連續(xù)血液濾過聯(lián)合大黃通便顆粒治療重癥胰腺炎的效果及其對腸黏膜屏障功能的影響▲

郭利潔 黃武軍 符兆胤 張 河 黃乙江 黃志衛(wèi)

(廣西欽州市第一人民醫(yī)院1 腎內(nèi)科，2 重癥醫(yī)學(xué)科，欽州市 535000，電子郵箱：xumiaoyou88@163.com)

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是臨床上常見的危重癥，由胰酶自身消化所致，以發(fā)病急、病情嚴(yán)重、并發(fā)癥多、預(yù)后差、病死率高等為主要特點(diǎn)[1]。連續(xù)血液濾過是指通過體外循環(huán)血液凈化系統(tǒng)有效清除大量有毒代謝產(chǎn)物和炎性介質(zhì)的一種療法，是目前臨床治療SAP的重要手段[2]。大黃通便顆粒的有效成分提取自天然植物大黃，具有鎮(zhèn)痛、抑菌、促進(jìn)胃腸道蠕動的效果[3]。本研究探討連續(xù)血液濾過聯(lián)合大黃通便顆粒治療SAP的效果及其對腸黏膜屏障功能的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年4月至2018年10月我院門診收治的124例SAP患者作為研究對象，均經(jīng)過血尿淀粉酶、血鈣及胰腺CT檢查確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合《中國急性胰腺炎診治指南》[4]中SAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)有明顯腹部癥狀，如壓痛、脹痛、惡心、嘔吐等；(3)并發(fā)器官功能障礙；(4)急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ，APACHEⅡ)≥8分；(5)年齡>18歲；(6)發(fā)病時間<24 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他胃腸道疾病、嚴(yán)重心肝腎等臟器疾??；(2)糖尿病患者；(3)近1個月內(nèi)有大黃類藥物使用史；(4)惡性腫瘤患者；(5)妊娠或哺乳期婦女；(6)對本研究藥物過敏。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組，各62例。其中觀察組男性32例，女性30例，年齡65～77(66.81±5.23)歲，發(fā)病到入院時間(6.23±2.31)h，病因：膽源性21例，酒精性19例，高脂飲食22例；對照組男性33例，女性29例，年齡64～78(66.14±5.06)歲，發(fā)病到入院時間 (6.78±2.19)h，病因：膽源性22例，酒精性20例，高脂飲食20例。兩組患者的性別、年齡、發(fā)病到入院時間、病因等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者均給予基礎(chǔ)治療，包括禁食、胃腸減壓、抑制胃酸分泌、抗感染、糾正水電解質(zhì)紊亂、抑制胰酶分泌、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、腸外營養(yǎng)、芒硝外敷等。在此基礎(chǔ)上對照組采用連續(xù)血液濾過治療：經(jīng)皮穿刺，股靜脈留置Arrow單針雙腔導(dǎo)管作為血管通路，濾過設(shè)備為瑞典金寶公司的PrismaFLEX連續(xù)血液凈化系統(tǒng)(PrismaFLEX M15型濾器)；血流量150～200 mL/min，置換液流量2～4 L/h，每次置換液總量50～60 L，1次/d，每次治療8～14 h。同時采用低分子肝素(意大利阿爾法韋士曼制藥公司，批號：20140612、20160417、20171008)抗凝，肝素首劑為60～80 IU/kg，連續(xù)血液濾過治療前30 min靜脈注射，維持劑量為200～300 IU/h，監(jiān)測抗Xa因子水平維持在0.25～0.35 U/mL；出血傾向嚴(yán)重者不使用肝素，定時用生理鹽水沖洗濾品及管路。觀察組在對照組治療方案基礎(chǔ)上加用大黃通便顆粒(甘肅扶正藥業(yè)科技股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：Z10910027，規(guī)格：12 g/包)治療，經(jīng)鼻-空腸管灌入，2包/次，2次/d。兩組療程均為14 d。

