Bing-Neel綜合征1例報告并文獻復習

王淵文 劉淑艷 鄭智茵

[摘要] 華氏巨球蛋白血癥（Waldenstroms macroglobulinemia，WM）是一種以骨髓或肝、脾、淋巴結內漿細胞樣淋巴細胞浸潤和血清中存在大量單克隆IgM為特征的惡性漿細胞病。Bing-Neel綜合征是華氏巨球蛋白血癥的一種罕見的疾病表現(xiàn)，由惡性漿細胞樣淋巴細胞浸潤中樞神經系統(tǒng)引起。本文報道1例Bing-Neel綜合征并結合相關文獻就其臨床表現(xiàn)、輔助檢查及治療原則等進行討論。

[關鍵詞] 華氏巨球蛋白血癥;Bing-Neel綜合征;MYD88;伊布替尼

[中圖分類號] R733? ? ? ? ? [文獻標識碼] C? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）02-0151-04

A case report of Bing-Neel syndrome and literature review

WANG Yuanwen1? ?LIU Shuyan1， 2? ?ZHENG Zhiyin1， 2

1.The First Clinical Medical College， Zhejiang University of Traditional Chinese Medicine， Hangzhou? ?310053， China; 2.Department of Hematology， The First Affiliated Hospital of Zhejiang University of Traditional Chinese Medicine， Zhejiang Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine， Hangzhou? ?310000， China

[Abstract] Waldenstrom's macroglobulinemia （WM） is a malignant plasma cell disease characterized by plasma cell-like lymphocyte infiltration in the bone marrow， liver， spleen， and lymph nodes， and a large amount of monoclonal IgM in serum. Bing-Neel syndrome is a rare disease manifestation of Waldenstrom's macroglobulinemia caused by malignant plasmacytoid lymphocytes infiltrating the central nervous system. This paper reported one case of Bing-Neel syndrome and discussed the clinical manifestations， auxiliary examinations， and treatment principles in conjunction with relevant literature.

[Key words] Waldenstrom's macroglobulinemia; Bing-Neel syndrome; MYD88; Ibupotinib

華氏巨球蛋白血癥（Waldenstroms macroglobulinemia，WM）是一種B細胞慢性淋巴增殖性疾病，以漿細胞樣淋巴細胞浸潤骨髓同時伴血清單克隆性免疫球蛋白M（Immunoglobulin M，IgM）增高為特點。根據(jù)2016年世界衛(wèi)生組織淋巴瘤分類顯示，WM屬于成熟B細胞淋巴瘤中淋巴漿細胞淋巴瘤（Lymphoplasmacytic lymphoma，LPL）亞型[1]。該病屬于罕見病，約占所有非霍奇金淋巴瘤的2%，是由小B淋巴細胞、漿細胞樣淋巴細胞和漿細胞組成的低度惡性腫瘤，通常累及骨髓，可同時伴有淋巴結和脾臟或其他結外器官受累，同時不符合任何其他一種伴有漿細胞分化的小B淋巴細胞腫瘤的診斷標準[2]。其臨床表現(xiàn)呈多樣性， 但主要以高黏滯血癥、貧血、肝脾淋巴結腫大等為特點。許多WM患者具有中樞神經系統(tǒng)（central nervous system，CNS）癥狀，主要是由于高IgM造成的高黏滯血癥引起的，如頭痛、視力改變、精神錯亂、中風和顱內出血等。由漿細胞樣淋巴細胞浸潤中樞神經系統(tǒng)（Bing-Neel綜合征）引起的中樞神經癥狀則十分罕見[3]。本文報道1例Bing-Neel綜合征并結合相關文獻就其臨床表現(xiàn)、輔助檢查及治療原則等進行討論以提高臨床醫(yī)生對本病的認識。

