孕12周前亞甲減的治療對妊娠結(jié)局及12月齡子代發(fā)育的影響

孫瑩 呂蘭秋 楊秀萍

[摘要] 目的 探討孕12周前亞甲減的治療對妊娠結(jié)局及12月齡子代發(fā)育的影響。 方法 選取2016年6月～2017年12月在寧波城區(qū)婦幼保健門診進行初次產(chǎn)檢建冊的<12周的單胎孕婦。產(chǎn)前：將被診斷為亞甲減的孕婦隨機分為治療組（217例）和觀察組（152例），治療組給予L-T4治療。同期無異常孕婦為對照組（8001例），比較各組妊娠結(jié)局。產(chǎn)后：亞甲減的孕婦中無其他合并癥并足月分娩的子代作為（子代）治療組（136例）和（子代）觀察組（93例），對照組中隨機抽取無合并癥且足月分娩的子代作為（子代）對照組（186例）。分析各組體格及智能發(fā)育情況。 結(jié)果 觀察組早產(chǎn)率及糖尿病患病率高于對照組及治療組（P<0.05）;三組的足月小樣兒、流產(chǎn)或死胎、出生缺陷發(fā)生率及妊娠期高血壓、圍產(chǎn)兒先天性心臟病發(fā)病率無差異（P>0.05）。（子代）觀察組新生兒體重低于（子代）對照組和（子代）治療組（P<0.05）;12月齡時（子代）觀察組身高低于（子代）對照組和（子代）治療組（P<0.05），三組體重?zé)o統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。三組發(fā)育商構(gòu)成比有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05）;大運動及語言：（子代）對照組高于（子代）治療組及（子代）觀察組（P<0.05）;精細動作：（子代）觀察組低于（子代）對照組和（子代）治療組（P<0.05）。 結(jié)論 孕早期亞臨床甲減會增加早產(chǎn)及糖尿病風(fēng)險，影響新生兒出生體重、12月齡時體格及某些方面智能發(fā)育，早期治療可改善上述狀況。

[關(guān)鍵詞] 亞臨床甲狀腺功能減退;左旋甲狀腺素;早產(chǎn);流產(chǎn);妊娠期糖尿病;妊娠期高血壓疾病;蓋澤爾發(fā)育量表;出生缺陷

[中圖分類號] R714.256? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）02-0067-05

The influence of treatment of hypothyroidism before the 12th week of pregnancy on pregnancy outcomes and the development of 12-month-old children

SUN Ying LV Lanqiu YANG Xiuping

Department of Maternal and Child Health Care， Ningbo Women and Children's Hospital in Zhejiang Province， Ningbo? ?315012， China

[Abstract] Objective To investigate the influence of treatment of hypothyroidism before the 12th week of pregnancy on pregnancy outcomes and the development of 12-month-old children. Methods A single-fetal pregnant woman with establishing medical records at <12 weeks in the maternal and child health clinic of Ningbo urban area from June 2016 to December 2017 were selected. Prenatal： The pregnant women diagnosed with hypothyroidism were randomly divided into the treatment group（217 cases） and the observation group（152 cases）. The treatment group was given L-T4 treatment. The pregnant women without abnormality in the same period were set as the control group（8001 cases）. And the pregnancy outcomes of each group were compared. Postpartum： The children with no comorbidities of the pregnant women with hypothyroidism and the full-term delivery were treated as（child） treatment group（136 cases） and（child） observation group（93 cases）. The children of full-term delivery with no comorbidities in the control group were used as the（child） control group（186 cases）. The physical and intelligent development of each group was analyzed. Results The preterm birth rate and diabetes prevalence in the observation group were higher than those in the control group and the treatment group（P<0.05）. There was no difference in the full-term small for gestational age infants， abortion or stillbirth， incidence of birth defects， incidence of hypertension during pregnancy and congenital heart disease in the three groups（P>0.05）. The neonatal weight of the（child） observation group was lower than that of the（child） control group and the（child） treatment group（P<0.05）. At 12 months of age， the height of the（child） observation group was lower than that of the child control group and the（child） treatment group（P<0.05）. And there was no significant difference in body weight between the three groups（P>0.05）. There were significant differences in developmental quotients in the three groups（P<0.05）. The developmental quotients of large exercise and language in（child） control group were higher than those of the（child） treatment group and（child） observation group（P<0.05）. The developmental quotient of fine action in the（child） observation group was lower than that of（child） control group and（child） treatment group（P<0.05）. Conclusion Subclinical hypothyroidism in early pregnancy increases the risk of premature birth and diabetes， affects the birth weight of the newborn and the physical development of some aspects at 12 months of age. Early treatment can improve the above situation.

