慢性鼻竇炎伴鼻息肉炎癥因子的研究

麥穎達(dá) 許衛(wèi)華 李峰

摘要：慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）是一種異質(zhì)性的鼻腔炎及鼻竇黏膜慢性炎癥引起的疾病，其中引起炎癥的因子及其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，根據(jù)鼻竇黏膜組織嗜酸性粒細(xì)胞增多的嚴(yán)重程度大致可分為嗜酸粒細(xì)胞性鼻息肉和非嗜酸粒細(xì)胞性鼻息肉，兩者的炎癥因子機(jī)制和治療預(yù)后存在明顯的差異。本文基于國內(nèi)外對CRSwNP潛在的相關(guān)炎癥因子的研究成果，總結(jié)了兩類主要影響CRSwNP的潛在相關(guān)異質(zhì)性炎癥因子及其現(xiàn)有的相關(guān)靶點(diǎn)治療藥物，以期為此類疾病的研究工作提供參考。

關(guān)鍵詞：慢性鼻竇炎伴鼻息肉;炎癥因子;鼻竇炎;白介素;單克隆抗體

中圖分類號：R765 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.04.013

文章編號：1006-1959（2020）04-0040-04

Abstract：Chronic rhinosinusitis with nasal polyps （CRSwNP） is a disease caused by heterogeneous rhinitis and chronic inflammation of the sinus mucosa. The factors that cause inflammation are complicated and their mechanisms are complex. Severity can be roughly divided into eosinophilic nasal polyps and non-eosinophilic nasal polyps. There is a significant difference in the mechanisms of inflammatory factors and prognosis of the two. Based on the research results of CRSwNP potential related inflammatory factors at home and abroad， this paper summarizes two types of potentially related heterogeneous inflammatory factors that mainly affect CRSwNP and their existing related target therapeutic drugs， with a view to providing research work for such diseases reference.

Key words：Chronic rhinosinusitis with nasal polyps;Inflammatory factors;Nasosinusitis;Interleukin;Monoclonal antibody

慢性鼻竇炎伴鼻息肉（chronic rhinosinusitis with nasal polyps，CRSwNP）是耳鼻咽喉頭頸外科最常見的異質(zhì)性疾病之一，特征為異質(zhì)性的鼻腔鼻竇炎和黏膜的慢性炎癥和浸潤，根據(jù)鼻腔組織嗜酸性粒細(xì)胞增多的嚴(yán)重程度、臨床特征和利用計(jì)算機(jī)對患者的斷層掃描，將其可細(xì)分為嗜酸粒細(xì)胞性慢性鼻竇炎伴鼻息肉（eosinophilic chronic rhinosinusitis with nasal polyps，ECRSwNP）和非嗜酸粒細(xì)胞性慢性鼻竇炎伴鼻息肉（noneosinophilic chronic rhinosinusitis with nasal polyps，Non-ECRSwNP）[1]。CRSwNP的臨床病因?qū)W及鼻息肉的病理生理機(jī)制復(fù)雜，目前國內(nèi)外對CRSwNP的研究集中在探索CRSwNP潛在的炎癥因子，本文現(xiàn)對CRSwNP相關(guān)炎癥因子及其部分靶向治療藥物進(jìn)行綜述，以期為該病的治療提供理論參考。

1 CRS治療現(xiàn)狀

CRS患者的Th細(xì)胞因子水平、嗜酸性/嗜中性細(xì)胞以及其特異性IgE表達(dá)存在較大的地區(qū)性差 異[2]。國內(nèi)2019年版CRS的治療指南提出主要用藥為糖皮質(zhì)激素，其中ECRSwNP對于激素反應(yīng)敏感， Non-ECRSwNP卻對激素反應(yīng)不敏感[3]。雖然ECRSwNP患者對激素治療敏感，但是長期使用激素易產(chǎn)生副作用[4]，停用激素后又難以維持長期療效，且手術(shù)治療后復(fù)發(fā)率高[5]，約40%的患者有復(fù)發(fā)性鼻息肉[6]。我國以Non-ECRSwNP中的中性粒細(xì)胞浸潤性鼻息肉為主，約占46%，該類人群對口服激素效果差。因此，短期全身性激素或長效激素不應(yīng)作為長期治療策略，不應(yīng)屬于CRSwNP標(biāo)準(zhǔn)治療方案的一部分[7]。有效提高療效及安全性的個(gè)體化治療方案成為目前精準(zhǔn)醫(yī)療趨勢下的研究重點(diǎn)。