1 臨床資料

患者，男，58歲，因“確診淋巴漿細胞淋巴瘤近1年，頭痛嘔吐2 d”于2010年9月16日入院。患者自2009年3月起出現(xiàn)不明原因的乏力、盜汗伴皮膚瘙癢癥狀，后者以雙下肢足踝部較明顯，無畏寒發(fā)熱、咳嗽咳痰，無頭暈、視力模糊及鼻出血等癥狀，自覺逐漸消瘦，2個月內體重減輕5 kg。2009年8月查血常規(guī)：血紅蛋白95 g/L，白細胞計數(shù)4.9×109/L，PLT 115×109/L，C反應蛋白61.6 mg/L，血沉140 mm/h，甲狀腺功能類無異常，抗核抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體、抗人球蛋白試驗無異常，腫瘤標志物無明顯異常，血IgM 33.0 g/L，血kappa輕鏈7.74 g/L，尿kappa輕鏈0.30 g/L，β2-MG 3.17 mg/L，M蛋白鑒定：IgM kappa型。2009年9月16日就診我科，查單克隆IgM蛋白32.9 g/L，腎功能無異常，骨髓常規(guī)示紅細胞緡錢樣排列明顯，漿細胞樣淋巴細胞占7.5%，漿細胞占1.0%，淋巴細胞占28.0%，骨髓染色體檢查：46，XY，t（11：14），全身扁骨X攝片無明顯異常。診斷為淋巴漿細胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥。2009年9月行CHOP（環(huán)磷酰胺0.8g d1+楷萊60 mg d1+長春地辛4 mg d1+甲強龍60 mg d1～5）方案化療，化療1個療程后復查IgM 25.0 g/L。2009年10月再次予以原方案化療，2009年11月復查IgM 22.4 g/L，血kappa輕鏈5.72 g/L，尿kappa輕鏈0.27 g/L，此后規(guī)律服用瘤可燃2 mg po tid，期間監(jiān)測IgM水平在（20～30）g/L。2010年9月14日患者無明顯誘因下出現(xiàn)全頭部廣泛、持續(xù)、炸裂性疼痛，無頭暈，無視物旋轉，無眼前黑蒙，體位改變時出現(xiàn)嘔吐，嘔吐為胃內容物，嘔吐后疼痛未見緩解，來我院就診，查體：貧血貌，雙側瞳孔等大等圓，直徑4 mm，對光反射佳，無眼球震顫，頸軟，無抵抗，全身皮膚鞏膜無黃染，皮膚可見散在瘀斑，心肺聽診無殊，腹軟，無壓痛及反跳痛，肝肋下一指，質地軟，無壓痛，脾肋下未及，四肢肌力、肌張力正常，病理反射未引出。行頭顱CT檢查未見明顯異常，頭顱MRI：大腦多發(fā)性腔隙性腦梗死，篩竇炎。2010年9月21日行腰穿，壓力：400 mmH2O;腦脊液常規(guī)：無色透明、潘氏試驗陰性、白細胞數(shù)2×106/L、紅細胞數(shù)89×109/L;腦脊液生化：葡萄糖6.69 mmol/L、蛋白1412.0 mg/L、氯化物111 mmol/L、淀粉酶2.0 U/L、乳酸脫氫酶33.0 U/L、膽固醇0.1 mmol/L、腺苷脫氨酶1.7 U/L;腦脊液κ輕鏈52.1 mg/L;鏡檢示腦脊液中可見漿細胞樣淋巴細胞（封三圖9）。復查頭顱CT：雙側半卵圓區(qū)腔隙灶。診斷為Bing-Neel綜合征，入院后予以抗炎、降顱壓等對癥支持治療后癥狀改變不明顯，2010年9月26日行FMD（氟達拉濱50 mg d1～3+米托蒽醌6 mg d1+地塞米松10 mg d1～5）方案化療，2010年10月1日加用美羅華600 mg治療，并予以甲氨蝶呤、阿糖胞苷間斷鞘內注射共四次，化療后患者頭痛較前緩解，但出現(xiàn)重度骨髓抑制，并發(fā)嚴重肺部感染，經搶救無效于2010年10月28日死亡。

