• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    miRNA表達(dá)水平對(duì)缺血性腦卒中作用機(jī)制的研究進(jìn)展

    2020-04-09 04:38:13張欽政鄭洋洋李琪陳宏娟閆本純馬潤瑤張晗閆海潤
    中國現(xiàn)代醫(yī)生 2020年2期
    關(guān)鍵詞:生物標(biāo)志物

    張欽政 鄭洋洋 李琪 陳宏娟 閆本純 馬潤瑤 張晗 閆海潤

    [摘要] 缺血性腦卒中(IS)發(fā)病率具有增高的趨勢,目前缺乏診斷IS敏感的特異性生物學(xué)標(biāo)志物。miRNA因其組織特異性強(qiáng)、易于放大信號(hào)通路、平均半衰期較長、能夠反復(fù)凍融等優(yōu)點(diǎn),故其作為生物標(biāo)志物已成為診斷IS的研究熱點(diǎn)。本文綜述了在IS中對(duì)細(xì)胞具有保護(hù)與損傷作用的miRNA及其作用機(jī)制,并且討論了對(duì)于IS具有潛在診斷價(jià)值的miRNA,以及有助于確定IS分期的miRNA,以期為IS的研究、臨床診斷及治療提供新思路、新靶點(diǎn)。

    [關(guān)鍵詞] miRNA;缺血性腦卒中;生物標(biāo)志物;分子機(jī)制

    [中圖分類號(hào)] R743.3? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701(2020)02-0189-04

    Research progress on action mechanism of miRNA expression levels on ischemic stroke

    ZHANG Qinzheng1? ZHENG Yangyang1? ?LI Qi1? ?CHEN Hongjuan1? ?YAN Benchun2? ?MA Runyao1? ?ZHANG Han1? YAN Hairun1

    1.Department of Laboratory, Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical College, Mudanjiang? ?157011, China; 2.Department of Urinary Surgery, Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical College, Mudanjiang? ?157011, China

    [Abstract] The incidence of ischemic stroke (IS) is increasing, but currently there is no sensitive specific biomarkers for the diagnosis of IS. MiRNAs have become a research hotspot in the diagnosis of IS because of their strong tissue specificity, easy amplification of signal pathways, long average half-life, and ability of repeated freezing and thawing. This article reviews the miRNAs that protect and damage cells in IS and their mechanism of action, discusses the miRNAs with potential diagnostic value for IS as well as the miRNAs that help determine the IS stage in order to provide new ideas and new targets for the study, clinical diagnosis and treatment of IS.

    [Key words] MiRNA; Ischemic stroke; Biomarker; Molecular mechanism

    腦卒中(Stroke)又稱中風(fēng),已成為世界范圍的第二死亡疾病和第三致殘疾病[1]。其中,缺血性腦卒中(Ischemic stroke,IS)約占其80%。臨床上,診斷IS主要依賴于臨床癥狀表現(xiàn)和影像學(xué)檢查。目前尚無準(zhǔn)確診斷急性缺血性腦卒中(Acute ischemic stroke,AIS)的生物標(biāo)志物。因此,從分子生物學(xué)角度對(duì)IS的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行深入研究,積極探索有效的生物標(biāo)志物具有重大的臨床價(jià)值。

    miRNA(micro RNA)是一類由20~25個(gè)核苷酸組成的內(nèi)源性非編碼單鏈小RNA分子,通過完全或不完全堿基互補(bǔ)配對(duì)原則與特定靶基因信使RNA(mRNA)的3-非翻譯區(qū)(3-UTR)或5-UTR,抑制mRNA翻譯或直接降解其特定mRNA,在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控和生物體正常發(fā)育中發(fā)揮重要作用。miRNA作為蛋白表達(dá)過程中的調(diào)節(jié)物質(zhì),可較早反映IS患者的生理病理變化。據(jù)研究報(bào)道,miRNA是神經(jīng)細(xì)胞生長的調(diào)節(jié)因子,并參與神經(jīng)功能調(diào)節(jié)。部分miRNA對(duì)于IS患者或小鼠的神經(jīng)細(xì)胞等存在保護(hù)或損傷作用,探索其保護(hù)或損傷作用機(jī)制對(duì)于IS診斷和評(píng)估預(yù)后具有重要意義,甚至可以根據(jù)不同機(jī)制而確定不同治療靶點(diǎn),為IS的治療提供新方向。

    1 miRNA參與細(xì)胞保護(hù)作用

    1.1 通過調(diào)控靶基因Caspase 3

    Ni J等[2]研究發(fā)現(xiàn),在IS患者和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的血漿及大腦中,miR-let-7c-5p的含量顯著降低。Caspase 3是受miR-let-7c-5p調(diào)控的靶基因,誘導(dǎo)miR-let-7c-5p過度表達(dá)通過抑制中風(fēng)后小膠質(zhì)細(xì)胞激活以保護(hù)大腦免受缺血損傷,這一過程可能是通過參與Caspase 3表達(dá)調(diào)控機(jī)制實(shí)現(xiàn)的。誘導(dǎo)miR-let-7c-5p過度表達(dá)可能是治療IS的一個(gè)新方法,值得進(jìn)一步探討。miR-let-7c-5p是miRNA let-7c家族成員。但有研究表明,miRNA let-7c可促進(jìn)ox-LDL誘導(dǎo)的人內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,提示miRNA let-7c具有促進(jìn)動(dòng)脈硬化作用[3]。

