面的展望。

1? DCM發(fā)病機(jī)制

1.1? 胰島素抵抗

胰島素抵抗是2型糖尿病的重要發(fā)病機(jī)制之一，而心血管疾病大部分與血管內(nèi)皮因素有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的胰島功能障礙與血管內(nèi)皮的危險(xiǎn)因素有著緊密聯(lián)系[3]。胰島素抵抗即機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性下降，從而引起機(jī)體代謝紊亂。當(dāng)機(jī)體內(nèi)出現(xiàn)胰島素抵抗后，其往往會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮祖細(xì)胞和血管皮生長(zhǎng)因子異常表達(dá)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能受損[4]，進(jìn)而加劇心血管疾病的危險(xiǎn)因素，并且高胰島素還會(huì)激活轉(zhuǎn)錄因子致使細(xì)胞外基質(zhì)沉積，最終導(dǎo)致DCM的產(chǎn)生[5]。

1.2? 氧化應(yīng)激和線(xiàn)粒體功能障礙

正常生理環(huán)境下，線(xiàn)粒體體內(nèi)的活性氧的產(chǎn)生和利用是處于動(dòng)態(tài)平衡的[6]，但生理?xiàng)l件紊亂的時(shí)候，如高血糖，脂質(zhì)代謝紊亂等，會(huì)破壞體內(nèi)的平衡，進(jìn)一步促進(jìn)氧化反應(yīng)的增加，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激的增加會(huì)造成心磷脂的結(jié)構(gòu)功能的改變[7]，進(jìn)一步加速線(xiàn)粒體的損傷，促進(jìn)糖尿病心肌病的發(fā)生。并且[8]活性氧的產(chǎn)物還原型輔酶 H，氧化物酶等會(huì)通過(guò)激活異常的信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)加劇DCM的進(jìn)展。另一方面[9]，線(xiàn)粒體功能障礙產(chǎn)生的活性氧還可以與一些其他分子結(jié)合，如NO，產(chǎn)生硝基酪氨酸，而這種會(huì)被發(fā)現(xiàn)在糖尿病心肌病中表達(dá)升高，對(duì)心功能造成一定影響。ROS與這些分子的結(jié)合還可以改變基因的表達(dá)，因此抗氧化劑治療成為一種有效的手段。

1.3? 炎癥反應(yīng)

炎癥是正常組織損傷后恢復(fù)正常組織穩(wěn)態(tài)的必經(jīng)過(guò)程，也是機(jī)體對(duì)于刺激的一種防御反應(yīng)。最近有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病心肌病的心肌中具有類(lèi)似炎性反應(yīng)的改變[10]，而通過(guò)幾項(xiàng)研究確定有炎性因子的激活并且證明抗炎藥物減輕炎癥反應(yīng)可以緩解糖尿病大鼠所致的心肌細(xì)胞壞死和功能障礙[11]。在糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)，炎癥因子扮演者重要的角色，并通過(guò)一些信號(hào)通路在一些致病的條件下分泌更多，這些發(fā)現(xiàn)在臨床上也得以驗(yàn)證[12]。糖尿病早期炎癥因子包括腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1β和白細(xì)胞介素-6等，而這些炎癥因子由核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB調(diào)控，NF-κB活化可導(dǎo)致或促進(jìn)細(xì)胞因子、趨化因子和粘附分子的表達(dá)，且更為顯著[13]。進(jìn)一步加劇心肌細(xì)胞的凋亡。以上這些因素均導(dǎo)致可以DCM甚至加速疾病發(fā)展速度，而還有一些原因還沒(méi)有明確，有待進(jìn)一步研究。

糖尿病患者不斷增加，而糖尿病患者患有心血管的風(fēng)險(xiǎn)也在隨之增高。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，美國(guó)具有2 900萬(wàn)人患有糖尿病[14]，在我國(guó)預(yù)計(jì)到2025年會(huì)有3億糖尿病患者[15]這也說(shuō)明糖尿病的發(fā)生與發(fā)展有待進(jìn)一步控制，而更為重要的是阻止其并發(fā)癥的產(chǎn)生，近年來(lái)，糖尿病并發(fā)癥的研究有所進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)lncRNA與糖尿病心肌病有著密切聯(lián)系，lncRNA的表達(dá)異常與一些疾病相關(guān)如神經(jīng)退行性變，心血管疾病等[16]，而真正的發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