2 Non-ECRSwNP炎癥相關(guān)因子

2.1白介素（IL）-36 ?IL-36包括三種激動(dòng)劑蛋白，分別為IL-36α、IL-36β、IL-36γ，以及拮抗蛋白IL-1細(xì)胞因子家族的新成員IL-36Ra。IL-36的配體具有不同的表達(dá)模式，IL-36γ在皮膚和肺組織中的表達(dá)和誘導(dǎo)率最高，而IL-36α和IL-36γ均存在于炎癥腸組織中，兩者在CRSwNP、銀屑病、肺炎、炎性腸炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等炎性疾病及自身免疫疾病中扮演著重要的角色，IL-36激動(dòng)劑能夠類似地誘導(dǎo)促炎性細(xì)胞因子和趨化因子，有助于中性粒細(xì)胞的積累[8-10]。Joo YH等[11]的研究發(fā)現(xiàn)IL-36R分布于人鼻竇粘膜淺表上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，研究證實(shí)IL-36α、IL-36β和IL-36γ可導(dǎo)致上皮通透性增加，電阻降低。當(dāng)IL-36α、IL-36β和IL-36γ刺激培養(yǎng)的上皮細(xì)胞時(shí)分泌趨化因子CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL6和IL-8激活中性粒細(xì)胞，為中性粒細(xì)胞趨向及跨內(nèi)皮遷移提供了條件，使中性粒細(xì)胞順利達(dá)到鼻腔黏膜固有層淺層引起炎癥。而IL-36-sirna處理的細(xì)胞上皮屏障未破壞，表明IL-36參與上皮屏障的破壞。另有研究顯示[12]，局部炎癥環(huán)境可誘導(dǎo)鼻上皮細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的IL-36γ的表達(dá)。當(dāng)IL-36γ被中性粒細(xì)胞衍生的彈性蛋白酶激活，生物學(xué)活性能提高500倍，并正反饋?zhàn)饔糜谥行粤＜?xì)胞，進(jìn)一步加劇中性粒細(xì)胞炎癥反應(yīng)。同時(shí)，有研究發(fā)現(xiàn)地塞米松不能抑制lL-36γ在鼻息肉中性粒細(xì)胞的致炎作用[13]，認(rèn)為lL-36γ有可能是使激素在中性粒細(xì)胞浸潤型鼻息肉中療效欠佳的因子，但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步探究。

2.2抑癌素M（OSM） ?OSM是IL-6細(xì)胞因子家族的成員，可通過2種受體發(fā)出信號。1型受體是LIFR和gp130的異二聚體，而2型受體是OSM受體β鏈（OSMR）和gp130的異二聚體。近來有研究通過免疫熒光和流式細(xì)胞術(shù)分析發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞是鼻息肉中OSM產(chǎn)生細(xì)胞的主要來源[14]。在中性粒細(xì)胞浸潤型的鼻息肉組織中，由中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的OSM可能介導(dǎo)CRS患者鼻腔上皮屏障功能障礙，并破壞細(xì)胞間的緊密連接，使組織在病原體，過敏原和污染物等環(huán)境因素下暴露而引起慢性炎癥。有研究收集了鼻分泌物中的一種上皮滲漏的大分子標(biāo)志物α2-巨球蛋白，驗(yàn)證了息肉組織中的OSM水平與α2-巨球蛋白水平呈正相關(guān)，進(jìn)一步證明OSM水平與上皮屏障功能障礙有關(guān)[15]。緊密組織由不同的跨膜蛋白組成，包括Occludin，Tricellulin，Claudin家族和連接黏附分子，而zonula Occludens（ZO）-1，-2和-3是將跨膜蛋白連接到細(xì)胞骨架的胞質(zhì)接頭蛋白。有研究表明OSM與ZO-1、Claudin-1和Occludin水平呈負(fù)相關(guān)，提出CRSwNP患者中OSM的表達(dá)水平升高是緊密連接完整性喪失的關(guān)鍵[16]。因此，OSM對CRSwNP等炎癥疾病有重要影響，但OSM的炎癥損傷機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