    1.2 通過調(diào)控腦血管內(nèi)皮細(xì)胞整合素αvβ3

    梁國安等[4]研究發(fā)現(xiàn),缺血缺氧性腦損傷可誘導(dǎo)miR-210表達(dá)上調(diào),促進(jìn)腦組織血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達(dá)和血管再生,從而發(fā)揮內(nèi)源性腦保護(hù)機(jī)制。Zhang H等[5]研究表明,以RGD-exo作為靶向載體,通過NIRF成像和免疫熒光證實(shí)RGD-exo:miR-210的靶向性,短暫大腦中動(dòng)脈閉塞(MCAO)小鼠模型靜脈給藥后,RGD-exo:miR-210與缺血區(qū)反應(yīng)性腦血管內(nèi)皮細(xì)胞整合素αvβ3 結(jié)合,致使缺血部位miR-210增加,從而減弱中風(fēng)癥狀。關(guān)于miR-210的機(jī)制尚不完全明確,仍存在爭議。Huang L等[6]研究認(rèn)為,miR-210的抑制顯著降低TNF-α,IL-1β,IL-6,CCL2和CCL3的表達(dá),而對(duì)TGF-β和IL-10沒有顯著影響,因此可以抑制IS急性期的促炎反應(yīng)和減少腦損傷。已報(bào)道m(xù)iR-210有20多種直接靶標(biāo),而miR-210對(duì)IS調(diào)節(jié)的最終結(jié)果可能取決于多種靶基因作用的平衡和整合。

    1.3 通過調(diào)控炎性因子TNF-α、IL-1β及AKT和ERK信號(hào)通路

    脂肪干細(xì)胞(ADSCs)療法是治療中風(fēng)有前景的方法,ADSCs是外泌體的重要來源,且外泌體中多為miRNA。Geng W等[7]首次證實(shí)miR-126在AIS患者血漿和缺血后大鼠血漿以及腦組織中下調(diào)。為了明確miR-126的作用,通過過表達(dá)或敲低技術(shù)來上調(diào)或下調(diào)ADSCs中miR-126的表達(dá),從而分別獲得miR-126+和miR-126-。ADSCs衍生外泌體可導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡減低和細(xì)胞增殖,miR-126+進(jìn)一步增強(qiáng)這一結(jié)果,而miR-126-則相反。通過免疫熒光分析Bv2細(xì)胞的活化,揭示miR-126+ 在治療MCAO大鼠中的潛在功能。相比miR-126-,miR-126+更能抑制Bv2細(xì)胞活化。采用ELISA法監(jiān)測腦組織中TNF-α和IL-1β表達(dá),顯示miR-126+相比miR-126-更顯著抑制TNF-α和IL-1β產(chǎn)生,表明miR-126在MCAO大鼠外源性調(diào)節(jié)的神經(jīng)炎癥中起重要作用。為進(jìn)一步驗(yàn)證miR-126+對(duì)TNF-α和IL-1β分泌的影響,研究者構(gòu)建了氧和葡萄糖剝奪(OGD)模型,miR-126+和miR-126-處理Bv2細(xì)胞,結(jié)果與上述相同。Pan Q等[8]研究發(fā)現(xiàn),miR-126在內(nèi)皮細(xì)胞(ECs)和內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)中高表達(dá),增強(qiáng)細(xì)胞增殖和遷移,保證血管完整。

    Luo Q等[9]研究表明,來自ADSCs的miR-126過表達(dá)在緩解急性心肌缺血性損傷中具有治療意義。Qu M等[10]研究發(fā)現(xiàn),miR-126可通過抑制其靶標(biāo)酪氨酸磷酸酶非受體9型(PTPN9)以及激活A(yù)KT和ERK信號(hào)通路減少腦萎縮體積并改善缺血小鼠神經(jīng)功能。miR-126具有兩條鏈:miR-126-3p和miR-126-5p,兩者過表達(dá)均促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)增殖、缺血性小鼠腦血管生成及神經(jīng)生長,并進(jìn)一步改善神經(jīng)功能。Zheng T等[11]研究發(fā)現(xiàn),miR-130a可通過PTEN/PI3K/AKT途徑對(duì)IS發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

    1.4 通過調(diào)控MAPK途徑

    研究表明,MAPK信號(hào)傳導(dǎo)可影響血腦屏障(BBB)的完整性[12],增強(qiáng)IS后神經(jīng)細(xì)胞炎癥小體活化,對(duì)神經(jīng)細(xì)胞增殖、適應(yīng)和分化具有重要作用,對(duì)于腦缺血期間炎癥和細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)至關(guān)重要。盡管有許多關(guān)于miR-145和MAPK途徑在腦血管疾病或中風(fēng)中的作用研究,但尚未研究在IS中miR-145與MAPK信號(hào)傳導(dǎo)途徑之間的關(guān)聯(lián)。Xue WS等[13]研究,通過靶向MAPK途徑治療IS,探索miR-145在神經(jīng)干細(xì)胞(NSCs)功能中的作用。miR-145的過表達(dá)促進(jìn)了NSCs中MAPK通路的相關(guān)mRNA和蛋白的表達(dá),而miR-145的表達(dá)下調(diào)抑制了MAPK通路。miR-145在NSCs中的過表達(dá)促進(jìn)了G1/S-特異性周期蛋白-D1(Cyclin D1)、巢蛋白(Nestin)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)和膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)蛋白上調(diào),增強(qiáng)了NSCs活性,促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化,同時(shí)抑制Cleaved-caspase 3表達(dá)和細(xì)胞凋亡。miR-145通過靶向MAPK途徑在大鼠IS治療中保護(hù)NSCs的功能,對(duì)IS治療進(jìn)展具有重要意義。侯麗淳等[14-15]預(yù)測miR-145為編碼CD40的靶基因,miR-145在IS患者血清中表達(dá)水平上調(diào),其過表達(dá)將抑制CD40基因表達(dá)從而減少血管內(nèi)炎癥因子釋放。Dong H等[16]研究發(fā)現(xiàn),miR-22也可通過MAPK途徑減輕IS大鼠炎癥。