[Key words] Subclinical hypothyroidism; Levothyroxine; Premature birth; Abortion; Gestational diabetes; Hypertensive disorder of pregnancy; Gazelle development scale; Birth defect

亞臨床甲狀腺功能減退癥（Subclinical hypothyroidism，SCH）是指血清促甲狀腺素（Thyroid stimulating hormone，TSH）升高、游離甲狀腺素（Free thyroxine，F(xiàn)T4）正常。妊娠期SCH的臨床癥狀不明顯，需通過實驗室檢測才能發(fā)現(xiàn)，但其會增加流產(chǎn)、早產(chǎn)及妊娠期合并癥發(fā)生幾率，甚至對子代的智力、體格發(fā)育產(chǎn)生不良影響[1]。隨著近幾年來醫(yī)學(xué)觀念的更新，孕期篩查甲狀腺功能的人群增加，妊娠合并SCH患者越來越常見[2]。越來越多的證據(jù)支持應(yīng)用左旋甲狀腺素（Levothyroxine，L-T4）治療妊娠期SCH可以改善妊娠結(jié)局[3]，但缺少隨訪時間相對長一些的關(guān)于子代發(fā)育及智能商的前瞻性研究。針對上述情況，本研究旨在探究妊娠早期治療SCH對妊娠結(jié)局及12月齡子代智能及體格發(fā)育的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年6月～2017年12月在寧波城區(qū)婦幼保健門診進行初次產(chǎn)檢建冊（<12周）的單胎孕婦。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往甲狀腺疾病及其他內(nèi)科合并癥病史者;②服用任何內(nèi)分泌相關(guān)藥物者;③預(yù)產(chǎn)期時年齡≥40周歲。建冊同時行甲狀腺功能檢查，定期產(chǎn)檢。知情同意并經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)。本研究分為產(chǎn)前階段和產(chǎn)后階段，具體分法及基本情況如下。

產(chǎn)前階段：將建卡時診斷為SCH的單胎患者隨機分成兩組，一組給予左旋甲狀腺素（L-T4）治療，另一組僅定期產(chǎn)檢，不給予治療。對嚴(yán)格遵循醫(yī)囑進行治療并最終嚴(yán)格隨訪至妊娠終結(jié)的患者作為治療組[n=217，平均（27.5±4.1）歲、懷孕（2.1±0.9）次]，未治療但定期隨訪至妊娠終結(jié)的孕婦作為觀察組[n=152，平均（26.8±4.2）歲、懷孕（2.2±1.1）次]。兩組人數(shù)不均等是由于失訪及觀察組部分患者中途用藥所致。同期首次產(chǎn)檢無異常、定期檢查隨訪至孕期結(jié)束的孕婦作為對照組[n=8001，平均（24.9±5.2）歲、懷孕（2.3±1.2）次]，三組年齡、孕次一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

產(chǎn)后階段：治療組及觀察組中足月分娩、除SCH外無其他妊娠合并癥并堅持隨訪至12個月的子代分別作（子代）治療組[n=136，母親平均（26.8±3.9）歲、懷孕（2.1±1.0）次，懷孕（39.0±2.3）周]及（子代）觀察組[n=93，母親平均（28.6±4.0）歲、懷孕（2.4±0.9）次，懷孕（39.4±2.3）周]。在對照組內(nèi)足月分娩無妊娠合并癥的子代中隨機抽200例進行密切跟蹤隨訪，其中按時隨訪、并在12月齡時來院測量的產(chǎn)婦186例的子代作為（子代）對照組[n=186，母親平均（29.6±4.8）歲、懷孕（2.0±0.7）次、懷孕（39.4±2.7）周，失訪率為7%]。三組子代的母親年齡、孕次、孕周一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。三組從產(chǎn)前母代到產(chǎn)后子代的分組見圖1、圖2、圖3。

