中樞神經(jīng)系統(tǒng)特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病患者血清尿酸、同型半胱氨酸水平及其臨床意義

王玉明

(廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，桂林市 541002，電子郵箱：616715425@qq.com)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病(idiopathic inflammatory demyelinating diseases，IIDD)是一組病因與自身免疫有關(guān)，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘炎癥為主要病理改變的疾病[1]，包括多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)、視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)、急性播散性腦脊髓炎、臨床孤立綜合征、彌漫性硬化(Schilder病)、同心圓硬化(Balo病)等。研究表明，過氧亞硝酸鹽陰離子(ONOOˉ)可介導(dǎo)硝化酪氨酸生成以及細(xì)胞凋亡對神經(jīng)軸索造成損傷[2]。尿酸是人體內(nèi)重要的抗氧化劑和有效的ONOOˉ清除劑，同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)與多種神經(jīng)退行性病變及免疫相關(guān)性疾病相關(guān)，高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteine,HHcy)亦被作為其中的一種危險(xiǎn)因素[3-5]。因此本研究檢測IIDD患者血清尿酸、Hcy水平及其比值，以探討兩種指標(biāo)與IIDD的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2013年1月至2018年12月我院神經(jīng)內(nèi)科收治的51例IIDD患者(IIDD組)的臨床資料，均處于發(fā)病急性期，且未經(jīng)相關(guān)治療。其中符合MS診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]39例(MS組)，男性12例，女性27例，年齡(37.35±15.53)歲；符合NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]12例(NMO組)，男性4例，女性8例，年齡(45.33±13.12)歲。選取40例同期住院的非脫髓鞘疾病患者(以頭痛或頭昏為主訴，無基礎(chǔ)疾病，且頭顱CT/MRI未見明顯異常)為對照組，男性13例，女性27例，年齡(42.73±10.25)歲。所有研究對象均排除合并腫瘤、血液病、糖尿病、痛風(fēng)、嚴(yán)重心肝腎疾病、急性炎癥性病變、慢性感染急性期、既往有風(fēng)濕免疫相關(guān)疾病者，以及近3個(gè)月內(nèi)使用過別嘌呤醇、阿司匹林、利尿劑、葉酸、B族維生素、卡馬西平、苯妥英鈉、氨甲蝶呤等影響尿酸及Hcy水平的藥物者。4組的性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 觀察指標(biāo) 采集所有研究對象清晨空腹肘靜脈血3 mL，室溫下4 000 r/min離心5 min，取血清放置于美國羅氏診斷公司Cobas c702生化分析儀，分別采用比色法和酶循環(huán)法檢測尿酸及Hcy，尿酸檢測試劑盒購自美國羅氏診斷公司(批號：42145901)，Hcy測定試劑盒購自北京九強(qiáng)生物技術(shù)股份有限公司(批號：12-1225)。

1.3 擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表評分 采用擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表(Extended Disability Status Scale,EDSS)[9]評價(jià)MS患者神經(jīng)功能，EDSS量表分值為0～10分，0分為神經(jīng)功能正常，10分為患者死于MS，分值越高表示神經(jīng)功能狀況越差。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，多組比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性使用Pearson相關(guān)分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各病例組與對照組生化指標(biāo)比較 IIDD組、MS組和NMO組的血清尿酸水平、尿酸/Hcy比值均低于對照組，而Hcy水平高于對照組(均P<0.05)，見表1～表3。

表1 IIDD組與對照組生化指標(biāo)比較(x±s)

表2 MS組與對照組生化指標(biāo)比較(x±s)

表3 NMO組與對照組生化指標(biāo)比較(x±s)

2.2 MS患者EDSS評分與尿酸、Hcy、尿酸/Hcy比值的相關(guān)性分析 經(jīng)Pearson相關(guān)分析，MS組患者EDSS評分與Hcy水平呈正相關(guān)(r=0.447，P=0.004)，而與尿酸水平、尿酸/Hcy比值呈負(fù)相關(guān)(r=-0.367，P=0.022；r=-0.680，P<0.001)，見圖1至圖3。

