美國突發(fā)公共衛(wèi)生事件中的醫(yī)藥產(chǎn)品保障制度簡介和啟示

李剛 陳一飛 李香玉

摘 要 疫情防控需要依法、科學(xué)、有序。在非典、新型冠狀病毒肺炎等突發(fā)公共衛(wèi)生事件中，需要通過制度來保障相關(guān)醫(yī)藥產(chǎn)品的快速研究、生產(chǎn)和應(yīng)用，以用于疾病的預(yù)防、診斷、防護(hù)和治療。本文對美國突發(fā)公共衛(wèi)生事件中醫(yī)藥產(chǎn)品的保障機(jī)制進(jìn)行了介紹，希望能夠?qū)ν晟莆覈话l(fā)公共衛(wèi)生事件中醫(yī)藥產(chǎn)品的保障制度提供借鑒參考。

關(guān)鍵詞 突發(fā)公共衛(wèi)生事件 醫(yī)藥產(chǎn)品 法規(guī)

中圖分類號：R199 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號：1006-1533（2020）05-0020-04

Introduction and enlightenment of medical product guarantee system in public health emergencies in USA

LI Gang*， CHEN Yifei， LI Xiangyu

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Epidemic prevention and control should be legal， scientific and orderly. Regulations are needed to ensure the availability， safety and effectiveness of medical products in public health emergencies such as SARS and COVID-19 so that they can be used for the prevention， detection， diagnosis and treatment of diseases. The medical product guarantee system in public health emergencies in USA is introduced so as to provide a reference for the improvement of the medical product regulations during public health emergencies in China.

KEY WORDS public health emergencies； medical product； regulations

當(dāng)前，新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019， COVID-19）疫情防控正處于關(guān)鍵時期，依法科學(xué)有序防控至關(guān)重要。其中醫(yī)藥產(chǎn)品在突發(fā)公共衛(wèi)生事件的處置中具有重要作用：診斷試劑用以明確診斷，幫助盡早發(fā)現(xiàn)傳染源；藥物是救治患者的關(guān)鍵，能夠減少危重病人的比例和死亡率，使患者更快恢復(fù)健康；疫苗可以提高易感人群抵抗能力，降低發(fā)病率；口罩、消毒液等醫(yī)療防護(hù)用品是人員防護(hù)的屏障，有利于切斷傳播途徑。因此，確保在突發(fā)公共衛(wèi)生事件中，能夠通過合法途徑支持高效檢測試劑、安全有效藥物/疫苗等醫(yī)藥產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)、供給和使用，具有極其重要的意義。

美國醫(yī)藥產(chǎn)品緊急使用授權(quán)（Emergency Use Authorization， EUA）等緊急使用授權(quán)機(jī)制，使美國食品藥品監(jiān)督局（Food and Drug Administration， FDA）通過與政府部門、組織間的有效溝通，及時授權(quán)在研品種及已上市品種的未批準(zhǔn)適應(yīng)證投入使用，并促進(jìn)提前建立醫(yī)藥資源的儲備。本文對美國在應(yīng)對突發(fā)公共衛(wèi)生事件中醫(yī)藥產(chǎn)品的保障機(jī)制進(jìn)行了介紹，并與我國當(dāng)前情況進(jìn)行了比較，以期為我國進(jìn)一步提高應(yīng)對突發(fā)公共衛(wèi)生事件的治理體系和治理能力提供借鑒。

1 美國FDA在公共衛(wèi)生應(yīng)急醫(yī)療中的地位

醫(yī)療對策（Medical Countermeasures， MCMs）是指在化學(xué)、生物、放射、核（chemistry， biology， radioactivity and nuclear， CBRN）物質(zhì)的恐怖襲擊或自然發(fā)生的新發(fā)疾病引起的潛在的公共衛(wèi)生突發(fā)事件中，可以使用的、受美國FDA監(jiān)管的產(chǎn)品，可用于相關(guān)狀況的診斷、預(yù)防、保護(hù)或治療。MCMs可包括：①生物制品，如疫苗、血液制品和抗體；②藥物，如抗微生物或抗病毒藥物；③醫(yī)療器械，包括用于識別威脅因素的診斷試劑以及個人防護(hù)設(shè)備，如手套、呼吸器（面罩）和呼吸機(jī)[1]。