1.2 方法

1.2.1 血樣采集檢測及診斷標(biāo)準(zhǔn)? 上午8：00～10：00采集研究對象空腹靜脈血約2 mL于黃色促凝管內(nèi)，3000 rpm離心5 min，分離血清，所有標(biāo)本均當(dāng)天進行FT4、TSH水平檢測。檢測儀器為美國羅氏公司1602型全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑，嚴(yán)格按照說明書操作。依據(jù)2012年我國權(quán)威發(fā)布的《妊娠及產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》，首先隨機抽取孕婦300例，建立本地區(qū)孕早期甲狀腺功能參考值范圍：孕早期TSH為1.67（0.15～3.95）mIU/L，F(xiàn)T4為0.78（0.49～1.19）ng/dL。血清TSH高于正常值上限，無FT4升高則診斷為SCH。

1.2.2 治療方案? 治療組給予左旋甲狀腺素L-T4（德國默克雪蘭諾公司生產(chǎn)的優(yōu)甲樂，進口藥物注冊證號：H20140052）治療，依據(jù)起始TSH水平，起始劑量設(shè)定為25～50 μg，每隔2周依據(jù)TSH及FT4水平調(diào)整藥量，至TSH達正常水平后每4周復(fù)查TSH及FT4，服藥直到分娩。觀察組定期產(chǎn)檢、隨訪，但不給予L-T4治療并淘汰孕期違背分組原則用藥的患者。對照組定期產(chǎn)檢、隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 妊娠結(jié)局? 密切隨訪并記錄所有孕婦的妊娠經(jīng)過，包括妊娠期高血壓疾?。℉ypertensive disorders of pregnancy，HDP）、妊娠期糖尿病（Pregestational diabetes mellitus，GDM）、流產(chǎn)或死胎、早產(chǎn)、出生缺陷、圍產(chǎn)兒先天性心臟?。–ongenital heart disease，CHD）。

1.3.2 子代體格發(fā)育? 由經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員測量子代出生時、12月齡時的體重;子代12月齡時的身高（由于出生身長的測量誤差較大故不作為觀察標(biāo)準(zhǔn)），身高及體質(zhì)量由經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員進行。

1.3.3 子代智能發(fā)育? 12月齡時應(yīng)用蓋澤爾智能發(fā)育量（Gesell developmental diagnosis scale，GDDS）對智商進行測量。檢查內(nèi)容分為適應(yīng)性行為（Adaptive behavior quotient，ABQ）、大運動（Gross motor quotient，GMQ）、精細運動（Fine motor quotient，F(xiàn)MQ）、語言（Language quotient，LQ）、個人社交（Individual social behavior quotient，ISBQ）五個方面。并據(jù)此計算出小兒發(fā)育商（Developmental quotient，DQ）：DQ=小兒的成熟年齡/小兒的實際年齡×100。測評由2名兒科心理醫(yī)師進行，采用單盲法取均值。以DQ>115為超常，115≥DQ≥85為正常，DQ<85為滯后。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS16.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析，計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗或fisher's確切概率法;計量資料以（x±s）表示，進行方差分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組孕婦妊娠結(jié)局及相關(guān)妊娠期合并癥發(fā)生率比較

觀察組、治療組及對照組早產(chǎn)發(fā)生率相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.029），進行兩兩比較：觀察組早產(chǎn)發(fā)生率高于對照組（P=0.009）及治療組（P=0.047），治療組早產(chǎn)發(fā)生率與對照組相比無顯著差異（P=0.762）;三組GDM發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.012），兩兩比較：觀察組GDM發(fā)生率高于對照組（P=0.003）及治療組（P=0.004），治療組與對照組之間無顯著差異（P=0.977）;三組HDP發(fā)病率無顯著差異（P>0.05）;由于足月小樣兒發(fā)生率、流產(chǎn)或死胎發(fā)生率、圍產(chǎn)兒出生缺陷率及CHD發(fā)生頻數(shù)小，不符合卡方檢驗的條件，故使用fisher's確切概率法檢驗，結(jié)果顯示差異無顯著性（P>0.05）。見表1。