1.3 觀察指標(biāo) (1) 臨床指標(biāo)：記錄兩組患者腹痛緩解時間、首次排便時間、住院時間。(2) 血、尿淀粉酶及炎癥因子：分別于治療前及療程結(jié)束后第2天抽取患者空腹肘靜脈血4 mL，以4 ℃、3 000 r/min離心15 min獲得血清，采用碘-淀粉比色法[5]檢測血清淀粉酶，試劑盒購自四川邁克生物科技股份有限公司(批號：20150118、20160911、20171103)；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測腫瘤壞死因子α (tumor necrosis factor α，TNF-α)、白細(xì)胞介素6(interleukin 6，IL-6)，試劑盒均購自上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司(批號：20141204、20160723、20171009；20150126、2010625、20171023)。分別于治療前及療程結(jié)束后第2天采集新鮮中段尿4 mL，采用速率法[6]檢測尿淀粉酶，試劑盒購自北京強(qiáng)申醫(yī)學(xué)科技有限公司(批號：20150126、20160614、20171017)。檢測設(shè)備為日立CL700型全自動生化分析儀。(3) 腸道黏膜屏障功能：取(2)中獲得的血清，采用動態(tài)濁度法[7]檢測血清內(nèi)毒素，試劑盒購自廈門鱟試劑生物科技有限公司(批號：20141205、20160118)；采用改良酶學(xué)分光光度法[8]檢測D-乳酸，試劑盒購自艾美捷科技有限公司(批號：20141129、20170127)；采用紫外比色法檢測二胺氧化酶(diamine oxidase，DAO)，試劑盒購自南京建衡生物工程研究所(批號：20141015、20160513、20170607)。檢測設(shè)備為瑞士Tecan Infinite 200 PRO多功能酶標(biāo)儀。(4) Ranson評分[9]：分別于治療前及療程結(jié)束后第2天進(jìn)行Ranson評分，該評分包括11項指標(biāo)，其中入院時5項，包括年齡>55歲、清晨空腹血糖>11.1 mmol/L、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶>250 U/L、乳酸脫氫酶>350 U/L、白細(xì)胞計數(shù)>16×109/L；入院48 h內(nèi)6項，包括血鈣<2 mmol/L、血氧分壓<60 mmHg、堿缺失>4 mmol/L、血尿素氮上升>1 mmol/L、血細(xì)胞容積下降率減少>10%、體液丟失量>6 L。出現(xiàn)上述1項計1分，反之則為0分，合計0～11分，得分越高表示病情越嚴(yán)重。(5)急性胰腺炎床旁嚴(yán)重指數(shù)(bedside index for severity in acute pancreatitis，BISAP)評分[10]：于治療前及療程結(jié)束后第2天進(jìn)行BISAP評分，包括血尿素氮>25 mg/dL、精神狀態(tài)受損評分>15分、有全身炎癥反應(yīng)綜合征、年齡>60歲、有胸腔積液，出現(xiàn)以上1項計1分，反之則0分，合計0～5分，得分越高表示病情越嚴(yán)重。(6)APACHEⅡ評分：分別于治療前及療程結(jié)束后第2天進(jìn)行APACHEⅡ評分，包括急性生理評分、年齡評分及慢性健康評分，總分為71分，得分越高表示病情越嚴(yán)重。(7) 不良反應(yīng)發(fā)生情況：記錄兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括手足抽搐、寒戰(zhàn)、插管處血性液體等。

1.4 療效評價[4]治療結(jié)束后進(jìn)行療效評估。治愈：臨床癥狀消失，生命體征穩(wěn)定，生化指標(biāo)、CT檢查顯示胰腺正常，且并發(fā)癥不明顯。有效：臨床癥狀基本消失，生命體征穩(wěn)定，生化指標(biāo)、CT檢查顯示胰腺基本正常，并發(fā)癥未完全消失。無效：病情持續(xù)惡化，甚至死亡。總有效率=(治愈+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以(x±s)表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，組間比較采用t檢驗或t′檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組的總有效率為96.8%(60/62)，對照組的總有效率為83.9%(52/62)，觀察組的總有效率高于對照組 (χ2=5.905，P=0.015)。見表1。