3 討 論

臨床上一般認(rèn)為IIDD發(fā)病與遺傳、感染以及環(huán)境等多因素有關(guān)[10]。近年來，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激和興奮性毒性反應(yīng)在IIDD的脫髓鞘及軸突損傷中具有重要作用，一氧化氮與超氧陰離子自由基反應(yīng)生成的毒性產(chǎn)物ONOOˉ是其終末毒性反應(yīng)途徑的關(guān)鍵因子[2,11]。尿酸是機(jī)體內(nèi)嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，是重要的內(nèi)源性抗氧化劑，能夠抑制ONOOˉ介導(dǎo)的硝化反應(yīng)[2]，并能對抗自由基，對神經(jīng)細(xì)胞具有保護(hù)作用[12]。血漿中約50%的抗氧化能力來自尿酸，低尿酸血癥可能是造成神經(jīng)受損的原因之一[13]。研究顯示，尿酸水平與MS、實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎、NMO發(fā)生呈負(fù)相關(guān)[2,14-16]，與MS患者的EDSS評分呈負(fù)相關(guān)[17]。

Hcy是一種含硫氨基酸，是蛋氨酸代謝過程中的重要中間產(chǎn)物。近年研究顯示Hcy與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)，其機(jī)制可能為：(1)Hcy通過激活N-甲基-D-天冬氨酸受體及代謝型谷氨酸受體，促進(jìn)谷氨酸能遞質(zhì)傳遞，對神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生毒性，誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激，導(dǎo)致線粒體功能障礙和抑制DNA甲基化，改變基因表達(dá)[18]；(2)Hcy促進(jìn)氧自由基和過氧化氫的生成，對神經(jīng)組織有直接的細(xì)胞毒性作用[19]。研究表明，MS組患者EDSS評分與Hcy水平呈正相關(guān)，降低MS患者體內(nèi)Hcy水平可減少和延緩MS的發(fā)生與發(fā)展[20-21]。有學(xué)者，提出Hcy可能在CIS向MS發(fā)展的病理過程中發(fā)揮作用[22]，而對于NMO患者，具有多病灶的患者其Hcy水平較單病灶患者高，表明較高水平的Hcy可能與較大范圍中樞損傷有關(guān)[4]。

本研究結(jié)果顯示，MS組、NMO組及IIDD組的血清尿酸水平均低于對照組，而Hcy水平高于對照組，MS組患者EDSS評分與Hcy水平呈正相關(guān)，與尿酸水平、尿酸/Hcy值呈負(fù)相關(guān)(均P<0.05)，間接表明了血清尿酸可能在IIDD中起到保護(hù)作用，而高Hcy水平可能起到促發(fā)IIDD的作用。血清尿酸、Hcy均是人體內(nèi)小分子代謝產(chǎn)物(相對分子質(zhì)量分別為168.11、135.18)，既往未有研究報(bào)道尿酸與Hcy比值與IIDD的關(guān)系。本研究結(jié)果提示尿酸與Hcy比例失衡可能是IIDD發(fā)病的重要環(huán)節(jié)及因素之一，尿酸/Hcy比值越低，可能預(yù)示著發(fā)生IIDD的風(fēng)險(xiǎn)越高。

綜上所述，血清尿酸可能在IIDD中起到保護(hù)作用，而高Hcy水平可能起到促發(fā)IIDD的作用，尿酸/Hcy比例失衡可能是IIDD發(fā)病的重要環(huán)節(jié)及因素之一，尿酸/Hcy比值越低，可能預(yù)示著發(fā)生IIDD的風(fēng)險(xiǎn)越高。但本研究受地域及時(shí)間限制，且納入樣本量偏少，此外，由于EDSS主要適用于MS患者，故本研究未能對NMO患者進(jìn)行評價(jià)。今后仍需進(jìn)行多中心、大樣本量的隨機(jī)對照研究，以進(jìn)一步證實(shí)血清尿酸、Hcy水平和尿酸/Hcy比例失衡與IIDD的發(fā)病關(guān)系及其機(jī)制。