2007年3月，美國衛(wèi)生與公共服務(wù)部（Health and Human Services， HHS）建立公共衛(wèi)生應(yīng)急醫(yī)療對策事業(yè)戰(zhàn)略（Public Health Emergency Medical Countermeasures Enterprise Strategy， PHEMCE Strategy），目標(biāo)是采取措施，確保在國家面臨的最高等級CBRN威脅時可有效使用醫(yī)療對策。該戰(zhàn)略考慮了與醫(yī)療對策相關(guān)的所有活動，包括研究、開發(fā)、采購、存儲/維護(hù)、部署和利用[2]。PHEMCE包括3個主要的HHS內(nèi)設(shè)機(jī)構(gòu)：疾病控制和預(yù)防中心（Centers for Disease Control and Prevention， CDC）、FDA和國家研究所衛(wèi)生署（National Institutes of Health， NIH）[3]。

2010年8月，為回應(yīng)PHEMCE為期1年的全面審查，F(xiàn)DA啟動了醫(yī)療對策計劃（Medical Countermeasures Initiative， MCMi）。該審查由HHS部長下令進(jìn)行，以評估美國對未來公共衛(wèi)生突發(fā)事件的準(zhǔn)備程度，并提高對CBRN物質(zhì)以及新出現(xiàn)傳染性疾?。ɡ绱罅餍行粤鞲校┕糇龀龈?、更有效反應(yīng)的能力[4]。MCMi是FDA范圍內(nèi)跨部門的一項計劃，涉及生物制品評價與研究中心、藥品評價與研究中心、器械與放射衛(wèi)生中心和辦事處，由首席科學(xué)家辦公室內(nèi)的反恐和新興威脅辦公室領(lǐng)導(dǎo)，負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)MCMs的開發(fā)、準(zhǔn)備和響應(yīng)。FDA通過MCMi，與地方、州、國家和國際各級政府合作，以支持與MCMs相關(guān)的公共衛(wèi)生準(zhǔn)備和響應(yīng)工作[4]。

2 FDA在緊急情況下的應(yīng)對措施

根據(jù)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》（Federal Food， Drug， and Cosmetic Act， FD&C Act）的條款，F(xiàn)DA在緊急狀況下主要通過以下3種舉措實(shí)現(xiàn)MCMs保障：①根據(jù)第564條規(guī)定，發(fā)布EUA；②根據(jù)第564A條規(guī)定，實(shí)施其他的緊急使用授權(quán)；③根據(jù)第564B條，授權(quán)進(jìn)行MCMs的預(yù)先部署[5-6]。

2.1 EUA：適用于未上市的醫(yī)藥產(chǎn)品，或者已上市產(chǎn)品尚未批準(zhǔn)的適應(yīng)證

根據(jù)FD&C法第564條，在CBRN威脅因素引起的嚴(yán)重的或致命性疾病或狀況下，在沒有足夠的、已批準(zhǔn)的和可用的替代方法時，為了預(yù)防、診斷、和治療，F(xiàn)DA專員可以授權(quán)未經(jīng)批準(zhǔn)的醫(yī)療產(chǎn)品或已經(jīng)批準(zhǔn)醫(yī)療產(chǎn)品的未經(jīng)批準(zhǔn)的適應(yīng)證進(jìn)行緊急使用，即發(fā)布EUA。從而促進(jìn)公共衛(wèi)生緊急情況下MCMs的可及性和應(yīng)用。

2.1.1 EUA的總體流程

首先，必須由HHS部長發(fā)布緊急情況或威脅的公告（以下簡稱EUA公告）。這些緊急狀況或威脅包括：①國土安全部部長確定存在國內(nèi)緊急情況，或發(fā)生國內(nèi)緊急情況的重大可能性，涉及到使用CBRN物質(zhì)襲擊的風(fēng)險增加；②國防部長確定存在軍事緊急情況或發(fā)生軍事緊急情況的重大可能性，涉及美國軍事部隊受到CBRN物質(zhì)襲擊的風(fēng)險增加；③HHS部長確定存在會影響或可能影響國家安全或居住在國外的美國公民的健康與安全的突發(fā)公共衛(wèi)生事件或重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件的可能性，涉及一種或多種CBRN物質(zhì)，或可能由此類物質(zhì)引起的疾病或狀況；④國土安全部部長根據(jù)《公共衛(wèi)生服務(wù)法》的相關(guān)規(guī)定，確定了存在足以影響國家安全或居住在國外的美國公民的健康和安全的重大威脅。HHS部長在確認(rèn)上述任一種狀況存在后將發(fā)布EUA公告[7]。