    1.5 通過調(diào)控AMPK活性

    AMP依賴蛋白激酶(AMPK)在IS中的作用仍然存在爭議,對(duì)于神經(jīng)元新生可能具有雙重作用。Wang Z等[17]研究認(rèn)為,miR-27b直接靶向AMPK,影響其表達(dá)。在小鼠模型中,miR-27b抑制劑(miR-27b antagomir)顯著增強(qiáng)行為功能恢復(fù)和空間記憶能力,并通過調(diào)節(jié)AMPK活性促進(jìn)IS恢復(fù)。

    2 miRNA參與細(xì)胞損傷作用

    2.1 通過調(diào)控Bcl-2和Bcl-w

    Yin KJ等[18]研究表明,miR-497是一種促凋亡調(diào)節(jié)因子,在缺血性神經(jīng)細(xì)胞死亡調(diào)控中起關(guān)鍵作用。在Bcl-2和Bcl-w的3-UTR上有miR-497的結(jié)合位點(diǎn),miR-497過表達(dá)通過抑制抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-w促進(jìn)缺血性神經(jīng)細(xì)胞死亡。Chen X等[19]研究發(fā)現(xiàn)miR-497通過抑制Bcl-2和微管相關(guān)蛋白1A/1B-輕鏈3(LC3)加劇梗死面積和神經(jīng)功能損傷,且LC3在神經(jīng)元自噬過程中至關(guān)重要。miR-497激動(dòng)劑(miR-497 agomir)僅抑制線粒體靶向Bcl-2表達(dá),而不是ER靶向的Bcl-2。在大腦缺血發(fā)生后,miR-497明顯增加,對(duì)神經(jīng)細(xì)胞死亡調(diào)控具有關(guān)鍵作用。

    另有研究認(rèn)為[20],在IS小鼠模型中,miR-15a/16-1表達(dá)增加,抑制抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-w,促進(jìn)炎癥反應(yīng)加重腦損傷。小鼠尾靜脈注射miR-15a/16-1 antagomir抑制miR-15a/16-1活性,顯著降低IL-6、MCP-1、VCAM-1、TNF-α的表達(dá),增加Bcl-2和Bcl-w的表達(dá),從而減小腦梗死體積,并改善IS小鼠神經(jīng)功能。之前研究發(fā)現(xiàn),OGD誘導(dǎo)的miR-15a表達(dá)上調(diào)可升高小鼠腦血管內(nèi)皮細(xì)胞(CEC)。在體外,miR-15a功能喪失可導(dǎo)致Caspase-3活性增強(qiáng),高爾基體片段減少。提示miR-15a的高表達(dá)抑制Bcl-2,并在OGD誘導(dǎo)的CEC凋亡中起負(fù)作用。

    2.2 通過調(diào)控Nrf2和HO-1表達(dá)

    Ma Q等[21]采用實(shí)時(shí)PCR技術(shù)檢測在發(fā)病6 h內(nèi)AIS患者血漿和中性粒細(xì)胞中的miR-93水平降低,在體外治療中miR-93 agomir通過誘導(dǎo)Bv2細(xì)胞周期G1期停滯抑制OGD誘導(dǎo)的Bv2細(xì)胞增殖。Wang P等[22]研究認(rèn)為,miR-93可直接結(jié)合在核因子紅細(xì)胞相關(guān)因子2(Nrf2)的3-UTR靶點(diǎn),然后減弱Nrf2和血紅素加氧酶-1(HO-1)表達(dá)。Nrf2/HO-1通路是一種重要防御機(jī)制,可抵抗缺血/再灌注后有誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng),從而miR-93可加重腦缺血損傷。

    2.3 通過調(diào)控靶基因Mcl-1

    miR-106b-5p對(duì)IS神經(jīng)功能影響等具有負(fù)相關(guān)關(guān)系。Li P等[23]認(rèn)為miR-106b-5p上調(diào)是腦缺血損傷的重要原因,繼續(xù)探索了miR-106b-5p中風(fēng)的分子機(jī)制,在MCAO大鼠腦內(nèi)Bax表達(dá)上調(diào),Bcl-2表達(dá)下調(diào)。采用熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)測定證明Mcl-1是miR-106b-5p的靶基因,Mcl-1是Bcl-2家族的抗凋亡成員。miR-106b-5p antagomir顯著降低丙二醛(MDA),恢復(fù)超氧化物歧化酶(SOD)活性,增加Mcl-1表達(dá),并減少Bax表達(dá),從而減少梗死體積,降低神經(jīng)細(xì)胞損傷,改善神經(jīng)功能。miR-106b-5p antagomir的研究對(duì)于未來治療IS具有臨床意義。

