不同劑量阿帕替尼聯(lián)合經(jīng)動脈化療栓塞治療中晚期原發(fā)性肝癌的臨床效果及安全性

吳培生 羅永香 陳斯歡

(廣西欽州市第一人民醫(yī)院普外科，欽州市 535000，電子郵箱：wupeisheng1688@163.com)

肝癌是一種惡性程度極高的腫瘤，發(fā)病率高、預(yù)后差，嚴(yán)重威脅人類身體健康[1]。肝癌起病隱匿，許多患者通常在首診時(shí)已進(jìn)入中晚期或者已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，喪失了手術(shù)治療的機(jī)會[2]，而更多是選用經(jīng)動脈化療栓塞(transarterial chemoembolization,TACE)、放療或者分子靶向藥物(如貝伐單抗和阿帕替尼等)等治療方式[3]。其中，TACE是中晚期肝癌患者最常用的介入療法，其可以通過栓塞血管阻斷腫瘤的動脈供血，同時(shí)能夠輸送并釋放化療藥物。這種局部灌注化療藥物的方法，不僅能夠提高腫瘤區(qū)的藥物濃度，還降低了外周血漿內(nèi)的化療藥物濃度及不良反應(yīng)[4-5]。研究表明，TACE能夠延長肝癌患者的生存期，但是對于延緩腫瘤進(jìn)展和改善預(yù)后的效果欠佳；而栓塞不徹底、腫瘤側(cè)支循環(huán)的建立通常會導(dǎo)致腫瘤殘存或發(fā)生轉(zhuǎn)移，影響TACE的中遠(yuǎn)期療效[6]。研究發(fā)現(xiàn)，TACE通過栓塞腫瘤供血血管，不僅可導(dǎo)致腫瘤區(qū)缺血缺氧，還可能誘發(fā)低氧誘導(dǎo)因子1α、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等高表達(dá)，進(jìn)而誘發(fā)下游相關(guān)信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，引起腫瘤復(fù)發(fā)，而這些信號通路即為分子靶向藥物的治療靶點(diǎn)[7]。因此，為了提高TACE治療效率，目前許多研究都集中在分子靶向藥聯(lián)合TACE治療。多激酶抑制劑聯(lián)合TACE治療可以提高中晚期肝癌患者的總生存時(shí)間，一項(xiàng)Meta分析顯示，阿帕替尼聯(lián)合TACE治療明顯延長了中晚期肝癌患者的中位無進(jìn)展生存期[8]。但是聯(lián)合治療的最終效果與劑量的關(guān)系，以及臨床用藥安全性，還需要更多的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證。本研究通過比較不同劑量阿帕替尼聯(lián)合TACE與單獨(dú)TACE治療中晚期肝癌的臨床療效，為肝癌的臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2014年1月至2015年12月在我院診治的90例中晚期肝癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)腫瘤標(biāo)志物甲胎蛋白、影像學(xué)檢查(CT/MRI)及穿刺活檢病理診斷均診斷為原發(fā)性肝癌；(2)確診為巴塞羅那分期為B期或C期；(3)肝功能Child-Pugh分級為A級或B級，Karnofsky評分>65分，同時(shí)預(yù)計(jì)生存期大于4個(gè)月；(4)確診前未接受手術(shù)或其他形式的治療。(5)患者全身皮膚完整，無潰瘍或發(fā)炎等情況。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)心肺功能、肝功能不全患者；(2)伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者；(3)嚴(yán)重高血壓患者；(4)對阿帕替尼過敏患者；(5)合并門靜脈癌栓患者。根據(jù)治療方法將患者分為觀察Ⅰ組、觀察Ⅱ組、對照組各30例，3組患者的一般資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 3組患者一般資料比較

1.2 治療方法 所有患者均行TACE治療，經(jīng)股動脈穿刺插管成功后，采用Selding穿刺法，經(jīng)皮-股動脈穿刺成功后插入導(dǎo)管超選至腫瘤供血血管，灌注洛鉑(海南長安國際制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080359)50 mg和雷替曲塞4 mg(南京正大天晴制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20090325)進(jìn)行栓塞。術(shù)后臥床24 h，常規(guī)給予止吐、保肝和營養(yǎng)支持等對癥治療。觀察組在TACE治療后5 d給予阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20170328)口服，觀察Ⅰ組、觀察Ⅱ組給藥量分別為550 mg/次和300 mg/次，均為1次/d，連續(xù)給藥至疾病進(jìn)展或不可耐受。

1.3 觀察指標(biāo) (1)緩解情況：所有患者在治療開始后的第1、6、12個(gè)月進(jìn)行復(fù)查，復(fù)查項(xiàng)目包括增強(qiáng)CT、MRI、肝腎功能，根據(jù)實(shí)體瘤的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對腫瘤緩解情況進(jìn)行療效評價(jià)：完全緩解，即靶病灶完全消失且持續(xù)1個(gè)月以上；部分緩解，即靶病灶的直徑總和較基線水平減少不低于30%；穩(wěn)定，即靶病灶的直徑縮小既未達(dá)到部分緩解標(biāo)準(zhǔn)，增大程度亦未達(dá)到疾病進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)，即相較基線水平縮小<30%或增大<20%；疾病進(jìn)展，即靶病灶直徑較原始水平增大不低于20%，或有新生病灶。客觀緩解率(objective response rate，ORR)=(完全緩解+部分緩解)例數(shù)/總病例數(shù)×100%。(2)無進(jìn)展生存情況：以首次治療作為觀察起點(diǎn)，患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展或末次隨訪時(shí)間為觀察截點(diǎn)，截止日期為2018年8月1日，隨訪率達(dá)100%。計(jì)算無進(jìn)展生存期，即患者從開始治療到確定為疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。(3)不良反應(yīng)：記錄隨訪期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括高血壓、蛋白尿、手足綜合征、胃腸道反應(yīng)、出血、發(fā)熱、皮疹等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 21.0分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用(x±s)表示，組間比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier 法計(jì)算中位無進(jìn)展生存期，并繪制生存曲線，組間比較采用log-rank檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 3組患者ORR比較 治療后1個(gè)月，3組間ORR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后6、12個(gè)月，3組的ORR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，其中觀察Ⅰ組及觀察Ⅱ組的ORR均高于對照組(均P<0.05)，而觀察Ⅰ組及觀察Ⅱ組的ORR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 3組患者腫瘤緩解情況比較[n(%)]

