子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生情況及其高危因素的Meta分析

劉先喜 周露秋 詹 平 毛熙光

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院婦科，四川省瀘州市 646000，電子郵箱：liuxianxi120@sina.com)

研究表明，子宮內(nèi)膜癌病灶局限于子宮，預(yù)后良好[1]。手術(shù)治療是子宮內(nèi)膜癌首選的治療方式，而淋巴結(jié)切除術(shù)作為子宮內(nèi)膜癌手術(shù)的重要組成部分，可以明確分期，用于判斷患者預(yù)后、指導(dǎo)后續(xù)治療[2]。但仍有部分患者不適合或者由于其他原因未切除淋巴結(jié)。不必要的淋巴結(jié)切除可能會影響患者生活質(zhì)量，而接受淋巴結(jié)切除術(shù)也可能出現(xiàn)相關(guān)手術(shù)并發(fā)癥，可導(dǎo)致嚴(yán)重后遺癥，甚至死亡。越來越多研究表明，部分分期早的子宮內(nèi)膜癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率較低，常規(guī)切除淋巴結(jié)并不能提高患者生存率[3-5]。因此，掌握淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況可以為早期子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后評估提供重要信息，更重要的是可以評估陰性淋巴結(jié)患者進(jìn)行輔助治療的必要性[6-7]。目前，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素主要包括病理組織學(xué)分級、肌層浸潤、宮頸組織浸潤、淋巴血管間隙浸潤(lymph-vascular space invasion，LVSI)等[8-10]。本研究通過系統(tǒng)評價的方法，分析子宮內(nèi)膜癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率及其高危因素，以期為子宮內(nèi)膜癌能否依據(jù)高危因素選擇性切除淋巴結(jié)提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機(jī)檢索Web of Science、PubMed、Cochrane Library、知網(wǎng)、維普等數(shù)據(jù)庫。英文檢索詞主要包括endometrial carcinoma、endometrial cancer、lymph node metastasis、high risk factor，中文檢索詞包括子宮內(nèi)膜癌、子宮腫瘤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、危險因素，檢索式根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫適當(dāng)調(diào)整。檢索時間由建庫至2019年3月1日。

1.2 文獻(xiàn)篩查標(biāo)準(zhǔn) 由兩名研究者獨立篩選文獻(xiàn)，通過閱讀標(biāo)題和文獻(xiàn)摘要剔除重復(fù)文獻(xiàn)及不相關(guān)的文獻(xiàn)，然后交叉核對，若觀點不一致，則通過討論決定或與第三方協(xié)商解決。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)文獻(xiàn)為有關(guān)子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高危因素的歷史性隊列研究;(2)手術(shù)為標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)，即全子宮雙側(cè)附件切除+盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)切除，且均采用術(shù)后病理標(biāo)本評估；(3)能夠提供相對危險度(relative risk,RR)值和95%CI或者數(shù)據(jù)可轉(zhuǎn)換為RR值和95%CI的文獻(xiàn)，采用SPSS軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)質(zhì)量差、數(shù)據(jù)描述不詳?shù)奈墨I(xiàn);(2)不能夠提供可用或者潛在可用數(shù)據(jù)的文獻(xiàn);(3)缺失主要危險因素指標(biāo)的文獻(xiàn)；(4)單獨研究盆腔淋巴結(jié)或者腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取和文獻(xiàn)質(zhì)量評估 提取文獻(xiàn)標(biāo)題、作者姓名、發(fā)表年份、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移例數(shù)及其對應(yīng)的危險因素，以及Meta分析中需要使用的RR值和95%CI或相關(guān)數(shù)據(jù)。采用Newcastle-Ottawa 量表[11]對歷史性隊列研究進(jìn)行質(zhì)量評價，評分小于6分的低質(zhì)量文獻(xiàn)予以剔除。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。(1)采用Q檢驗進(jìn)行異質(zhì)性分析。I2≥50%時考慮存在異質(zhì)性，先分析異質(zhì)性原因，同時由于單項研究可對合并效應(yīng)造成顯著影響，故需行敏感性分析以分析單項研究的影響，刪除某一研究后再次計算合并效應(yīng)量，進(jìn)行前后比較，分析結(jié)論穩(wěn)定性大??；若經(jīng)處理后仍存明顯異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)值合并。I2<50%時提示異質(zhì)性小，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)值合并。(2)效應(yīng)值合并。計算高危因素的合并RR值及其95%CI；對于發(fā)生率，先計算單組率，然后計算標(biāo)準(zhǔn)誤，合并單個率及其95%CI。當(dāng)所得95%CI不包含1且P<0.05，則提示有統(tǒng)計學(xué)意義，認(rèn)為該因素與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生存在相關(guān)性；其中95%CI上限小于1為可能的保護(hù)因素，95%CI下限大于1為可能的危險因素。由于納入文獻(xiàn)為8篇，小于10篇，不適合行漏斗圖制作，故采用Egger檢驗量化發(fā)表偏移，以P<0.05認(rèn)為存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本情況 初檢剔除重復(fù)文獻(xiàn)后共檢索到1 815篇文獻(xiàn)；根據(jù)文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)，獲得 157篇文獻(xiàn)；再根據(jù)質(zhì)量評價剔除文獻(xiàn)，最終納入8篇文獻(xiàn)[12-19]，共4 225例研究對象，其中457例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。 納入文獻(xiàn)的基本情況見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本情況