    3 展望

    miRNA具有組織特異性強(qiáng),信號(hào)通路易放大,平均半衰期較長,可反復(fù)凍融等優(yōu)點(diǎn),已成為多種疾病的新型生物標(biāo)志物。但尚無miRNA作為IS診斷標(biāo)志物應(yīng)用于臨床,需進(jìn)一步研究。Ma Q等[21]評(píng)估m(xù)iR-93在IS發(fā)病后6 h內(nèi)診斷和預(yù)測潛力,發(fā)現(xiàn)血漿和中性粒細(xì)胞中的miR-93是診斷AIS潛在生物標(biāo)志物,首次為miR-93在AIS中的診斷價(jià)值提供證據(jù),且中性粒細(xì)胞中的miR-93水平為AIS患者潛在預(yù)后生物標(biāo)志物。李東斌等[24]研究顯示,血漿外泌體源性miR-422a對(duì)于IS早期(發(fā)病1-3d)具有極高的診斷價(jià)值。Li DB等[25]研究認(rèn)為,聯(lián)合檢測miR-422a和miR-125b-2-3p表達(dá)水平有利于確定IS的進(jìn)展階段。

    近年來,對(duì)于IS的研究進(jìn)展已取得較大進(jìn)步,IS發(fā)生后短時(shí)間內(nèi)可以在體液中檢測到miRNA表達(dá)水平上調(diào)或下調(diào),檢測其表達(dá)水平變化對(duì)神經(jīng)細(xì)胞及功能的影響,有助于對(duì)IS進(jìn)行診斷和預(yù)后監(jiān)測。但目前部分miRNA對(duì)于IS的發(fā)病意義還存在爭議,這可能與發(fā)病機(jī)制不同、檢測樣本量小等原因有關(guān),需要進(jìn)一步研究。隨著對(duì)miRNA研究的深入,檢測miRNA對(duì)IS的分期、分類具有指導(dǎo)作用,對(duì)于早期干預(yù)IS進(jìn)展也具有重要臨床價(jià)值,且有望成為IS早期診斷和評(píng)估預(yù)后的新型標(biāo)志物和治療新靶點(diǎn),發(fā)展前景廣闊。

    [參考文獻(xiàn)]

    [1] Murray CJ,Vos T,Lozano R,et al. Disability-adjusted life years (DALYs) for 291 diseases and injuries in 21 regions,1990-2010:A systematic analysis for the global burden of disease study 2010[J].Lancet,2012,380(9859):2197-2203.

    [2] Ni J,Wang X,Chen S,et al. MicroRNA let-7c-5p protects against cerebral ischemia injury via mechanisms involving the inhibition of microglia activation[J]. Brain Behav Immun.2015,49:75-85.

    [3] Faccini J,Ruidavets JB,Cordelier P,et al. Circulating miR-155,miR-145 and let-7c as diagno-stic biomarkers of the coronary artery disease[J]. Sci Rep,2017,7:42916.

    [4] 梁國安,姚桂飛,范海玲. 腦缺血缺氧后新生鼠miR-210表達(dá)與腦血管再生的關(guān)系[J]. 華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2018,47(4):431-436.

    [5] Zhang H,Wu J,Wu J,et al. Exosome-mediated targeted delivery of miR-210 for angiogenic therapy after cerebral ischemia in mice[J]. Nanobiotechnology.2019,17(1):29.

    [6] Huang L,Ma Q,Li Y,et al. Inhibition of microRNA-210 suppresses pro-inflammatory response and reduces acute brain injury of ischemic stroke in mice[J]. Exp Neurol,2018,300:41-50.

    [7] Geng W,Tang H,Luo S,et al. Exosomes from miRNA-126-modified ADSCs promotes functional recovery after stroke in rats by improving neurogenesis and suppressing microglia activation[J].Am J Transl Res,2019,11(2):780-792.

    [8] Pan Q,Zheng J,Du D,et al. MicroRNA-126 Priming enhances functions of endothelial progenitor cells under physiological and hypoxic conditions and their therapeutic efficacy in cerebral ischemic damage[J]. Stem Cells Int,2018,2018:2912347.

    [9] Luo Q,Guo D,Liu G,et al. Exosomes from MiR-126-Overexpressing adscs are therapeutic in relieving acute myocardial ischaemic injury[J]. Cell Physiol Biochem,2017,44(6):2105-2116.

    [10] Qu M,Pan J,Wang L,et al. MicroRNA-126 regulates angiogenesis and neurogenesis in a mouse model of focal cerebral ischemia[J]. Mol Ther Nucleic Acids,2019,16:15-25.

    [11] Zheng T,Shi Y,Zhang J,et al. MiR-130a exerts neuroprotective effects against ischemic stroke through PTEN/PI3K/AKT pathway[J]. Biomed Pharmacother,2019,117:109117.

    [12] Fann DY,Lim YA,Cheng YL,et al. Evidence that NF-κB and MAPK signaling promotes NLRP inflammasome activation in neurons following ischemic stroke[J]. Mol Neurobiol,2018,55(2):1082-1096.

    [13] Xue WS,Wang N,Wang NY,et al. MiR-145 protects the function of neuronal stem cells through targeting MAPK pathway in the treatment of cerebral ischemic stroke rat[J].Brain Res Bull,2019,144:28-38.

    [14] 侯麗淳,楊慧,關(guān)雪蓮,等. MiRNA-145與miRNA-146 a在缺血性腦卒中的表達(dá)研究[J]. 中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志,2019,36(2):124-126.

    [15] 侯麗淳,楊慧,關(guān)雪蓮,等. miRNA-145在缺血性腦卒中的表達(dá)研究[J]. 黑龍江醫(yī)藥科學(xué),2019,42(1):45-46,48.