2.2 三組子代出生體重及12月齡時體格、智能發(fā)育比較

（子代）觀察組新生兒出生體重低于（子代）對照組（P=0.015）和（子代）治療組（P=0.030），（子代）對照組與（子代）治療組相比出生體重?zé)o差異（P=0.637）。出生滿12月齡時三組體重?zé)o顯著性差異（P>0.05）。（子代）觀察組12月齡身高低于（子代）對照組（P=0.021）和（子代）治療組（P=0.037），（子代）對照組與（子代）治療組相比12月齡身高無差異（P=0.842），三組12個月齡發(fā)育商總值無差異（P=0.152）。見表2。

表2? ?三組子代出生體重及12月齡時體格、智能發(fā)育比較（x±s）

2.3 三組子代12月齡發(fā)育商比較

首先檢驗各組之間的方差齊性均為P>0.05，然后進行統(tǒng)計。三組超常、正常、滯后構(gòu)成比無差異（P=0.901），見表3。逐項分析如下：三組大運動發(fā)育商有差異（P=0.001），其中（子代）對照組高于（子代）治療組（P=0.011）及（子代）觀察組（P=0.000），（子代）治療組和（子代）觀察組之間無差異（P=0.155）;語言發(fā)育商有差異（P=0.000），其中（子代）對照組高于（子代）治療組（P=0.009）及（子代）觀察組（P=0.020），（子代）治療組和（子代）觀察組之間無差異（P=0.071）;精細動作發(fā)育商有差異（P=0.003），其中（子代）觀察組低于（子代）對照組（P=0.020）和（子代）治療組（P=0.001），（子代）對照組和（子代）治療組之間無差異（P=0.217）;三組適應(yīng)性行為（P=0.098）和個人社交（P=0.123）發(fā)育商無顯著差異。見表4。

表3? ?三組子代12月齡發(fā)育商構(gòu)成比比較[n（%）]

3 討論

甲狀腺激素是人體生長發(fā)育的重要激素，它幾乎可以作用于人體各種器官和組織[4]。對于孕婦來說甲狀腺激素能影響胎兒智力、運動發(fā)育和身體發(fā)育[5]。母親甲狀腺功能減退（Overt hypothyroidism，OH）可能會降低胎兒存活率、使子代智力運動發(fā)育滯后[6]。L-T4能在血中穩(wěn)定至相應(yīng)濃度，替代體內(nèi)的甲狀腺素[7]，同時因其口服幾乎不會經(jīng)過胎盤，故可以有效保證母體和胎兒安全。應(yīng)用L-T4治療妊娠期OH的益處已得到廣泛肯定[8]。但SCH比較隱匿，往往無明顯癥狀，是否影響胎兒發(fā)育、妊娠結(jié)局、后代智力，及SCH的篩查及應(yīng)用L-T4治療是否過度還存在較大爭議[9-11]。

劉芳等[12]通過系統(tǒng)評價證實妊娠早期SCH會增加早產(chǎn)發(fā)生的風(fēng)險，而采用L-T4進行干預(yù)治療可以明顯降低早產(chǎn)風(fēng)險，這與本研究顯示的結(jié)果一致?？紤]SCH增加早產(chǎn)幾率可能與其本身增加其他妊娠期合并癥的風(fēng)險有關(guān)。妊娠期OH會增加發(fā)生流產(chǎn)、死胎及妊娠期高血壓疾病的風(fēng)險[13，14]，但在本研究中SCH與上述不良妊娠結(jié)局的發(fā)生無明顯相關(guān)性，且治療SCH不能降低流產(chǎn)、死胎及HDP發(fā)生的風(fēng)險?？赡苡捎赟CH與OH不同，SCH只是TSH升高，并無T4的降低，故T4減少對于微小血管內(nèi)皮、脂代謝、血液黏度的影響在SCH患者身上并無體現(xiàn)。本研究證實孕早期SCH會增加GDM風(fēng)險，經(jīng)過治療后可使GDM發(fā)生幾率降低，這與康蘇婭等[15]的研究結(jié)果一致。考慮這可能與下丘腦-垂體-甲狀腺系統(tǒng)調(diào)控失控導(dǎo)致的孕婦內(nèi)分泌和自主神經(jīng)功能紊亂，從而引起糖脂代謝異常有關(guān)[16，17]。

