實(shí)時(shí)剪切波彈性成像在拉米夫定治療乙肝纖維化過程中的療效評(píng)估作用

宋會(huì)明 鄭媛媛 孫麗萍 葉爭(zhēng)渡 魯葆春

[摘要] 目的 探討實(shí)時(shí)剪切波彈性成像在評(píng)估拉米夫定治療乙肝纖維化臨床療效中的作用。 方法 選取2017年1月～2018年1月我院收治的80例乙肝纖維化患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字法分為對(duì)照組和觀察組，每組40例。對(duì)照組采用常規(guī)治療，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予拉米夫定進(jìn)行治療，治療6個(gè)月。比較兩組治療前后肝功能、肝纖維化指標(biāo)，利用實(shí)時(shí)剪切波彈性成像評(píng)估兩組治療前后肝臟彈性模量值及肝穿刺活檢情況，并進(jìn)行比較。 結(jié)果 兩組治療后AST、ALT、TBIL水平均明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組治療后AST、ALT、TBIL水平均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組治療后HA、LN、PⅢPN-P、CL-Ⅳ水平及楊氏彈性模量值均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組治療后HA、LN、PⅢPN-P、CL-Ⅳ水平及楊氏彈性模量值均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;與治療前相比，兩組治療后肝穿刺活檢結(jié)果均有好轉(zhuǎn)，尤其是匯管區(qū)、肝小葉內(nèi)炎癥及肝纖維化改善明顯。 結(jié)論 實(shí)時(shí)剪切波彈性成像作為肝臟硬度定量檢測(cè)的無創(chuàng)性技術(shù)，可用于拉米夫定治療乙肝纖維化臨床療效評(píng)估的重要方法。

[關(guān)鍵詞] 實(shí)時(shí)剪切波彈性成像;拉米夫定;乙肝纖維化;肝功能

[中圖分類號(hào)] R445.1;R512.62;R575.2? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-9701（2020）02-0135-04

Effect of real-time shear wave elastography in the evaluation of the efficacy of lamivudine in the treatment of hepatitis B fibrosis

SONG Huiming1? ?ZHENG Yuanyuan1? ?SUN Liping2? ?YE Zhengdu3? ?LU Baochun4

1.Department of Ultrasonography， Shaoxing Peoples Hospital in Zhejiang Province? Zhejiang University Shaoxing Hospital， Shaoxing? ?312000， China; 2.Department of Pathology， Shaoxing Peoples Hospital in Zhejiang Province? Zhejiang University Shaoxing Hospital， Shaoxing? ?312000， China; 3.Ultrasound Imaging Department， the First Affiliated Hospital of Zhejiang University， Hangzhou? ?310000， China; 4.Department of Hepatobiliary Surgery， Shaoxing Peoples Hospital in Zhejiang Province? Zhejiang University Shaoxing Hospital， Shaoxing? ?312000， China

[Abstract] Objective To discuss the effect of real-time shear wave elastography in the evaluation of the clinical efficacy of lamivudine in the treatment of hepatitis B fibrosis. Methods 80 patients with hepatitis B fibrosis in our hospital from January 2017 to January 2018 were selected. According to the random number method， they were divided into the control group and the observation group， 40 cases in each group. The control group was treated with routine treatment， and the observation group was treated with lamivudine on the basis of the control group. The two groups were treated for 6 months. The liver function and liver fibrosis indices before and after treatment were compared between the two groups. The real-time shear wave elastography was used to evaluate the liver elastic modulus and liver biopsy results before and after treatment between the two groups， and these indexes were compared. Results After treatment， the levels of AST， ALT and TBIL of the two groups were significantly lower than those before treatment， and the difference is statistically significant（P<0.05）. The levels of AST， ALT and TBIL in the observation group were significantly lower than those in the control group， and the difference is statistically significant（P<0.05）. After treatment， the levels of HA， LN， PⅢPN-P， CL-Ⅳ and Young's elastic modulus of the two groups were significantly lower than those before treatment， and the difference is statistically significant（P<0.05）. The levels of HA， LN， PⅢPN-P， CL-Ⅳ and Young's elastic modulus in the observation group were significantly lower than those in the control group， and the difference is statistically significant（P<0.05）. Compared with that before treatment， the liver biopsy of the two groups were improved after treatment. In particular， inflammations， liver fibrosis in the portal area and hepatic lobule were improved significantly. Conclusion Real-time shear wave elastography is a non-invasive technique for quantitative detection of liver hardness and can be used as an important method for the clinical evaluation of lamivudine in the treatment of hepatitis B fibrosis.