    [16] Dong H,Cui B,Hao X. MicroRNA-22 alleviates inflammation in ischemic stroke via p38 MAPK pathways[J]. Mol Med Rep,2019,20(1):735-744.

    [17] Wang Z,Yuan Y,Zhang Z,et al. Inhibition of miRNA-27b enhances neurogenesis via AMPK activation in a mouse ischemic stroke model[J]. FEBS Open Bio,2019,9(5):859-869.

    [18] Yin KJ,Deng Z,Huang H,et al. MiR-497 regulates neuronal death in mouse brain after transient focal cerebral ischemia[J]. Neurobiol Dis,2010,38(1):17-26.

    [19] Chen X,Lin S,Gu L,et al. Inhibition of miR-497 improves functional outcome after ischemic stroke by enhancing neuronal autophagy in young and aged rats[J]. Neurochem Int,2019,186(18):30662-30664.

    [20] Asevedo Campos de Resende T,de Fátima Bernardes V,Carolina da Silva J,et al. Loss of heterozygosity of mIR15A/MIR16-1,negative regulators of the antiapoptotic gene BCL2,is not common in odontogenic keratocysts[J]. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol,2018,125(4):313-316.

    [21] Ma Q,Li G,Tao Z,et al. Blood microRNA-93 as an indicator for diagnosis and prediction of functional recovery of acute stroke patients[J]. J Clin Neurosci,2019,62:121-127.

    [22] Wang P,Liang X,Lu Y,et al. MicroRNA-93 downregulation ameliorates cerebral ischemic injury through the Nrf2/HO-1 defense pathway[J]. Neurochem Res,2016, 41(10):2627-2635.

    [23] Li P,Shen M,Gao F,et al. An Antagomir to microRNA-106b-5p ameliorates cerebral ischemia and reperfusion injury in rats via inhibiting apoptosis and oxidative stress[J].Mol Neurobiol,2017,54(4):2901-2921.

    [24] 李東斌,王偉,黎入瑩,等. 血漿外泌體源性miR-422a在缺血性腦卒中患者中的表達(dá)變化及其作為診斷標(biāo)志物的探討[J]. 中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2018,41(9):658-663.

    [25] Li DB,Liu JL,Wang W,et al. Plasma exosomal miR-422a and miR-125b-2-3p serve as biomarkers for ischemic stroke[J].Curr Neurovasc Res,2017,14(4):330-337.

    (收稿日期:2019-07-17)