2.2 兩組臨床指標(biāo)比較 觀察組的腹痛緩解時間、首次排便時間、住院時間均短于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床指標(biāo)的比較(x±s，d)

2.3 兩組血、尿淀粉酶及炎癥因子水平比較 治療前兩組患者血淀粉酶、尿淀粉酶、TNF-α、IL-6水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (均P>0.05)。治療后，兩組血淀粉酶、尿淀粉酶、TNF-α、IL-6水平均較治療前下降，且觀察組低于對照組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組血、尿淀粉酶及炎癥因子水平的比較(x±s)

組別nTNF-α(ng/L)治療前治療后t值P值IL-6(ng/L)治療前治療后t值P值觀察組6245.17±10.8713.57±3.5821.742<0.00191.25±21.4740.16±13.2815.935<0.001對照組6245.98±11.2617.02±4.4718.823<0.00190.76±19.8654.28±15.3711.438<0.001 t(t')值-0.408-4.7430.132-5.474P值0.684<0.0010.895<0.001

2.4 兩組腸道黏膜屏障功能比較 治療前兩組血清內(nèi)毒素、D-乳酸、DAO水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (均P>0.05)。治療后兩組血清內(nèi)毒素、D-乳酸、DAO水平均較治療前下降，且觀察組低于對照組(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組腸道黏膜屏障功能的比較(x±s)

續(xù)表4

2.5 兩組各項量表評分比較 治療前兩組Ranson評分、BISAP評分、APACHEⅡ評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (均P>0.05)。治療后兩組Ranson評分、BISAP評分、APACHEⅡ評分均較治療前下降，且觀察組的Ranson評分和APACHEⅡ評分均低于對照組(均P<0.05)。見表5。

表5 兩組各項量表評分的比較(x±s，分)

組別nAPACHEⅡ評分治療前治療后t值P值觀察組6233.17±7.4225.87±5.316.300<0.001對照組6233.72±7.8130.26±6.042.7590.007 t值-0.402-4.299P值0.688<0.001

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 對照組出現(xiàn)手足抽搐4例，寒戰(zhàn)3例，插管處血性液體2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為14.5%(9/62)；觀察組出現(xiàn)手足抽搐1例，寒戰(zhàn)1例，插管處血性液體0例，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.2%(2/62)。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組(χ2=4.888，P=0.027)。

3 討 論

胰腺炎是一種全身炎癥反應(yīng)性疾病，由胰蛋白酶活化引起胰腺損傷所致，同時伴有機(jī)體各種炎性細(xì)胞因子平衡紊亂，導(dǎo)致全身多種并發(fā)癥的發(fā)生及惡化。胰腺炎的臨床治療主要以綜合治療為主，如液體復(fù)蘇、抑制胰腺外分泌、保護(hù)器官功能、糾正穩(wěn)態(tài)失調(diào)、營養(yǎng)支持、防止感染等[11]。

連續(xù)血液濾過是一種新型的體外循環(huán)血液透析方案，其通過對流及彌散機(jī)制，能很好地清除血液中的淀粉酶、尿素氮，還能有效地吸附血液中的炎性介質(zhì)，從而阻斷體內(nèi)炎性介質(zhì)級聯(lián)作用，同時還具有濾器面積大、通透性好、清除效率高等優(yōu)點(diǎn)[12-13]。李勁松等[14]的研究表明，連續(xù)血液濾過能夠清除機(jī)體在炎癥狀態(tài)下釋放出的細(xì)胞炎癥因子，降低內(nèi)毒素水平，從而減少多臟器功能障礙的發(fā)生，改善患者全身狀況，提高生存率。