[Key words] Real-time shear wave elastography; Lamivudine; Hepatitis B fibrosis; Liver function

肝纖維化是慢性肝病、肝硬化的病理基礎(chǔ)，乙型肝炎病毒感染是肝內(nèi)結(jié)締組織增生的常見病因[1]。拉米夫定作為臨床抗病毒治療的核苷類似藥物，被廣泛用于治療慢性肝病、肝硬化[2]。有報(bào)道稱，早期診斷肝纖維化、早期抗病毒治療能抑制肝硬化病情進(jìn)展[3，4]。實(shí)時(shí)剪切波彈性成像作為新型超聲成像技術(shù)，具有無創(chuàng)、簡(jiǎn)便、安全等諸多優(yōu)勢(shì)，能較準(zhǔn)確地評(píng)估組織彈性硬度[5，6]。本研究旨在探討實(shí)時(shí)剪切波彈性成像在評(píng)估拉米夫定治療乙肝纖維化臨床療效中的作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月～2018年1月我院收治的80例乙肝纖維化患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字法，分為對(duì)照組和觀察組，每組40例，對(duì)照組采用常規(guī)治療，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予拉米夫定進(jìn)行治療。對(duì)照組中，男25例，女15例，年齡18～67歲，平均（38.3±4.7）歲，病程3～10年，平均（5.8±2.3）年;觀察組中，男26例，女14例，年齡19～68歲，平均（38.7±4.5）歲，病程3～10年，平均（5.7±2.4）年。所有患者經(jīng)超聲引導(dǎo)下肝穿刺，活檢標(biāo)本均符合肝纖維化病理診斷，符合2000年修訂的《病毒性肝炎防治方案》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，排除自身免疫性肝炎、丙型肝炎、酒精性肝炎等肝病患者。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，并簽署知情同意書。兩組性別、年齡、病程一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

對(duì)照組入院后接受降酶、保肝等常規(guī)治療，觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上口服100 mg拉米夫定（蘇州葛蘭素史克制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030581），1次/d，兩組均治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 肝功能指標(biāo)? 清晨空腹抽取約5 mL外周靜脈血，分離血清，利用肝功能相應(yīng)試劑盒檢測(cè)兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)谷草轉(zhuǎn)氨酶（Aspartate aminotransferase，AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（Glutamic pyruvic tran-saminase，ALT）、總膽紅素（Total bilirubin，TBIL）水平。

1.3.2 肝纖維化指標(biāo)? 利用酶聯(lián)免疫吸附法，檢測(cè)兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)透明質(zhì)酸（Hyaluronic acid，HA）、層黏蛋白（Laminin，LN）、三型前膠原N端肽（Ⅲ procollagen amino terminal peptide，PⅢPN-P）、Ⅳ型膠原蛋白（Ⅳ procollagen，CL-Ⅳ）水平。

1.3.3 肝臟彈性模量值? 利用Logiq E8超聲診斷儀，借助實(shí)時(shí)剪切波彈性成像技術(shù)，選用SC6-1凸陣探頭，頻率設(shè)為1～6 MHz，囑患者平臥位，將其右上肢抬高，探頭置于右側(cè)4～7肋間隙，常規(guī)掃描，待肝臟合適切面清晰顯示后，開啟實(shí)時(shí)剪切波彈性成像功能，取樣框置于右肝實(shí)質(zhì)，距肝包膜下1 cm處，避開管道結(jié)構(gòu)，告知患者屏住呼吸成像，選取成像區(qū)為約1.5 cm2的圓形區(qū)，記錄楊氏彈性模量均值，重復(fù)5次，取平均值。

1.3.4 肝穿刺活檢情況? 實(shí)時(shí)剪切波彈性成像檢測(cè)后一周內(nèi)，在彩色多普勒超聲引導(dǎo)下，經(jīng)皮肝穿刺活組織，進(jìn)行病理活檢。局麻下18G穿刺針，切割2 cm長(zhǎng)連續(xù)完整肝組織條，組織條置于10%甲醛溶液固定，石蠟包埋后切片處理，常規(guī)IE染色、網(wǎng)織纖維染色后，肝纖維化病理診斷。肝臟炎癥活動(dòng)度（G）分期標(biāo)準(zhǔn)為：無炎癥為G0;匯管區(qū)炎癥、變性，少數(shù)點(diǎn)狀壞死為G1;輕度碎屑?jí)乃溃≒N）或嗜酸小體，點(diǎn)、灶狀壞死為G2;中度PN融合壞死或見橋接壞死（BN）為G3;重度PN，廣泛BN，累及多個(gè)小葉，多小葉壞死為G4。從G0到G4，炎癥活動(dòng)度越來越高。肝臟纖維化程度（S）分期標(biāo)準(zhǔn)：無纖維化為S0;匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大，局限竇周及小葉內(nèi)纖維化為S1;匯管區(qū)周圍纖維化，纖維間隔形成，小葉結(jié)構(gòu)保留為S2;纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂，無肝硬化為S3;早期肝硬化為S4。從S1到S4，纖維程度越來越重。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較

兩組患者治療前AST、ALT、TBIL水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組患者治療后AST、ALT、TBIL水平較治療前均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組治療后AST、ALT、TBIL水平均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)及楊氏彈性模量值比較