然后根據(jù)適用的情形，F(xiàn)DA專員與防備和應(yīng)對助理部長（Assistant Secretary for Preparedness and Response， ASPR）、NIH主任和CDC主任商討后，在可行和適當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)，給符合法規(guī)要求的醫(yī)藥產(chǎn)品發(fā)布EUA，具體要求包括，①EUA公告中所述的CBRN物質(zhì)能夠?qū)е聡?yán)重的或危及生命的疾病或狀況；②有效性證據(jù)：醫(yī)藥產(chǎn)品對于疾病或狀況的預(yù)防、診斷、或治療“可能是有效的”；③風(fēng)險收益分析：如果確定該產(chǎn)品在診斷、預(yù)防或治療已確定的疾病或狀況時，已知的和潛在的利益大于該產(chǎn)品的已知和潛在風(fēng)險，則可以考慮給該產(chǎn)品發(fā)布EUA；④沒有其他替代治療。

EUA公告終止后，基于該公告的所有EUA授權(quán)也不再有效。醫(yī)藥產(chǎn)品的批準(zhǔn)狀態(tài)發(fā)生變化，如被批準(zhǔn)、注冊、被授權(quán)進(jìn)行臨床試驗等情況下，EUA授權(quán)也將失效。

2.1.2 EUA之前的溝通交流和申請

FDA強(qiáng)烈建議醫(yī)藥行業(yè)或政府部門申請人在正式提交EUA申請之前，可以就潛在的EUA產(chǎn)品與FDA提前進(jìn)行溝通交流，以利于申請產(chǎn)品全面地滿足EUA申請的要求，并提高FDA審查能力。

2.1.3 EUA的申請

2.1.3.1 準(zhǔn)備和響應(yīng)

正式提交EUA申請的可能來自醫(yī)藥行業(yè)的申請人，也可能是來自政府部門（例如HHS或國防部）的申請人。

2.1.3.2 提交的信息

正式提出EUA申請需要提交的信息包括：①推薦信息和/或數(shù)據(jù)摘要；②推薦的安全性信息；③推薦的有效性信息；④其他數(shù)據(jù)的考慮；⑤對于風(fēng)險獲益的考慮。

2.1.3.3 提交材料的格式

在提交材料之前，需要聯(lián)系相關(guān)醫(yī)療產(chǎn)品中心獲取相關(guān)要求，如提交材料以目錄頁開始，材料要盡量完整，如提交紙質(zhì)材料應(yīng)至少3份等。

2.1.3.4 FDA對EUA申請的處理

審查時，F(xiàn)DA會對EUA申請進(jìn)行優(yōu)先級劃分，通?？紤]以下因素：①臨床疾病或狀況的嚴(yán)重性和發(fā)生率；②產(chǎn)品的公共衛(wèi)生需求以及其他潛在MCMs的安全性和有效性（如果已知）；③治療需求的緊迫性；④有關(guān)產(chǎn)品在預(yù)防、治療或診斷疾病方面可能安全有效的信息的可用性和充分性；⑤產(chǎn)品使用在確保國家安全方面可能發(fā)揮的潛在作用；⑥該產(chǎn)品是否包含在政府利益相關(guān)者的儲備庫存中；⑦產(chǎn)品滿足未滿足的重大醫(yī)療需求的程度，如亞組人群（例如孕婦，嬰兒和兒童以及免疫功能低下的人）等；⑧請求是否來自或得到政府利益相關(guān)者的支持；⑨產(chǎn)品的可用性（例如數(shù)量和生產(chǎn)能力）；⑩其他機(jī)制[8]。

如果情況允許，且通過EUA之前的溝通交流可以提供足夠的信息以供事先審查，則FDA能夠迅速（例如在數(shù)小時或數(shù)天內(nèi)）發(fā)布EUA。