大黃性味苦寒，具有瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、活血祛瘀之功效[15]。大黃通便顆粒的主要成分包括薈大黃素、大黃素、大黃酸、大黃酚、大黃素甲醚等黃酮類化合物。大黃通便顆?？诟休^好，具有鎮(zhèn)痛、抑菌、促進(jìn)胃腸道蠕動等效果，對SAP效果更好[16]，且患者服藥依從性良好。動物實驗表明，大黃具有清除氧自由基、抗炎抑菌、保護(hù)腸道黏膜屏障、促進(jìn)胃腸動力等作用[17]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組的總有效率高于對照組，且觀察組的腹痛緩解時間、首次排便時間、住院時間均短于對照組(均P<0.05)，說明連續(xù)血液濾過聯(lián)合大黃通便顆粒對SAP的治療效果顯著，這可能是因為連續(xù)血液濾過可有效地清除血液中的毒性物質(zhì)，改善微循環(huán)，增強(qiáng)組織細(xì)胞對氧的利用率，同時調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)及酸堿平衡，改善炎癥反應(yīng)，從而有效地阻斷全身炎癥反應(yīng)綜合征，并改善多臟器功能障礙。而大黃通便顆?？梢杂行宄c內(nèi)毒素，促進(jìn)胃腸道新陳代謝和蠕動，有利于通便排氣，因此兩者聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同作用，對SAP的治療效果更佳。

淀粉酶是臨床診斷SAP的最常用指標(biāo)，其活性越高，診斷SAP的可能性越大[18]。TNF-α主要由單核-巨噬細(xì)胞分泌，是一種重要的炎性介質(zhì)，可誘導(dǎo)多種炎癥因子釋放，促進(jìn)炎癥反應(yīng)[19]。IL-6也是一種重要的炎性介質(zhì)，會對機(jī)體產(chǎn)生炎性損傷，TNF-α與IL-6互相作用，形成惡性循環(huán)，放大炎癥反應(yīng)[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者血淀粉酶、尿淀粉酶、TNF-α、IL-6均治療前，且觀察組低于對照組(均P<0.05)，提示觀察組患者的病情和炎癥狀態(tài)得到有效的控制，這是因為連續(xù)血液濾過能夠不斷地清除炎癥因子、內(nèi)毒素等對機(jī)體有害的物質(zhì)，同時大黃通便顆粒還能抑制胰酶的分泌，有效地保護(hù)胰腺細(xì)胞功能，并降低淀粉酶水平。

臨床常采用內(nèi)毒素、D-乳酸、DAO評價腸黏膜屏障功能。內(nèi)毒素是G-細(xì)菌菌體裂解后釋出的毒素，D-乳酸由腸道細(xì)菌代謝產(chǎn)生[21]。DAO是具有高度活性的細(xì)胞內(nèi)酶，可以有效地反映小腸黏膜屏障的損傷情況。當(dāng)腸黏膜屏障功能受損，腸道黏膜通透性上升時，內(nèi)毒素、D-乳酸等大量釋放入血液循環(huán)，導(dǎo)致血清內(nèi)毒素、D-乳酸、DAO異常升高[22]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者血清內(nèi)毒素、D-乳酸、DAO均低于治療前，且觀察組低于對照組(均P<0.05)，提示連續(xù)血液濾過聯(lián)合大黃通便顆粒能有效地改善SAP患者的腸道黏膜功能，兩者聯(lián)合使用可通過清除腸道的細(xì)菌及其毒素，以及各種有害物質(zhì)和代謝產(chǎn)物，有效地改善患者的腸道黏膜功能，促進(jìn)新陳代謝，改善微循環(huán)，并保護(hù)機(jī)體重要臟器。此外，本研究結(jié)果還顯示，治療后，兩組患者Ranson評分、APACHEⅡ評分均低于治療前，且觀察組低于對照組(均P<0.05)，提示觀察組患者的病情好轉(zhuǎn)程度優(yōu)于對照組，且預(yù)后更好。此外，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組(P<0.05)，提示連續(xù)血液濾過聯(lián)合大黃通便顆粒能有效地減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，連續(xù)血液濾過聯(lián)合大黃通便顆粒治療SAP療效顯著，能有效地抑制炎癥，促進(jìn)腸道黏膜屏障功能的恢復(fù)，并減少不良反應(yīng)。