3 ECRSwNP炎癥相關(guān)因子

3.1 IL-4、IL-13及IgE ?目前ECRSwNP的比例在我國的CRS中呈上升趨勢。有學(xué)者提出2型嗜酸性細(xì)胞因子對于嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤和嗜酸性息肉細(xì)胞生成的過程十分重要[17]。Th2細(xì)胞的釋放因子IL-13直接誘導(dǎo)了vcam-1表達(dá)和嗜酸性粒細(xì)胞的募集。有關(guān)于過敏型ECRSwNP機(jī)制的研究顯示，Th2細(xì)胞不僅釋放因子IL-13，還釋放因子IL-4，有助于B細(xì)胞分化為特異性產(chǎn)生IgE的漿細(xì)胞。特異性IgE細(xì)胞抗體在肥大細(xì)胞的表面發(fā)生交聯(lián)，直接誘導(dǎo)了肥大細(xì)胞迅速脫顆粒，釋放包括IL-4在內(nèi)的多種細(xì)胞介質(zhì)，從而有效促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞的表達(dá)和募 ?集[18]。與既往研究觀察到哮喘患者在吸入過敏原7小時(shí)后痰中總IgE及產(chǎn)生特異性IgE的漿細(xì)胞急性增加，并且嗜酸性粒細(xì)胞比例從（6.1±1.4）%增加到了（15.6±3.3）%的結(jié)論一致[19]。

3.2 IL-5 ?Th2細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子IL-5能有效地抑制嗜酸性粒細(xì)胞凋亡，在有效地刺激嗜酸性粒細(xì)胞息肉生成、分化、趨化和延長嗜酸性粒細(xì)胞存活方面起著關(guān)鍵作用。IL-5缺陷小鼠的循環(huán)嗜酸性粒細(xì)胞減少了90%，并且暴露于寄生蟲后無法誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞增多[20]。有研究顯示[21]，IL-5能通過抑制細(xì)胞凋亡使成熟的嗜酸性粒細(xì)胞壽命延長到10天。嗜酸性粒細(xì)胞浸潤的炎癥容易引起其鼻粘膜水腫，由于鼻粘膜血管通透性的增加，有毒嗜酸性粒細(xì)胞蛋白一旦向鼻粘膜釋放，可能會(huì)直接引起其鼻粘膜粘液高分泌、纖毛膜組織功能受損和鼻粘膜上皮組織糜爛，這種嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)的上皮組織損傷的發(fā)生機(jī)制加強(qiáng)了其鼻粘膜的上皮組織炎癥循環(huán)，是鼻息肉的形成的重要基礎(chǔ)[18]。