    猜你喜歡
    生物標(biāo)志物
    腦缺血再灌注損傷后小膠質(zhì)細(xì)胞異?;罨纳飿?biāo)志物研究進(jìn)展
    阿爾茲海默癥血清多肽組生物標(biāo)志物研究
    MicroRNAs在胃癌中的研究進(jìn)展
    特發(fā)性肺纖維化預(yù)后相關(guān)生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展
    copeptin在心力衰竭中的臨床應(yīng)用價(jià)值
    膿毒癥急性腎損傷早期預(yù)警指標(biāo)的研究進(jìn)展
    水環(huán)境中木質(zhì)素光降解及其對(duì)有機(jī)物相關(guān)指示參數(shù)影響研究進(jìn)展
    基于UPLC—Q—TOF—MS技術(shù)的牛血清白蛋白誘導(dǎo)過敏反應(yīng)的代謝組學(xué)研究
    基于UPLC—Q—TOF—MS技術(shù)的牛血清白蛋白誘導(dǎo)過敏反應(yīng)的代謝組學(xué)研究
    一種基于宏基因組模擬數(shù)據(jù)的生物標(biāo)志物篩選方法
    大码成人一级视频| 国产成人一区二区在线| 国产精品一区二区性色av| 色婷婷av一区二区三区视频| 麻豆乱淫一区二区| 一级黄片播放器| 热99国产精品久久久久久7| 一区二区三区免费毛片| 大片免费播放器 马上看| 久久青草综合色| 一级毛片久久久久久久久女| 偷拍熟女少妇极品色| 青青草视频在线视频观看| 嫩草影院新地址| 欧美一区二区亚洲| 国产av国产精品国产| 美女福利国产在线 | 国产色爽女视频免费观看| 美女中出高潮动态图| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 三级经典国产精品| 性高湖久久久久久久久免费观看| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 久久久精品94久久精品| 色视频www国产| 久久这里有精品视频免费| 亚洲av日韩在线播放| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 亚洲,一卡二卡三卡| 日韩一区二区三区影片| 国产精品99久久99久久久不卡 | 国产在视频线精品| 欧美97在线视频| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 国产男人的电影天堂91| 精品一区二区三区视频在线| 久久久欧美国产精品| 国产永久视频网站| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图 | 亚洲人成网站高清观看| 免费少妇av软件| 黄色欧美视频在线观看| 成人综合一区亚洲| 在线观看人妻少妇| 国产淫语在线视频| 女性生殖器流出的白浆| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 日韩中字成人| 国产男人的电影天堂91| 在线观看免费高清a一片| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| av国产久精品久网站免费入址| 一区二区三区乱码不卡18| 国产老妇伦熟女老妇高清| 三级国产精品片| 亚洲精品456在线播放app| 直男gayav资源| 国产色爽女视频免费观看| 精品视频人人做人人爽| 亚洲精品一二三| 五月开心婷婷网| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 亚洲熟女精品中文字幕| 欧美另类一区| h日本视频在线播放| 国产高清不卡午夜福利| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 精品熟女少妇av免费看| 男人舔奶头视频| 婷婷色综合大香蕉| 少妇人妻久久综合中文| 777米奇影视久久| 舔av片在线| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 成人无遮挡网站| 成年人午夜在线观看视频| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 精品亚洲成国产av| 免费看光身美女| 亚洲av国产av综合av卡| 秋霞在线观看毛片| 特大巨黑吊av在线直播| 亚洲精品国产av蜜桃| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 久久久a久久爽久久v久久| 国产伦精品一区二区三区四那| 精品一品国产午夜福利视频| 91狼人影院| 欧美最新免费一区二区三区| 国产av码专区亚洲av| 精品人妻偷拍中文字幕| 国产精品成人在线| 亚洲精品第二区| 最近2019中文字幕mv第一页| 亚洲国产成人一精品久久久| 国产 一区 欧美 日韩| 青春草视频在线免费观看| 久久毛片免费看一区二区三区| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 嫩草影院新地址| 国产精品久久久久久精品电影小说 | 亚洲av成人精品一区久久| 联通29元200g的流量卡| 国产一区二区三区综合在线观看 | 黄片wwwwww| 在线观看三级黄色| 搡老乐熟女国产| 校园人妻丝袜中文字幕| 91精品伊人久久大香线蕉| 亚洲国产精品成人久久小说| 国产午夜精品一二区理论片| 99热国产这里只有精品6| av国产久精品久网站免费入址| 99热这里只有是精品50| 国产乱人视频| 91久久精品国产一区二区成人| av线在线观看网站| 国产高潮美女av| 国产精品一区二区在线不卡| 国产精品熟女久久久久浪| 久热久热在线精品观看| 免费少妇av软件| 久久女婷五月综合色啪小说| 草草在线视频免费看| 日韩免费高清中文字幕av| 亚洲人成网站高清观看| 男女边摸边吃奶| 国产精品女同一区二区软件| 国产精品蜜桃在线观看| 身体一侧抽搐| 久久精品久久精品一区二区三区| 免费黄频网站在线观看国产| av在线观看视频网站免费| 久久精品久久精品一区二区三区| 99热这里只有是精品50| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 成人无遮挡网站| 免费人成在线观看视频色| 国产黄色免费在线视频| 天天躁日日操中文字幕| 成年女人在线观看亚洲视频| 26uuu在线亚洲综合色| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 亚洲三级黄色毛片| 男女边摸边吃奶| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 亚洲国产精品国产精品| 这个男人来自地球电影免费观看 | 国产亚洲最大av| 如何舔出高潮| 男的添女的下面高潮视频| 99九九线精品视频在线观看视频| videos熟女内射| 久久久亚洲精品成人影院| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜 | 精品人妻视频免费看| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 少妇精品久久久久久久| 欧美精品一区二区免费开放| 日韩亚洲欧美综合| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频 | 夫妻午夜视频| 亚洲美女搞黄在线观看| 婷婷色麻豆天堂久久| av在线播放精品| tube8黄色片| 中文字幕av成人在线电影| 久久99热这里只频精品6学生| 又爽又黄a免费视频| 中文字幕av成人在线电影| 