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率：8篇文獻(xiàn)[12-19]均計算了子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，為8.43%～13.04%。異質(zhì)性檢驗顯示I2=36%(P=0.14)，提示各研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，子宮內(nèi)膜癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率為11%(95%CI：0.09～0.12；P<0.001)，見圖1。Egger檢驗結(jié)果顯示t=0.600，P=0.570，因此認(rèn)為不存在發(fā)表偏倚。3篇文獻(xiàn)[13，15-16]可依據(jù)國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)分期提取早期(Ⅰ期)、中晚期(Ⅱ～Ⅳ期)患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)據(jù)，報告的中晚期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為10%[13]、7.5%[15]、8.7%[16]。各研究間異質(zhì)性較小(I2=0，P=0.41)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示中晚期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率為8%(95%CI：0.07～0.10，P<0.001)。兩篇文獻(xiàn)[13，16]早期淋巴結(jié)發(fā)生率為0%，一篇文獻(xiàn)[15]為0.99%，未合并分析，見圖1。

圖1 子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率的Meta分析及其亞組分析

2.2.2 病理組織學(xué)分級與子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系：8篇文獻(xiàn)[12-19]均分析了病理組織學(xué)分級和子宮內(nèi)膜癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系，各研究間存在較大異質(zhì)性(I2=69%，P=0.002)。1篇文獻(xiàn)[18]中的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險高于其他文獻(xiàn)，將其剔除后，各研究間異質(zhì)性下降(I2=44%，P=0.09)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，病理組織學(xué)分級增高是子宮內(nèi)膜癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素(RR=2.86，95%CI：2.35～3.47，P<0.001) ，見圖2。Egger檢驗顯示t=1.870，P=0.123，因此認(rèn)為不存在發(fā)表偏倚。

2.2.3 宮頸間質(zhì)浸潤與子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系：6篇文獻(xiàn)[12,14-15,17-19]分析了宮頸間質(zhì)浸潤和子宮內(nèi)膜癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系。各研究間存在異質(zhì)性(I2=83%，P<0.001) ，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，宮頸間質(zhì)浸潤是子宮內(nèi)膜癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素(RR=4.49，95%CI：2.86～7.04，P<0.001)，見圖2。采用去除單項研究法進(jìn)行敏感性分析結(jié)論同前，分析產(chǎn)生異質(zhì)性的原因可能由于研究人群、年齡差異、病理分期等不同導(dǎo)致，但由于文獻(xiàn)較少無法進(jìn)一步討論。Egger檢驗顯示t=0.520，P=0.629，提示無發(fā)表偏倚。

圖2 病理組織學(xué)分級、宮頸間質(zhì)浸潤與子宮內(nèi)膜癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系的Meta分析