2? lncRNA與DCM

2.1? lncRNA 概述

lncRNA 是一類(lèi)長(zhǎng)度大于200 個(gè)核苷酸且不具有編碼蛋白質(zhì)能力的 RNA[17]，在人類(lèi)11q13染色體上，雖然不具有直接編碼蛋白的功能，但能調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄時(shí)基因的表達(dá)，轉(zhuǎn)錄后和翻譯水平，通過(guò)與特定的DNA/RNA或蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)結(jié)合來(lái)調(diào)控多個(gè)基因的表達(dá)。根據(jù)轉(zhuǎn)錄基因組相對(duì)于蛋白質(zhì)編碼基因的位置，可將 lncRNA分為1.與鄰近mRNA轉(zhuǎn)錄方向相同的 lncRNA2.與鄰近mRNA轉(zhuǎn)錄相反的 lncRNA3.在相同相反兩個(gè)方向都可以轉(zhuǎn)錄的RNA4.在兩個(gè)基因間產(chǎn)生的 lncRNA5.在基因的內(nèi)含子區(qū)轉(zhuǎn)錄的 lncRNA[18]。LncRNA 有多種功能存在：①順式作用轉(zhuǎn)錄功能②反式作用轉(zhuǎn)錄功能③競(jìng)爭(zhēng)RNA④穩(wěn)定RNA[19]并且lncRNA廣泛參與個(gè)體發(fā)育調(diào)控，作為信號(hào)分子，支架結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)分子等各種角色發(fā)揮作用[20]，正因如此lncRNA被更多的人發(fā)現(xiàn)和研究[21]近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)lncRNA 與細(xì)胞的增殖、分化、染色體的修飾、基因調(diào)節(jié)以及腫瘤的發(fā)生及轉(zhuǎn)移都有相關(guān)性，人類(lèi)在研究腫瘤與長(zhǎng)鏈非編碼RNA的作用機(jī)制已經(jīng)相對(duì)成熟，如[22]長(zhǎng)鏈非編碼RNA IGFBP4-1在肺癌中通過(guò)促進(jìn)ATP的產(chǎn)生增強(qiáng)代謝從而表達(dá)上調(diào)，還發(fā)現(xiàn)位于HOXC上12q13.13的HOTAIR被發(fā)現(xiàn)在乳腺癌上對(duì)其具有一定的影響[23-24]，但lncRNA與糖尿病心肌病的研究有待進(jìn)一步探究。

2.2? lncRNA與心肌細(xì)胞肥厚

DCM的重要特征之一是心肌細(xì)胞肥大，之前的研究大多集中在微小RNA與心肌肥厚的聯(lián)系，直到第一條長(zhǎng)鏈非編碼RNA被發(fā)現(xiàn)在心肌中后，對(duì)于lncRNA在心肌肥厚中的影響的研究不斷深入。在2014年，長(zhǎng)鏈非編碼RNA Mhrt通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制DNA和Brg1的結(jié)合，從而抑制心肌肥厚[25]。之后有越來(lái)越多的學(xué)者對(duì)lncRNA與心肌肥厚的聯(lián)系展開(kāi)了研究，Viereck等[26]發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)鏈非編碼 RNA Chast在心肌肥厚的大鼠模型中表達(dá)增加，其作用機(jī)制是Chast通過(guò)促肥大轉(zhuǎn)錄因子NFAT，上調(diào)自噬調(diào)節(jié)因子 Plekhm1 的表達(dá)，從而阻斷心肌肥厚，并且發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)鏈非編碼 RNA的抑制劑反義寡核苷酸可以改善心肌肥厚，這一結(jié)論也為治療打下基礎(chǔ)。這些實(shí)驗(yàn)的發(fā)現(xiàn)，使其加固了糖尿病心肌病與lncRNA之間的密切聯(lián)系，也為進(jìn)一步研究提供了理論支持。