亚洲色图综合在线观看| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 亚洲综合色惰| 男人狂女人下面高潮的视频| 成人毛片a级毛片在线播放| 欧美性感艳星| 中文字幕久久专区| 成人国产麻豆网| 在现免费观看毛片| 国产精品人妻久久久久久| 最新中文字幕久久久久| 能在线免费看毛片的网站| 亚洲精品一区蜜桃| 国产爱豆传媒在线观看| 亚洲高清免费不卡视频| 亚洲无线观看免费| 国产成人91sexporn| 97精品久久久久久久久久精品| 欧美激情极品国产一区二区三区 | 欧美人与善性xxx| 日本vs欧美在线观看视频 | 亚洲精华国产精华液的使用体验| 亚洲精品乱久久久久久| 中文字幕亚洲精品专区| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 最近手机中文字幕大全| 免费看不卡的av| 日本wwww免费看| 日本欧美国产在线视频| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 亚洲精品国产成人久久av| 内地一区二区视频在线| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 亚洲高清免费不卡视频| 精品少妇黑人巨大在线播放| 国产男女内射视频| videos熟女内射| 国产精品偷伦视频观看了| 最后的刺客免费高清国语| 久久毛片免费看一区二区三区| 亚洲欧洲国产日韩| 天堂俺去俺来也www色官网| 99视频精品全部免费 在线| 伦理电影免费视频| 亚洲精品一区蜜桃| 免费观看a级毛片全部| 热99国产精品久久久久久7| 日韩国内少妇激情av| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 91精品国产九色| 永久网站在线| 色视频在线一区二区三区| 国产乱人偷精品视频| 日韩人妻高清精品专区| 青青草视频在线视频观看| 中文字幕制服av| 国产男女超爽视频在线观看| 99久久精品热视频| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 久久精品国产自在天天线| 麻豆成人午夜福利视频| 黄色配什么色好看| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 国产 一区 欧美 日韩| 深夜a级毛片| 成年人午夜在线观看视频| 亚洲中文av在线| 色哟哟·www| 高清毛片免费看| 亚洲精品自拍成人| 久久久色成人| 大陆偷拍与自拍| 观看美女的网站| 免费人成在线观看视频色| 视频区图区小说| 97精品久久久久久久久久精品| 色网站视频免费| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 一级黄片播放器| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 三级国产精品欧美在线观看| 国产成人91sexporn| 夜夜骑夜夜射夜夜干| av线在线观看网站| 不卡视频在线观看欧美| 日韩伦理黄色片| 久久6这里有精品| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 韩国av在线不卡| 免费看不卡的av| 22中文网久久字幕| 中国国产av一级| 婷婷色av中文字幕| 高清视频免费观看一区二区| 久久久久精品久久久久真实原创| 好男人视频免费观看在线| 国产日韩欧美在线精品| 高清日韩中文字幕在线| 欧美高清性xxxxhd video| 国产亚洲5aaaaa淫片| 老司机影院成人| 国产男女超爽视频在线观看| 国产成人a∨麻豆精品| 人妻一区二区av| 日韩av免费高清视频| 亚洲不卡免费看| 国产亚洲5aaaaa淫片| 麻豆成人午夜福利视频| 身体一侧抽搐| 国产精品熟女久久久久浪| 久久女婷五月综合色啪小说| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 亚洲精品一二三| 一级片'在线观看视频| 久久精品国产a三级三级三级| 欧美精品一区二区免费开放| 韩国高清视频一区二区三区| 久久久午夜欧美精品| 男人和女人高潮做爰伦理| 少妇高潮的动态图| 九色成人免费人妻av| 嫩草影院入口| 国产精品伦人一区二区| 在线播放无遮挡| 免费观看av网站的网址| 伦理电影免费视频| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 久久久久国产网址| 我的女老师完整版在线观看| 在线免费十八禁| 久久亚洲国产成人精品v| 91aial.com中文字幕在线观看| 精品少妇久久久久久888优播| 亚洲欧美日韩另类电影网站 | 国产高潮美女av| 深爱激情五月婷婷| 亚洲国产成人一精品久久久| 日本-黄色视频高清免费观看| 亚洲自偷自拍三级| 在线免费观看不下载黄p国产| 久久久久久久久久成人| 精品国产乱码久久久久久小说| 亚洲精品久久午夜乱码| 亚洲av在线观看美女高潮| 制服丝袜香蕉在线| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 干丝袜人妻中文字幕| 国产男女超爽视频在线观看| 国产精品免费大片| 18禁动态无遮挡网站| 99视频精品全部免费 在线| 国产高清国产精品国产三级 | 校园人妻丝袜中文字幕| 中文资源天堂在线| 久久久久久伊人网av| 美女视频免费永久观看网站| 观看av在线不卡| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 国产永久视频网站| 久久久久精品性色| 久久人妻熟女aⅴ| 午夜福利影视在线免费观看| 欧美三级亚洲精品| 最后的刺客免费高清国语| 看十八女毛片水多多多| 久久青草综合色| 99re6热这里在线精品视频| 18禁在线播放成人免费| 久久久久久久久久成人| 91在线精品国自产拍蜜月| 亚洲,欧美,日韩| 一级二级三级毛片免费看| 国产精品人妻久久久久久| 大码成人一级视频| 久久婷婷青草| 精品一区在线观看国产| 国产精品不卡视频一区二区| 国产综合精华液| 中国美白少妇内射xxxbb| 久久ye,这里只有精品| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 舔av片在线| kizo精华| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 日韩成人伦理影院| 国产精品女同一区二区软件| 国产成人freesex在线| 日韩成人av中文字幕在线观看| 色5月婷婷丁香| 欧美性感艳星| 久久鲁丝午夜福利片| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 免费看不卡的av| 久久ye,这里只有精品| 久久毛片免费看一区二区三区| 久久久精品94久久精品| 尾随美女入室| 99九九线精品视频在线观看视频| 十八禁网站网址无遮挡 | 妹子高潮喷水视频| 最黄视频免费看| 如何舔出高潮| 日韩制服骚丝袜av| 最近最新中文字幕大全电影3| 最近最新中文字幕免费大全7| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 日韩精品有码人妻一区| 涩涩av久久男人的天堂| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91 | 我的老师免费观看完整版| 高清欧美精品videossex| 亚洲电影在线观看av| 美女cb高潮喷水在线观看| av.