2.1.4 授權(quán)條件

FDA可能會根據(jù)產(chǎn)品是否已經(jīng)批準(zhǔn)，在EUA中設(shè)定必要或適當(dāng)?shù)臈l件來保護(hù)公眾健康，這些條件包括，①與EUA產(chǎn)品相關(guān)的信息：衛(wèi)生保健專業(yè)人員或授權(quán)分發(fā)人員的信息、接收人的信息；②對不良事件的監(jiān)測和報告；③相關(guān)記錄：要求生產(chǎn)商做好記錄并確?？梢越邮蹻DA的檢查；④授權(quán)的附加條件，例如分銷和管理，可能會規(guī)定哪些實(shí)體可以分銷和管理產(chǎn)品，以及如何進(jìn)行分銷和管理等；⑤對遵守其他要求進(jìn)行豁免或限制：cGMP、處方要求、風(fēng)險評估和處理措施。

2.1.5 EUA的期限和修訂

一般而言，EUA在發(fā)出EUA公告期間將一直有效，除非由于不再滿足發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)而撤銷，或者將EUA撤銷有利于保護(hù)公眾健康或安全。FDA將定期審查當(dāng)前狀況和EUA的適用性，包括可能需要撤銷EUA的情況。

2.1.6 EUA的公開發(fā)布

FDA將及時在聯(lián)邦公報中發(fā)布每個EUA的通知，包括對簽發(fā)原因的說明、預(yù)期用途的描述以及EUA產(chǎn)品的任何禁忌證；還將在每次終止或撤銷EUA時立即在聯(lián)邦公報中發(fā)布該決定的原因說明。

2.2 其他緊急使用授權(quán)：適用于FDA已批準(zhǔn)的醫(yī)療產(chǎn)品

根據(jù)第564A條，F(xiàn)DA還可以在CBRN緊急情況下對符合要求的已批準(zhǔn)的醫(yī)療產(chǎn)品進(jìn)行其他緊急使用授權(quán)，包括：①延長合格MCMs庫存的產(chǎn)品有效日期，并建立與此類延期有關(guān)的適當(dāng)條件，例如適當(dāng)?shù)拇鎯Α⒊闃雍蜆?biāo)簽；②允許FDA豁免其他cGMP合規(guī)要求（例如存儲或處理）；③在緊急事件期間，允許緊急分發(fā)MCMs，而無需為每個接受者單獨(dú)開具處方或允許由本來沒有證照的經(jīng)銷商來分發(fā)；④允許CDC創(chuàng)建并發(fā)布有關(guān)FDA批準(zhǔn)的合格產(chǎn)品使用條件的“緊急使用說明”。

2.3 MCM的預(yù)先部署

根據(jù)FD&C法第564B條，F(xiàn)DA可以進(jìn)行授權(quán)，允許政府利益相關(guān)者在預(yù)料到某醫(yī)療用品將在適當(dāng)?shù)谋O(jiān)管機(jī)制下被允許使用（即FDA批準(zhǔn)、授權(quán)或用于研究用途）時，不管該產(chǎn)品的監(jiān)管狀態(tài)如何（即沒有IND、IDE或FDA的任何其他確認(rèn)），都可以將這種醫(yī)療產(chǎn)品納入州際貿(mào)易，進(jìn)行MCMs預(yù)先部署（例如儲備、先期部署），從而為緊急情況期間的快速響應(yīng)做好準(zhǔn)備。

3 我國突發(fā)公共衛(wèi)生事件中藥監(jiān)部門的應(yīng)對措施

2003年5月9日，在抗擊非典之際，國務(wù)院發(fā)布并實(shí)施《突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急條例》，標(biāo)志著我國進(jìn)一步將突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急處理工作納入到了法制化的軌道。該條例在1989年《中華人民共和國傳染病防治法》中處理突發(fā)事件的規(guī)定的基礎(chǔ)上，針對非典防治工作中暴露出的問題，對相關(guān)制度進(jìn)行了明確和細(xì)化，也規(guī)定了一系列具體可行的措施[9]。

后續(xù)頒布的法律法規(guī)對我國突發(fā)公共衛(wèi)生事件中醫(yī)藥產(chǎn)品的保障進(jìn)行了完善和補(bǔ)充，藥監(jiān)部門的主要應(yīng)對措施包括以下幾方面。