2.2.4 子宮肌層浸潤深度與子宮內(nèi)膜癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系：7篇文獻(xiàn)[12-14，16-19]探討了子宮肌層浸潤深度大于50%和子宮內(nèi)膜癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系。各研究存在異質(zhì)性(I2=85%，P<0.001)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，子宮肌層浸潤深度大于50%是子宮內(nèi)膜癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素(RR=2.62，95%CI：2.12～3.23，P<0.001)，見圖3。采用去除單項研究法進(jìn)行敏感性分析未發(fā)現(xiàn)影響結(jié)論研究。Egger檢驗顯示t=0.620，P=0.573，因此認(rèn)為不存在發(fā)表偏倚。

2.2.5 附件區(qū)轉(zhuǎn)移和子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系：3篇文獻(xiàn)[12，14，19]分析了附件區(qū)轉(zhuǎn)移和子宮內(nèi)膜癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系。各研究間無異質(zhì)性(I2=0，P=0.63)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，附件區(qū)轉(zhuǎn)移是子宮內(nèi)膜癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素(RR=5.95，95%CI：4.35～8.13，P<0.001)，見圖3。

圖3 子宮肌層浸潤深度及附件區(qū)轉(zhuǎn)移與子宮內(nèi)膜癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系的Meta分析

2.2.6 腫瘤大小與子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系：6篇文獻(xiàn)[12-15，17-18]分析了腫瘤大于2 cm和子宮內(nèi)膜癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系。各研究間存在異質(zhì)性(I2=94%，P<0.001)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，腫瘤大于2 cm是子宮內(nèi)膜癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素(RR=1.60，95%CI：1.34～1.92，P<0.001)，見圖4。采用去除單項研究法進(jìn)行敏感性分析未發(fā)現(xiàn)影響結(jié)論的研究。Egger檢驗顯示t=0.410，P=0.703，因此認(rèn)為不存在發(fā)表偏移。

2.2.7 LVSI與子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系：6篇文獻(xiàn)[12，14-18]分析了LVSI和子宮內(nèi)膜癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系。各研究間存在異質(zhì)性(I2=90%，P<0.001)。采用去除單項研究法進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)1篇文獻(xiàn)[18]影響合并效應(yīng)值，可能由于該研究納入患者手術(shù)分期較晚導(dǎo)致，剔除該研究后異質(zhì)性降低(I2=38%，P=0.17)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，LVSI是子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素(RR=4.12，95%CI：3.47～4.89，P<0.01)，見圖4。Egger檢驗顯示t=1.090，P=0.363，因此認(rèn)為無發(fā)表偏倚。

圖4 腫瘤大小及LVSI和子宮內(nèi)膜癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系的Meta分析

3 討 論

由于地域、人群、病理分期不同，納入文獻(xiàn)所報告的子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率也不同，Meta分析結(jié)果顯示，子宮內(nèi)膜癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率為11%。多項研究表明[20-22]，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率在早期子宮內(nèi)膜癌較低，而在中晚期子宮內(nèi)膜癌中其轉(zhuǎn)移率明顯增高。本研究中，中晚期子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為8%，而納入評價的3篇文獻(xiàn)報告的早期淋巴結(jié)發(fā)生率僅為0～0.99%。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南強(qiáng)調(diào)，需要對子宮內(nèi)膜癌病例進(jìn)行全面分期手術(shù)，即把常規(guī)行淋巴結(jié)清掃作為手術(shù)重要組成部分[23]。盡管存在需要，但目前對于早期子宮內(nèi)膜癌患者是否常規(guī)行系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除，在國內(nèi)及國外仍頗有爭議[24]。Frost等[25]認(rèn)為，接受淋巴結(jié)切除術(shù)的婦女與未接受淋巴結(jié)切除術(shù)的婦女在總體生存率方面沒有差異。淋巴結(jié)切除并不影響早期子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后[3]，而接受淋巴結(jié)切除術(shù)的患者更有可能發(fā)生與手術(shù)相關(guān)的全身并發(fā)癥或淋巴水腫及淋巴囊腫形成[4-5]。目前，大多學(xué)者認(rèn)為淋巴結(jié)切除本身不是治療性的，而是提供有用的分期信息來指導(dǎo)輔助治療的選擇[26]。對于早期患者，許多學(xué)者提出選擇性淋巴結(jié)切除的概念，即對于具有某些特征的子宮內(nèi)膜癌患者，因其可能存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率較低，可以不必常規(guī)進(jìn)行淋巴結(jié)切除，但對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的低危標(biāo)準(zhǔn)，目前尚無統(tǒng)一的判定標(biāo)準(zhǔn)[8]。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)采用的是梅奧診所的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移低危標(biāo)準(zhǔn)，判斷指標(biāo)包括病理分級、肌層浸潤及腫瘤直徑；但是后續(xù)研究顯示，即使符合淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移低危標(biāo)準(zhǔn)，也有少數(shù)患者存在淋巴結(jié)陽性[27]。因此，梅奧標(biāo)準(zhǔn)雖然能很好預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，但并不能完全預(yù)測。