兩組患者治療前HA、LN、PⅢPN-P、CL-Ⅳ水平及楊氏彈性模量值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組患者治療后HA、LN、PⅢPN-P、CL-Ⅳ水平及楊氏彈性模量值均明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組治療后HA、LN、PⅢPN-P、CL-Ⅳ水平及楊氏彈性模量值均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2、封三圖7、封三圖8。

2.3 兩組患者治療前后肝穿刺活檢結(jié)果比較

與治療前相比，兩組患者治療后肝組織活檢結(jié)果均有所好轉(zhuǎn)，尤其是匯管區(qū)、肝小葉內(nèi)炎癥及肝纖維化改善明顯，見表3。

3 討論

在長(zhǎng)期炎性作用下，慢性乙型肝炎患者會(huì)活化肝星狀細(xì)胞，大量沉積細(xì)胞外基質(zhì)，最終引發(fā)肝纖維化、肝硬化[8]。肝纖維化可進(jìn)展為肝硬化，但其過程是可逆的，如及時(shí)發(fā)現(xiàn)、治療，能有效抑制病情進(jìn)展，提高患者預(yù)后質(zhì)量[9]。

抗病毒治療是目前治療肝纖維化的經(jīng)典療法，拉米夫定為公認(rèn)的抗病毒治療藥物，作用機(jī)制主要為：（1）通過阻止乙肝病毒DNA鏈合成，抑制乙肝病毒復(fù)制;（2）抑制乙肝病毒聚合酶活性，阻斷乙肝病毒復(fù)制，減少肝細(xì)胞炎性壞死;（3）阻斷肝星狀細(xì)胞激活，抑制病情進(jìn)展。大量研究證實(shí)，肝纖維化程度對(duì)拉米夫定藥物治療效果的評(píng)估具有重要的臨床參考價(jià)值[10]。肝穿刺活檢是目前診斷肝纖維化、肝硬化的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但該檢查方法存在一定的創(chuàng)傷性，操作較為復(fù)雜，易引起并發(fā)癥，且一次肝穿刺活檢不能準(zhǔn)確反映整個(gè)病情變化[11]。有研究表明，血清肝功能指標(biāo)ALT、AST、TBIL及肝纖維化指標(biāo)HA、LN、PⅢPN-P、CL-Ⅳ與肝纖維化程度具有明顯相關(guān)性，能較好反映肝纖維化程度，臨床常用于評(píng)估肝纖維化程度、監(jiān)測(cè)肝纖維化治療效果[12，13]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者治療后AST、ALT、TBIL及HA、LN、PⅢPN-P、CL-Ⅳ水平均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明拉米夫定能有效抑制乙肝病毒，改善患者肝纖維化程度及肝功能。

隨著肝纖維化的進(jìn)展，肝臟硬度也相應(yīng)增加[14-16]。經(jīng)皮肝穿刺病理活檢雖然是診斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于該檢查方法具有有創(chuàng)性，難以廣泛開展，故急需尋求一種無創(chuàng)、安全的檢查方式，用于評(píng)估肝纖維化程度及纖維化的動(dòng)態(tài)進(jìn)展。實(shí)時(shí)剪切波彈性成像通過多波成像平臺(tái)，發(fā)射不同模式的超聲波，連續(xù)聚集不同深度，從而形成剪切波，檢測(cè)組織密度，獲取組織的楊氏彈性模量值，定量分析該區(qū)的組織彈性硬度[17-18]。大量文獻(xiàn)證實(shí)，彈性成像技術(shù)在評(píng)估感應(yīng)度、肝纖維化程度方面具有較多優(yōu)勢(shì)，且在肝纖維化程度評(píng)估方面具有較高的敏感性和特異度[19-21]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者治療后楊氏彈性模量值顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明拉米夫定能顯著改善肝纖維化程度，借助實(shí)時(shí)剪切波彈性成像技術(shù)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)拉米夫定治療乙肝纖維化的臨床療效，可將其作為定量評(píng)估治療乙肝纖維化的無創(chuàng)性指標(biāo)，利用組織彈性模量等力學(xué)屬性，定量、客觀地分析肝臟早期纖維化程度。彈性模量值經(jīng)系統(tǒng)自動(dòng)計(jì)算，以客觀數(shù)據(jù)直觀反映纖維化程度，彈性模量值越高代表肝纖維化程度越重。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療后肝組織活檢較治療前均有好轉(zhuǎn)，尤其是匯管區(qū)、肝小葉內(nèi)炎癥及肝纖維化改善明顯，表明拉米夫定在治療乙肝纖維化時(shí)，能促進(jìn)肝纖維降解及吸收，從而改善肝纖維化程度。

綜上所述，實(shí)時(shí)剪切波彈性成像作為肝臟硬度定量檢測(cè)的無創(chuàng)性技術(shù)，可作為拉米夫定治療乙肝纖維化臨床療效評(píng)估的重要方法，值得在臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2019-06-20）