3.1 特別審批程序和要求，縮短審評審批時限

2005年11月18日原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布并實(shí)施《藥品特別審批程序》，為突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急所需防治藥品盡快獲得批準(zhǔn)提供了制度上的保障。該法規(guī)第二條規(guī)定了“統(tǒng)一指揮、早期介入、快速高效、科學(xué)審批”的原則。國家藥監(jiān)部門可以在藥品研發(fā)和注冊申請的早期階段，提前了解藥物研制情況。申請人在提交注冊申請前，可以先行提出藥物可行性評價申請。收到藥品注冊申請后，按照有關(guān)程序，在受理申請、現(xiàn)場核查、技術(shù)審評、注冊檢驗、行政審查、跟蹤監(jiān)測等各個環(huán)節(jié)做到在第一時間立即處置。對用于預(yù)防、控制重大傳染病疫情的預(yù)防用生物制品，國家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)需要可以決定注冊檢驗與企業(yè)自檢同步進(jìn)行，以縮短審批時間[10]。

3.2 附條件批準(zhǔn)，加快藥品上市進(jìn)程

2019年修訂的《中華人民共和國藥品管理法》第二十六條規(guī)定：對治療嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段的疾病以及公共衛(wèi)生方面急需的藥品，藥物臨床試驗已有數(shù)據(jù)顯示療效并能預(yù)測其臨床價值的，可以附條件批準(zhǔn)，并在藥品注冊證書中載明相關(guān)事項[11]。2019年頒布的《中華人民共和國疫苗管理法》第二十條也有類似規(guī)定[12]。附條件批準(zhǔn)進(jìn)一步縮短了審評審批時間，有利于試驗藥物盡快用于應(yīng)對突發(fā)公共衛(wèi)生事件。

3.3 依法科學(xué)審評，確保用藥安全有效

在《藥品特別審批程序》中規(guī)定，必須要進(jìn)行藥物臨床試驗，并嚴(yán)格執(zhí)行《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的有關(guān)規(guī)定。只有通過臨床試驗，才能夠?qū)ι暾埶幬锏陌踩?、有效性進(jìn)行充分地、科學(xué)地評價，從而確保上市后藥物在抗擊疫情中能夠精準(zhǔn)發(fā)揮作用。

4 結(jié)語

在此次疫情防控的關(guān)鍵時期，習(xí)近平總書記指示：要全面提高依法防控依法治理能力，健全國家公共衛(wèi)生應(yīng)急管理體系。國家公共衛(wèi)生應(yīng)急管理體系需要各部門積極參與、相互協(xié)作，以共同應(yīng)對突發(fā)公共衛(wèi)生事件的挑戰(zhàn)。

美國FDA通過與NIH、CDC等政府部門間的溝通協(xié)作，在溝通交流、評估風(fēng)險/獲益的基礎(chǔ)上通過發(fā)布EUA直接進(jìn)行緊急使用、授權(quán)豁免cGMP合規(guī)要求、延長醫(yī)藥產(chǎn)品的有效日期、允許沒有許可證的經(jīng)銷商分發(fā)醫(yī)藥產(chǎn)品、提前部署相關(guān)產(chǎn)品等舉措，保障突發(fā)公共衛(wèi)生事件中的醫(yī)藥產(chǎn)品供應(yīng)。

我國已經(jīng)建立了藥品特別審批程序、附條件批準(zhǔn)等制度，保障突發(fā)公共衛(wèi)生事件中的藥品供應(yīng)。但仍需要在總結(jié)實(shí)踐經(jīng)驗、學(xué)習(xí)國際先進(jìn)經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，制定明確的突發(fā)公共衛(wèi)生事件中的醫(yī)藥產(chǎn)品供給保障制度，提高我國在突發(fā)公共衛(wèi)生事件中的依法防控，依法治理能力。建議在突發(fā)公共衛(wèi)生事件中遵循科學(xué)原則既要加速急需醫(yī)藥產(chǎn)品的供應(yīng)，更要切實(shí)保護(hù)公眾生命安全：①明確藥物應(yīng)急使用的合規(guī)途徑，促進(jìn)多部門的溝通協(xié)作；②科學(xué)評估獲益/風(fēng)險，保護(hù)患者安全；③加強(qiáng)藥物警戒與風(fēng)險管理；④建立應(yīng)急使用產(chǎn)品與常規(guī)上市的轉(zhuǎn)化機(jī)制；⑤明確終止不恰當(dāng)產(chǎn)品或不再符合應(yīng)急使用標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品的使用規(guī)定。

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