2 討論

WM的CNS癥狀包括：頭痛、視力模糊、意識錯亂、認知能力下降、麻木、感覺異常、聽力損失、中風、其他局灶性或多病灶腦綜合征、彌漫性腦病、蛛網膜下腔出血等。這些癥狀可由漿細胞樣淋巴細胞直接侵犯或間接由高黏滯血癥造成的。Bing-Neel綜合征特指由漿細胞樣淋巴細胞侵犯血管周圍而不是由于高黏滯血癥造成的中風或出血。Bing和Neel于1936年首次報道了2例高球蛋白血癥患者出現(xiàn)中樞神經系統(tǒng)癥狀（感覺異常、頭痛和癱瘓），行尸檢發(fā)現(xiàn)漿細胞和淋巴細胞浸潤中樞神經系統(tǒng)，并認為該中樞神經系統(tǒng)癥狀與此相關[4]。當WM患者出現(xiàn)CNS癥狀時，需對產生CNS癥狀的原因作出分析。2017年Gustine JN[5]等對825例新診斷的WM患者進行了大規(guī)?；仡櫺匝芯?，結果顯示血清IgM水平在0～30 g/L、30～40 g/L、40～50 g/L、50～60 g/L和>60 g/L范圍內的患者出現(xiàn)高黏滯血癥的幾率分別為0%、3%、22%、32%、67%?；颊逫gM水平較低時出現(xiàn)高黏滯血癥的幾率較小，隨著血清IgM水平的增加，患者出現(xiàn)高黏滯血癥的風險呈指數(shù)增加。Simon L等[6]在一項回顧性研究中顯示在診斷Bing-Neel綜合征時，患者的中位血清IgM水平為12.3 g/L。因此當患者IgM水平較低時出現(xiàn)CNS癥狀時需考慮到漿細胞樣淋巴細胞浸潤中樞的可能性。

目前Bing-Neel綜合征定義為WM伴隨小淋巴細胞、漿細胞樣淋巴細胞和漿細胞浸潤CNS血管周圍[7]。診斷Bing-Neel綜合征的金標準是大腦或腦膜組織活檢證實淋巴漿細胞淋巴瘤浸潤。當有軟腦膜受累時，腦脊液可以找到惡性漿細胞樣淋巴細胞，因此建議進行反復的腦脊液檢查。腦脊液檢查為壓力增高，白細胞在100～500個/mm3，淋巴細胞增多，總蛋白>100 mg/dL，葡萄糖正?；蚪档?，免疫固定電泳顯示單克隆的IgM kappa或lambda，流式細胞儀分析細胞表型為CD20（+），CD19（+），CD22（+），CD38（+），和（或）CD45（+），CD5（+）或者（-），CD10（-）[7-12]。腦脊液檢查最好是在MRI檢查后進行，以免腦脊液取樣后腦膜發(fā)生非特異性強化。頭顱CT檢查可因腫塊或梗死呈現(xiàn)為低密度灶，或者因為蛛網膜下腔出血呈現(xiàn)為高密度灶[9]。MRI經常顯示病變部位水腫，表現(xiàn)為T2像和FLAIR高信號，增強后可正常[8-13]。MRI顯示侵犯的區(qū)域在FDG-PET（Fluorodeoxyglucose positron emission tomography）上顯示為低代謝的區(qū)域[10，13]。本病例在明確診斷為LPL/WM一年后出現(xiàn)中樞神經系統(tǒng)癥狀，腦脊液檢查發(fā)現(xiàn)顱壓升高，并找到大量漿細胞樣淋巴細胞，腦脊液κ輕鏈52.1 mg/L，遂考慮診斷為Bing-Neel綜合征。多個病例報告[7，14]顯示在骨髓、脾臟、淋巴結、肝臟活檢發(fā)現(xiàn)共同的病理檢查結果，骨髓活檢發(fā)現(xiàn)淋巴細胞、漿細胞樣淋巴細胞、漿細胞結節(jié)性、彌漫性和（或）間質性浸潤。腦組織尸檢發(fā)現(xiàn)病變部位顯示為柔軟的、局限性的、灰黃色或灰紅色的外觀。顯微鏡下發(fā)現(xiàn)Virchow-Robin區(qū)域周圍有漿細胞樣淋巴細胞浸潤，成熟的漿細胞浸潤腦實質。如前所述，漿細胞引起中樞神經系統(tǒng)的活性改變，如網狀細胞、泡沫狀組織細胞、星狀細胞和小神經膠質細胞在Virchow-Robin 區(qū)域增值，在血管壁和腦白質周圍有PAS（Periodic Acid-Schiff stain）陽性液體浸潤[7，8，13，14]。Treon等[15]發(fā)現(xiàn)超過90%的LPL/WM患者存在MYD88基因的突變，這種突變體可以引發(fā)白介素-1受體相關激酶介導的NF-κB信號的激活，促進細胞增殖。這提示MYD88基因突變可作為LPL/WM較為特異的標志。Stéphanie等[16]用一種高靈敏度的實時定量PCR（QPCR）技術證明，可在Bing-Neel綜合征患者的腦脊液中CD19（+）的B細胞上檢測到該基因的突變。此項技術的出現(xiàn)增加了Bing-Neel的診斷率。MYD88突變也可見于其他小B細胞淋巴瘤、彌漫大B細胞淋巴瘤等，因此MYD88突變是診斷的重要標志，但非特異性診斷指標。由于受限于當時檢測技術，本病例未能行MYD88基因檢測。