Mariani等[28]的研究表明，對于肌層浸潤深度小于50%、腫瘤小于2 cm、分級為1級和2級的子宮內(nèi)膜樣病變患者，淋巴結(jié)切除術(shù)沒有益處，并認(rèn)為腫瘤大小為子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的潛在預(yù)測指標(biāo)。Akbayir等[29]研究發(fā)現(xiàn)LVSI、宮頸浸潤是子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，并認(rèn)為這些因素可以在術(shù)前或術(shù)中進(jìn)行評估，預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確率較高。此外，還有學(xué)者認(rèn)為腫瘤分級[30-31]、子宮肌層浸潤[32-33]是子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的潛在預(yù)測指標(biāo)。AlHilli等[15]采用子宮內(nèi)膜癌分級、肌層浸潤深度、腫瘤大小、宮頸浸潤等指標(biāo)構(gòu)建預(yù)測模型來預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，被認(rèn)為能夠很高質(zhì)量預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，并幫助臨床決策。雖然不同學(xué)者針對子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素進(jìn)行了研究，但所得結(jié)論不盡相同。因此本研究采用系統(tǒng)評價分析子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素，以期為臨床診治提供更好的參考證據(jù)。結(jié)果顯示，高病理組織學(xué)分級、宮頸間質(zhì)浸潤、肌層浸潤大于50%、附件區(qū)轉(zhuǎn)移、腫瘤大于2 cm、LVSI均為子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素(均P<0.05)，結(jié)果均無發(fā)表偏倚，這提示在評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時應(yīng)全面納入這些評估標(biāo)準(zhǔn)，力爭做到全面、高質(zhì)量評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險。早期子宮內(nèi)膜癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低，或許可以依據(jù)高危因素對分期早的子宮內(nèi)膜癌患者行選擇性淋巴結(jié)切除，減少手術(shù)并發(fā)癥，提高患者生活質(zhì)量。

本研究具有一定的局限性：(1)符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)較少，且大多為外國文獻(xiàn)，僅有1篇為中文文獻(xiàn)，缺乏代表性。(2)合并子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率時，能夠提取早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的文獻(xiàn)較少，結(jié)論分析依據(jù)不足，需依靠既往文獻(xiàn)論證。(3)納入文獻(xiàn)為回顧性研究，結(jié)論的可信性及準(zhǔn)確度下降，尚需要多中心、大樣本前瞻性研究進(jìn)一步研究。(3)納入的危險因素較多，但由于文獻(xiàn)受限，仍不全面，如少數(shù)文獻(xiàn)危險因素還有腹水脫落細(xì)胞學(xué)陽性、病理類型等。

綜上所述，中晚期子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較早期子宮內(nèi)膜癌高。病理組織學(xué)分級高、宮頸間質(zhì)浸潤、肌層浸潤大于50%、附件區(qū)轉(zhuǎn)移、腫瘤大于2 cm、淋巴血管間隙浸潤的子宮內(nèi)膜癌患者更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。