3.3 IL-25 ?IL-25是IL-17家族中的一員，近年來有研究提出IL-25在鼻息肉中Th2的炎癥反應(yīng)過程的上游起著驅(qū)動(dòng)的作用。有研究認(rèn)為該家族因子的作用能有效地引起先天淋巴樣細(xì)胞（ILC2s）和效應(yīng)細(xì)胞的上游因子募集與再分化，從而引發(fā)炎癥[22-24]。IL-25能與鼻息肉中的IL-17RB結(jié)合，聯(lián)合IL-33及TSLP對2型炎癥因子IL13、IL-5產(chǎn)生有刺激作用，使其炎癥反應(yīng)水平進(jìn)一步升高[25，26]。雖然對IL-25的具體炎癥反應(yīng)機(jī)制仍然尚需進(jìn)一步的研究，但是目前的研究已將其定位為一種適用于Th2炎癥的誘發(fā)劑。且有一些研究人員發(fā)現(xiàn)[27]，IL-17B能與IL-25競爭IL-17RB因子結(jié)合的位點(diǎn)，從而對鼻息肉起到了拮抗的作用，使其對炎癥的反應(yīng)減弱。在抗IL-25治療的研究顯示[22]，治療后的抗息肉效果比激素更加明顯，并且能有效地抑制細(xì)胞因子、趨化因子及粘附分子的表達(dá)，而這些因子中甚至包括嗜中性白細(xì)胞趨化因子（CXCL1和CXCL2），因此該因子引起的可能是一種混合的炎癥，同時(shí)涉及了嗜酸性粒細(xì)胞及嗜中性粒細(xì)胞?？梢姡琁L-25是鼻息肉的一個(gè)具有較大潛力的治療新靶點(diǎn)。

3.4 15型脂氧合酶1 ?有研究提出15型脂氧合酶1（15-Lipoxygenase，15-LO）能影響IL-13誘導(dǎo)哮喘患者呼吸道上皮的炎癥作用[28]，Li Z等[29]在新近研究中發(fā)現(xiàn)，15-LO基因（ALOX15）中的一種功能缺失變異體P.Thr560Met對鼻息肉和慢性鼻竇炎有保護(hù)作用。在嗜酸性粒細(xì)胞及肥大細(xì)胞中，花生四烯酸可通過15-LO的轉(zhuǎn)化導(dǎo)致EOXIN形成，增加體外人內(nèi)皮細(xì)胞單層的通透性，從而增加血管通透性，形成炎癥。而p.Thr560met能大大降低15-LO的催化活性，減少炎癥形成，該變異體已被證實(shí)可使NP風(fēng)險(xiǎn)降低68%和CRS風(fēng)險(xiǎn)降低36%。盡管這種酶活性的急劇下降，但這種變體的純合攜帶者在表型掃描中不會(huì)增加患其他疾病的風(fēng)險(xiǎn)。雖然白三烯抑制劑是一類通過抑制5-LO（脂氧合酶家族的另一成員，與15-LO高度相似）的作用而起作用的藥物，被批準(zhǔn)用于過敏性鼻炎。但迄今為止，尚未見針對15-LO途徑的藥物被批準(zhǔn)使用，這類藥物具有抑制CRSwNP患者嗜酸性粒細(xì)胞募集，粘液生成和潛在上皮重塑的潛力，有望作為一種新的靶點(diǎn)用藥被開發(fā)。

4靶向治療藥物

4.1杜比單抗（Dupilumab） ?杜比單抗是一種靶向IL-4受體α鏈的單克隆抗體。IL-4和IL-13是構(gòu)成Th2反應(yīng)的兩種關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，而杜比單抗能抑制細(xì)胞因子IL-4和IL-13的生物學(xué)作用。美國已對杜比單抗治療過敏性皮炎、哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉病和嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎等過敏性疾病的功效和臨床安全性進(jìn)行了10多年的測試[30]。一項(xiàng)對60例糖皮質(zhì)激素治療無效的鼻息肉患者進(jìn)行的臨床研究顯示[31]，實(shí)驗(yàn)組和對照組均同時(shí)給予患者使用糠酸莫米松鼻噴霧劑，實(shí)驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上每次給予負(fù)荷劑量的杜比單抗，每周注射1次，研究周期為16周。兩組雙側(cè)鼻內(nèi)窺鏡息肉評分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），通過鼻腔結(jié)果測試評估的患者臨床反應(yīng)癥狀和賓夕法尼亞大學(xué)嗅覺識別測試測量的患者嗅覺改善均較實(shí)驗(yàn)組顯著。此外，該研究還通過觀察患者血清生物標(biāo)記物，發(fā)現(xiàn)治療組的血清標(biāo)記物總IgE的水平與安慰劑組的水平相比在臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低。最近有研究對成人重度CRSwNP患者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的杜比單抗治療，結(jié)果顯示杜比單抗有效地減少了鼻竇息肉的大小，鼻竇混濁以及鼻竇癥狀的嚴(yán)重程度，并且藥物耐受性良好，建議嚴(yán)重CRSwNP的患者若沒有其他有效的治療方案，可應(yīng)用杜比單抗[32]。該結(jié)果肯定了杜比單抗在未來的治療方案中的應(yīng)用。