Bing-Neel綜合征的預后不佳，國外一項多機構回顧性研究顯示Bing-Neel綜合征患者預計3年的生存率為59%[17]，迄今為止尚無關于Bing-Neel綜合征最佳治療的共識。Bing-Neel綜合征的治療方案包括鞘內、全身化療和放射治療，但無標準治療方案。目前用于治療Bing-Neel綜合征的化療方案按原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤（Primary central nervous system lymphoma，PCNSL）的治療規(guī)范進行調整，有多種治療方法，包括嘌呤類似物、苯達莫司汀、大劑量甲氨蝶呤或大劑量阿糖胞苷。嘌呤核苷類似物（氟達拉濱、克拉屈濱和噴司他?。┮虔熜Ъ驯粡V泛用于治療Bing-Neel綜合征[18]。Vos JMI等[19]證實了氟達拉濱能透過血腦屏障進入中樞神經系統(tǒng)。盡管阿糖胞苷也能透過血腦屏障，但在大劑量使用時，它會導致不可逆的神經功能損傷[20]。一些回顧性和前瞻性研究顯示利妥昔單抗治療WM具有較好的療效，總體反應率達44%（n=27）[21]。在Bing-Neel綜合征的治療中，利妥昔單抗主要與化療藥物聯(lián)合使用，Varettoni M等[22]使用利妥昔單抗聯(lián)合苯達莫司汀成功治療1例Bing-Neel綜合征患者，療效達到了完全緩解。由于血腦屏障對利妥昔單抗的通透性不確定，因此不建議使用單藥治療。在PCNSL治療中，鞘內注射利妥昔單抗治療是有效的，但也有報告顯示此種給藥方式存在嚴重的副作用，因此，不推薦單獨鞘內注射作為一線治療[23]。在本例Bing-Neel綜合征中患者曾行CHOP方案化療2個療程，達部分緩解，1年后患者出現(xiàn)神經系統(tǒng)癥狀，腦脊液中找到漿細胞樣淋巴細胞，考慮為淋巴漿細胞淋巴瘤復發(fā)伴中樞浸潤，遂給予美羅華聯(lián)合FMD方案化療，甲氨蝶呤、阿糖胞苷間斷鞘內注射，化療后頭痛等中樞神經癥狀較前緩解，但化療后骨髓抑制明顯，白細胞計數(shù)最低為0.1×109/L，血小板計數(shù)最低為9×109/L，并發(fā)嚴重的肺部感染，經搶救無效死亡。在此類患者的治療過程中，我們要事先評估患者對于化療藥物的耐受性，酌情調整化療藥物的劑量，并預測可能出現(xiàn)的并發(fā)癥，預防性給予相應的造血生長因子治療和經驗性使用高效廣譜抗生素以控制感染，包括抗真菌及抗病毒治療，幫助患者度過危險期。

Treon SP等[24]報道顯示絡氨酸激酶抑制劑ibrutinib在WM患者中療效及安全性良好，患者總體反應率為90.5%，2年無進展生存率及總體生存率分別為69.1%和95.2%。其中MYD88基因突變患者療效最佳，總體反應率為100%。有證據(jù)證明ibrutinib可以進入中樞神經系統(tǒng)[25]，Jorge等[26]的一項關于ibrutinib治療Bing-Neel綜合征的研究示85%的患者（n=28）在接受ibrutinib治療后CNS癥狀得到了改善或消失，83%的患者影像學異常改善或消失，47%的患者腦脊液檢查恢復正常，2年無進展生存率達到80%，2年總體存活率達到85%。

Bing-Neel綜合征是一種罕見的并發(fā)癥，在LPL/WM患者中，它可以在疾病的任何階段出現(xiàn)。一旦患者出現(xiàn)無法解釋的神經系統(tǒng)癥狀，應考慮Bing-Neel綜合征的可能，以便盡早診斷，及時治療，改善預后。腦脊液檢查和MRI對診斷至關重要，腦脊液中MYD88突變的檢測可提高Bing-Neel綜合征的診斷準確率。隨著新藥的開發(fā)和應用，期待患者的生存和生活質量將會進一步提高。

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（收稿日期：2019-07-31）