本研究顯示孕婦SCH及早服用L-T4不會造成圍產(chǎn)兒出生缺陷率增加，這與M？覿nnist？觟 T等[18]的研究結(jié)果相同。擬定對我市圍產(chǎn)兒常見三種出生缺陷發(fā)病率單獨分析，但由于SCH兩個組病例數(shù)偏少，耳面部畸形及多指、并指畸性發(fā)生率為0，對統(tǒng)計結(jié)果造成較大偏倚，故未進一步分層，只對位于出生缺陷首位的CHD發(fā)生率進行統(tǒng)計。焦波[19]對甲狀腺功能減退孕婦的圍產(chǎn)兒出生缺陷進行逐項分析發(fā)現(xiàn)SCH后代CHD的發(fā)生率并沒有增加，這于本研究一致?？紤]這與孕婦體內(nèi)甲狀腺激素主要參與神經(jīng)系統(tǒng)的形成，沒有對胎兒循環(huán)系統(tǒng)產(chǎn)生大的影響有關(guān)。本研究在統(tǒng)計出生缺陷方面的劣勢在于病例數(shù)有限，故還需大樣本進行研究。

有研究表明妊娠期SCH可導(dǎo)致子代智能發(fā)育滯后[20]?？赡苡捎谌焉锲谀阁w TSH 升高，致其胚胎及胎兒組織對 FT4 的利用率降低，使胎兒體內(nèi)FT4水平和腦發(fā)育所需的FT4 供應(yīng)不足，從而影響胎兒腦組織發(fā)育[20]，但國內(nèi)外對于治療SCH能否改善后代智能仍有爭議[21]?？紤]那些研究干預(yù)的時間較晚（一般大于12周），等到TSH調(diào)整到正常時已經(jīng)錯過了胎兒大腦發(fā)育的關(guān)鍵時期，且各種研究采用的統(tǒng)計分析策略不同，部分研究只是在統(tǒng)計層面剔除其他妊娠合并癥對智力的影響。本研究對SCH的干預(yù)開始于12周之前，排除了有其他妊娠合并癥的孕婦，分析了子代三組發(fā)育總商的均值及超常、正常、滯后的人數(shù)構(gòu)成比，還同時將GDDS中的5大項分別比較，這在前人發(fā)表的文獻中是比較少見的。本研究發(fā)現(xiàn)雖然子代三組發(fā)育總商的均值及超常、正常、滯后的人數(shù)構(gòu)成比無差異，但部分分項是有差異的。研究表明SCH觀察組精細動作發(fā)育商落后于對照組，但藥物治療組的精細動作發(fā)育商與對照組幾乎無差異，這肯定了藥物治療的作用。大運動發(fā)育商及語言發(fā)育商均落后于對照組，且經(jīng)過藥物治療后與對照組仍有差距，說明對于SCH的后代應(yīng)著重加強大運動及語言的培訓(xùn)，至于為什么各分項得出的結(jié)論不同，推測可能與甲狀腺激素對不同部位大腦皮層的影響強弱有關(guān)，具體機制還需進一步研究。由于失訪等原因，導(dǎo)致本研究不能隨訪兩年甚至更長時間。且時間越長兒童所處的家庭環(huán)境、社會環(huán)境等體外因素更易對兒童的體格發(fā)育及智力發(fā)育造成影響，可能對結(jié)果造成偏倚，因此還需要更多大型、多中心的設(shè)計，且更嚴(yán)密的隨機對照研究。

綜上所述，本研究證明孕12周前應(yīng)用L-T4治療SCH可以降低早產(chǎn)、GDM風(fēng)險，但對流產(chǎn)及HDP無明顯作用，孕期SCH及孕早期服用L-T4不會增加圍產(chǎn)兒出生缺陷率。早期治療可以增加新生兒的出生體重及12月齡時幼兒的身高、提高12月齡時幼兒的某些分項智能發(fā)育指數(shù)，但是否可以增加12月齡幼兒的體重仍不明確。SCH是影響母嬰健康的重要疾病，但因其無明顯臨床癥狀，更應(yīng)該引起婦產(chǎn)科醫(yī)師及孕婦的重視。孕期盡早篩查SCH并應(yīng)用L-T4進行治療是必要的，對降低不良妊娠結(jié)局風(fēng)險及促進嬰幼兒發(fā)育是有效的，且針對SCH后代需加強大運動及語言的培訓(xùn)。

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（收稿日期：2019-04-11）