4.2奧馬利珠單抗（Omalizumab） ?奧馬利珠單抗是一種能特異性結(jié)合游離IgE的單克隆抗體。IgE能與FcεRI受體有效地交聯(lián)，從而使T細(xì)胞得到激 ?活[33]。而奧馬利珠單抗結(jié)合游離的循環(huán)IgE，阻斷了FcεRI和CD23受體的特異性結(jié)合因子位點(diǎn)，調(diào)節(jié)和抑制受體作用于IgE分子網(wǎng)絡(luò)的上游，間接有效地減少了FcεRI的表達(dá)。從而有效地降低了T細(xì)胞的變應(yīng)原特異性細(xì)胞增殖的反應(yīng)。T細(xì)胞不僅在生理上不會(huì)特異性增殖，而且不會(huì)產(chǎn)生參與過敏性炎癥的其他細(xì)胞因子（特別是IL-3，IL-5，GM-CSF和IL-13）。因此，奧馬利珠單抗通過對T細(xì)胞的作用，對嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)生間接作用。因此該藥物被批準(zhǔn)用于患有2型高嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘的患者治療，療效得到肯定[34]。有學(xué)者在因哮喘而接受奧馬利珠單抗治療的受試人群中觀察到其共病鼻息肉的大小減小，且對鼻內(nèi)激素噴霧劑的需求減少[18]。

3.3美泊利珠單抗（Mepolizumab） ?美泊利珠單抗是Th2炎癥重要因子IL-5的單克隆抗體。1997年，IL-5被確定為鼻息肉病的關(guān)鍵細(xì)胞因子，同年IL-5抗體在體外鼻息肉模型中被證實(shí)能直接誘導(dǎo)嗜酸性細(xì)胞凋亡，因此IL-5單克隆抗體被逐漸開發(fā)[7]。Bachert C等[35]通過統(tǒng)計(jì)觀察105名患者，分別為美泊利珠單抗組（54名）和安慰劑組（51名），其中接受美泊利珠單抗組在第25周時(shí)嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低了10倍，同時(shí)伴有鼻息肉癥狀的改善和手術(shù)需求的減少。此外，美泊利珠單抗可有效地作為類固醇的保護(hù)劑的假設(shè)已被提出，其驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)也計(jì)劃進(jìn)行，若該藥的療效得到肯定將會(huì)使CRSwNP患者受益[36]。

5總結(jié)

CRSwNP對患者的生活質(zhì)量造成沉重的負(fù)擔(dān)，傳統(tǒng)激素治療的療效往往未能使患者滿意，且副作用較多。近年來CRSwNP的潛在炎癥因子被相繼發(fā)現(xiàn)提出，各種因子之間的關(guān)系及其與炎癥反應(yīng)的關(guān)系被揭示。靶向藥物不斷被研發(fā)，并且?guī)讉€(gè)關(guān)鍵因子的單克隆抗體治療已經(jīng)在Ⅱ期和Ⅲ期的臨床試驗(yàn)中取得成功，但是大部分因子導(dǎo)致炎癥的具體機(jī)制仍未能闡明。只有對各種有關(guān)因子引起的炎癥具體機(jī)制更加深入探討與了解，更精準(zhǔn)將其分型歸類，才能為研發(fā)新藥和新的治療方案提供正確的方向，為精準(zhǔn)醫(yī)療的醫(yī)學(xué)新時(shí)代建設(shè)提供參考。

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收稿日期：2019-12-12;修回日期：2020-01-16

編輯/肖婷婷