2.2 3組患者無進(jìn)展生存期比較 對照組、觀察Ⅰ組和觀察Ⅱ組間的中位無進(jìn)展生存期分別為7.2個(gè)月、20.2個(gè)月、18.4個(gè)月，觀察Ⅰ組的中位無進(jìn)展生存期長于觀察Ⅱ組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.147，P=0.186)，觀察Ⅰ組及觀察Ⅱ組的中位無進(jìn)展生存期均長于對照組(χ2=6.508，P=0.021；χ2=5.224，P=0.031)。 見圖1。

2.3 3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 3組患者隨訪期間發(fā)熱、皮疹、惡心嘔吐等發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；觀察Ⅰ組及觀察Ⅱ組的血壓升高、手足反應(yīng)、蛋白尿、腹瀉的發(fā)生率均高于對照組(均P<0.05)，但觀察Ⅰ組與觀察Ⅱ組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表3。

圖1 3組無進(jìn)展生存期生存曲線

表3 3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3 討 論

目前，TACE是臨床上中晚期原發(fā)性肝癌患者的首選治療方案[9-10]。TACE 具有微創(chuàng)、術(shù)后恢復(fù)及時(shí)等優(yōu)點(diǎn)，并且能通過提高腫瘤區(qū)的給藥濃度提高治療效率[11]。但是，由于栓塞材料和操作的限制，無法完全達(dá)到對腫瘤的完全栓塞，中遠(yuǎn)期療效不理想。有研究顯示，TACE術(shù)后患者的中位生存期為34個(gè)月，而5年的生存率僅26%[12]。術(shù)后新生腫瘤血管的側(cè)支循環(huán)形成是腫瘤復(fù)發(fā)的重要因素之一，VEGF及其受體介導(dǎo)的信號通路是調(diào)控血管生成的重要因素，其中VEGF-2是影響肝癌復(fù)發(fā)的重要因子[13]。栓塞血管后由于血管微環(huán)境缺氧使得VEGF高表達(dá)，這提示TACE聯(lián)合VEGF抑制劑或可以阻止腫瘤血管新生，從而達(dá)到預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)的目的。武健等[6]研究發(fā)現(xiàn)，在與單純 TACE治療相比，阿帕替尼聯(lián)合TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌可獲得更好的中遠(yuǎn)期療效。但是在大多數(shù)研究中[14-16]，并沒有針對阿帕替尼臨床用藥劑量的研究。因此，本研究設(shè)立兩個(gè)不同劑量阿帕替尼聯(lián)合TACE的觀察組，探討兩者的療效差異。

本研究結(jié)果顯示，觀察Ⅰ組和觀察Ⅱ組患者在TACE術(shù)后分別服用550 mg/次、300 mg/次的阿帕替尼，兩組治療后6個(gè)月和12個(gè)月的ORR、中位生存期均優(yōu)于對照組(P<0.05)，提示中晚期原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)后服用阿帕替尼可獲得更好的中遠(yuǎn)期療效。但是，兩個(gè)觀察組之間ORR、中位生存期差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，這可能與酶結(jié)合位點(diǎn)的有限性有關(guān)。阿帕替尼體內(nèi)作用機(jī)制是高度選擇性競爭VEGF-2的三磷酸腺苷結(jié)合位點(diǎn)，一旦與位點(diǎn)結(jié)合，酶的活性中心不能再結(jié)合底物，致使阿帕替尼無法再與其結(jié)合。這提示阿帕替尼可能存在有效抑制濃度恒定的現(xiàn)象，即在低底物濃度時(shí)抑制作用明顯，但濃度增大并不會改變抑制作用。本研究中，兩個(gè)觀察組的血壓升高、手足反應(yīng)、蛋白尿、腹瀉的發(fā)生率高于對照組(均P<0.05)。高血壓是阿帕替尼相關(guān)不良反應(yīng)，其原因是一氧化氮生物利用度降低后導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，給予藥物干預(yù)可恢復(fù)正常[17-19]。研究表明，手足皮膚反應(yīng)等皮膚毒性是接受抗VEGF抗體藥物治療的主要副作用，治療結(jié)束后副作用消失[20]。

綜上所述，與單純TACE相比，TACE術(shù)后聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期原發(fā)性肝癌的中遠(yuǎn)期療效更佳，且與阿帕替尼劑量可能關(guān)系不大。然而本研究納入的樣本數(shù)較少，是為回顧性研究，仍需更大樣本的前瞻性研究來進(jìn)一步證實(shí)所得結(jié)論。