2.3? lncRNA與炎癥

lncRNA廣泛表達(dá)于單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞（DC）、中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞中，參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)過(guò)程。然而，免疫反應(yīng)介導(dǎo)的炎癥可能是 T1DM 的發(fā)病機(jī)制之一，炎性因子是免疫應(yīng)答的關(guān)鍵因子[27]，研究發(fā)現(xiàn)Lnc-IL-7R通過(guò)調(diào)節(jié)靶基因來(lái)激活I(lǐng)L-6等炎性因子導(dǎo)致脂多糖誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[28]，長(zhǎng)鏈RNACOX2、IL1β-eRNA等也會(huì)參與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[29-30]，還有研究者發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白 （NGAL）可誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)表達(dá)，形成T1DM的炎癥微環(huán)境。推測(cè)其可能通過(guò)調(diào)節(jié)NGAL表達(dá)來(lái)參與T1DM的發(fā)生、發(fā)展[31]。研究發(fā)現(xiàn)[32]NLRP 3炎性物質(zhì)在DCM過(guò)程中起著重要作用，NLRP3（NOD樣受體蛋白3）的高血糖激活表達(dá)伴隨著Caspase-1的激活。據(jù)報(bào)道[33]，沉默lncRNA Kcnq1ot1通過(guò)其調(diào)節(jié)miR-214-3p進(jìn)而使NLRP3、Caspase-1、IL-1β和IL-18表達(dá)水平下降，進(jìn)而緩解DCM的細(xì)胞凋亡。

2.4? lncRNA與自噬

自噬是體內(nèi)正常代謝的基本需要，主要吞噬老化的細(xì)胞器和機(jī)體代謝的物質(zhì)，通過(guò)溶酶體將其降解維持體內(nèi)代謝循環(huán)，形成內(nèi)環(huán)境的更新?lián)Q代[34]。正常的自噬可以維持體內(nèi)蛋白質(zhì)和細(xì)胞器的正常功能，一旦體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的變化變會(huì)是自噬變成致病的重要危險(xiǎn)因素。研究表明，常見(jiàn)的自噬信號(hào)通路由PI3K/AKT/mTOR和AMPK/mTOR 介導(dǎo)。其中AKT/PKB活化后可抑制其下游的TSC1/2，促進(jìn)mTOR激酶的活性，減少自噬形成。高糖可上調(diào)AKT 和mTOR磷酸化的水平，從而抑制自噬的發(fā)生[35]。隨著對(duì)DCM發(fā)病機(jī)制的深入研究發(fā)現(xiàn)，自噬可以參與各種心臟疾病，包括心肌細(xì)胞脂質(zhì)代謝，心肌肥厚，F(xiàn)FA增高而導(dǎo)致心肌細(xì)胞脂毒性，ERS導(dǎo)致心肌功能障礙和心臟結(jié)構(gòu)的改變[36]，因此過(guò)度的自噬會(huì)加重心功能的損傷。然而lncRNA調(diào)控自噬的研究也有一定的進(jìn)展，例如;有研究表明，H19在糖尿病大鼠心肌中的表達(dá)明顯下調(diào)，這可能是糖尿病大鼠心肌H19表達(dá)下調(diào)的原因之一，與心肌細(xì)胞凋亡增加和心功能受損有關(guān)。然后他們用培養(yǎng)的新生大鼠心肌細(xì)胞進(jìn)行了體外實(shí)驗(yàn)，證明高糖可通過(guò)調(diào)節(jié)H19/miR-675/VDAC 1途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[37]。之后又發(fā)現(xiàn)lncRNA MIAT在糖尿病大鼠心肌中明顯升高，MIAT基因敲除可減輕心肌細(xì)胞凋亡，改善左心室功能，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)MIAT可以通過(guò)下調(diào)miR-22-3p從而上調(diào)DAPK 2的表達(dá)[38-39]。

3? 展望與總結(jié)

綜上所述，lncRNA 在DCM中的涉及越來(lái)越廣泛，并且也取得一些前所未有的成果，但是還有一些機(jī)制是沒(méi)有探索到的，lncRNA已經(jīng)在臨床治療上有所嘗試但并不成熟，未來(lái)需要更多研究來(lái)為臨床應(yīng)用提供理論支持。最近有研究表明，LC3-Ⅱ是自噬中重要作用的泛素化蛋白，其被稱(chēng)為自噬的標(biāo)志蛋白，然而P62蛋白會(huì)介導(dǎo)LC3-Ⅱ的自噬性降解，并起到自噬“貨車(chē)”的作用，其表達(dá)與LC3-Ⅱ在一定范圍內(nèi)成負(fù)相關(guān)，這在糖尿病足方面有所驗(yàn)證，設(shè)想在糖尿病心肌病上是否能夠成研究靶點(diǎn)，有待進(jìn)一步探究。這些想法都會(huì)在不久的將來(lái)為糖尿病心肌病的研究提供更多幫助。

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（收稿日期：2019-10-12）