在线天堂| 午夜福利影视在线免费观看| 我的老师免费观看完整版| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 日日啪夜夜撸| 国产精品久久久久久精品古装| 久久99蜜桃精品久久| 少妇 在线观看| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 丝袜脚勾引网站| 欧美精品人与动牲交sv欧美| a级毛色黄片| 欧美精品一区二区免费开放| 香蕉精品网在线| 欧美bdsm另类| 国产久久久一区二区三区| 美女国产视频在线观看| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 爱豆传媒免费全集在线观看| 欧美97在线视频| 国产精品欧美亚洲77777| 欧美变态另类bdsm刘玥| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜 | 亚洲内射少妇av| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 青青草视频在线视频观看| 看免费成人av毛片| 久久午夜福利片| 免费观看av网站的网址| 久久久久精品性色| 国产精品偷伦视频观看了| 久热久热在线精品观看| 色婷婷av一区二区三区视频| 男人添女人高潮全过程视频| 久久久久人妻精品一区果冻| 亚洲欧美日韩东京热| 啦啦啦视频在线资源免费观看| av福利片在线观看| 99久国产av精品国产电影| 久久久久久九九精品二区国产| 国产中年淑女户外野战色| 国产真实伦视频高清在线观看| 欧美成人精品欧美一级黄| 日本wwww免费看| av在线老鸭窝| 91久久精品国产一区二区三区| 国产伦在线观看视频一区| 一区二区三区四区激情视频| 插逼视频在线观看| 日韩 亚洲 欧美在线| 在线观看免费日韩欧美大片 | 国产中年淑女户外野战色| 亚洲美女黄色视频免费看| 在线亚洲精品国产二区图片欧美 | 日本午夜av视频| 国产久久久一区二区三区| 爱豆传媒免费全集在线观看| 久久毛片免费看一区二区三区| 视频中文字幕在线观看| 夫妻性生交免费视频一级片| 老司机影院成人| 午夜日本视频在线| 国产精品久久久久久久久免| 亚洲伊人久久精品综合| 精品一品国产午夜福利视频| 日韩成人av中文字幕在线观看| 一个人看的www免费观看视频| 免费观看的影片在线观看| av网站免费在线观看视频| 三级国产精品片| 免费av中文字幕在线| 欧美日本视频| 久久国产亚洲av麻豆专区| 波野结衣二区三区在线| 亚洲精品日本国产第一区| 婷婷色麻豆天堂久久| 18禁动态无遮挡网站| 我的女老师完整版在线观看| 久久毛片免费看一区二区三区| 嫩草影院新地址| 欧美区成人在线视频| av女优亚洲男人天堂| 黄片无遮挡物在线观看| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 国国产精品蜜臀av免费| 伊人久久精品亚洲午夜| 一本久久精品| 亚洲av中文av极速乱| 亚洲国产成人一精品久久久| xxx大片免费视频| 日韩在线高清观看一区二区三区| 91精品伊人久久大香线蕉| 寂寞人妻少妇视频99o| 三级国产精品片| 成人国产麻豆网| 精品一区二区三卡| 黄色怎么调成土黄色| 99视频精品全部免费 在线| 国产美女午夜福利| 在线观看一区二区三区| 成人综合一区亚洲| 亚洲精品久久午夜乱码| 免费观看在线日韩| 啦啦啦啦在线视频资源| 美女国产视频在线观看| 午夜免费男女啪啪视频观看| 欧美成人a在线观看| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 啦啦啦啦在线视频资源| 我的女老师完整版在线观看| 欧美高清成人免费视频www| 91久久精品国产一区二区成人| 日本黄大片高清| 久久精品久久久久久久性| 亚洲怡红院男人天堂| 青春草视频在线免费观看| 观看美女的网站| 全区人妻精品视频| 三级国产精品片| 精品久久久久久电影网| 久久毛片免费看一区二区三区| 国产成人免费无遮挡视频| 1000部很黄的大片| 亚洲精品456在线播放app| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 18+在线观看网站| 午夜福利视频精品| 日韩一本色道免费dvd| 中文字幕免费在线视频6| 一级片'在线观看视频| 不卡视频在线观看欧美| 亚洲四区av| 日本av免费视频播放| 一个人免费看片子| 欧美一区二区亚洲| 久久人妻熟女aⅴ| 欧美丝袜亚洲另类| 亚洲伊人久久精品综合| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 丰满少妇做爰视频| 只有这里有精品99| av在线app专区| 伦理电影免费视频| 人体艺术视频欧美日本| 国产亚洲一区二区精品| 久久韩国三级中文字幕| 久久久久久九九精品二区国产| 中文字幕制服av| 九色成人免费人妻av| 大香蕉久久网| 亚洲人与动物交配视频| 久久99热这里只有精品18| 国产午夜精品一二区理论片| 国模一区二区三区四区视频| av在线观看视频网站免费| 乱码一卡2卡4卡精品| 丰满迷人的少妇在线观看| 大陆偷拍与自拍| 国产精品一区www在线观看| 免费高清在线观看视频在线观看| 免费看av在线观看网站| 日韩中字成人| 高清在线视频一区二区三区| 亚洲精品色激情综合| 精品一品国产午夜福利视频| 男女边吃奶边做爰视频| 99久久精品一区二区三区| 成人特级av手机在线观看| 日韩成人伦理影院| 91在线精品国自产拍蜜月| 看十八女毛片水多多多| 丰满少妇做爰视频| 高清黄色对白视频在线免费看 | 如何舔出高潮| 亚洲国产av新网站| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 少妇的逼好多水| 日韩在线高清观看一区二区三区| 视频中文字幕在线观看| 三级经典国产精品| 春色校园在线视频观看| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 少妇 在线观看| 日本色播在线视频| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 97超视频在线观看视频| 精品视频人人做人人爽| 观看美女的网站| 边亲边吃奶的免费视频| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 搡老乐熟女国产| 精品熟女少妇av免费看| 中文字幕亚洲精品专区| 91久久精品国产一区二区三区| 国产熟女欧美一区二区| 嘟嘟电影网在线观看| 高清av免费在线| 国产精品一区二区在线观看99| 青春草国产在线视频| 亚洲av福利一区| 女人久久www免费人成看片| 秋霞在线观看毛片| 国产一区亚洲一区在线观看| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 国产精品一区www在线观看| 少妇人妻久久综合中文| 内射极品少妇av片p| 人妻少妇偷人精品九色| 99热网站在线观看| 免费看光身美女| 狂野欧美激情性bbbbbb| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 久久鲁丝午夜福利片| 亚洲精品第二区| 日韩三级伦理在线观看| 女性生殖器流出的白浆| 久久99热6这里只有精品| 大片电影免费在线观看免费| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 日本黄色片子视频| 精品久久久久久久久av| 九九在线视频观看精品| 亚洲精品456在线播放app| 多毛熟女@视频| av.在线天堂| 熟妇人妻不卡中文字幕| 一级二级三级毛片免费看| 91久久精品电影网| 国产大屁股一区二区在线视频| 国产av国产精品国产|