前哨淋巴結(jié)活檢與乳腺癌分子分型的關(guān)系*

李想娣，陳雪君，林思園，尉承澤

（1.東莞市松山湖中心醫(yī)院 乳腺甲狀腺外科，廣東 東莞 523320；2.東莞康華醫(yī)院 乳腺外科，廣東 東莞 523080）

乳腺癌是女性常見惡性腫瘤，發(fā)病率約占惡性腫瘤的7%～10%，且發(fā)病呈年輕化趨勢(shì)[1]。腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、分子分型等指標(biāo)均與患者預(yù)后密切相關(guān)，對(duì)制訂治療方案有重要指導(dǎo)價(jià)值[2-3]。腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移主要通過前哨淋巴結(jié)活檢進(jìn)行初步判定，并通過腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)做準(zhǔn)確判定，但后者可能導(dǎo)致多種并發(fā)癥，如上肢淋巴水腫、感覺及功能障礙等[4]。而前哨淋巴結(jié)活檢陽性患者中40%～70%僅存在前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，對(duì)此類患者再開展腋窩淋巴結(jié)清掃，并不能帶來局部控制和遠(yuǎn)期生存的獲益[5]。乳腺癌分子分型是另一項(xiàng)預(yù)后相關(guān)指標(biāo)之一，其可能與前哨淋巴結(jié)活檢結(jié)果及腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)存在一定關(guān)系，探明該關(guān)系有助于發(fā)現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高?；颊撸瑥亩笇?dǎo)后續(xù)腋窩處理。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月—2018年12月于東莞市松山湖中心醫(yī)院接受全乳切除術(shù)或保乳術(shù)加前哨淋巴結(jié)活檢的302例早期乳腺癌患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①腋窩淋巴結(jié)觸診陰性，TNM分期為T1N0M0或T2N0M0；②接受全乳切除術(shù)或保乳術(shù)，并進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢，術(shù)前未接受新輔助化療；③一般情況良好，無其他嚴(yán)重疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①炎性乳腺癌、妊娠哺乳期乳腺癌患者；②既往腋窩手術(shù)史及放療史患者；③術(shù)中未找到前哨淋巴結(jié)者?；颊呔鶠榕裕荒挲g32～78歲，中位年齡52歲；T1期193例，T2期109例， 均經(jīng)病理檢查證實(shí)為浸潤型乳腺癌；左側(cè)乳腺癌 178例，右側(cè)乳腺癌124例；保乳手術(shù)137例，全乳切除術(shù)165例。術(shù)中前哨淋巴結(jié)活檢方案為印片+ 快速冷凍病理，采用HE染色和免疫組織化學(xué)染色，確診前哨淋巴結(jié)陽性患者81例作為前哨淋巴結(jié)陽性組，陰性患者221例作為前哨淋巴結(jié)陰性組。

1.2 方法

患者接受保乳術(shù)或全乳切除術(shù)，并行前哨淋巴結(jié)活檢，以前哨淋巴結(jié)宏轉(zhuǎn)移或微轉(zhuǎn)移為前哨淋巴結(jié)陽性。宏轉(zhuǎn)移：存在1個(gè)以上直徑＞2 mm的腫瘤病灶；微轉(zhuǎn)移：腫瘤病灶直徑0.2～2.0 mm，或單張組織切片不連續(xù)，或接近連續(xù)的細(xì)胞簇＞200個(gè)細(xì)胞，通過HE染色連續(xù)切片及免疫組織化學(xué)（廣譜細(xì)胞角蛋白）染色。對(duì)術(shù)中快速病理檢查陰性，且術(shù)后病理檢查陰性者，不進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃；對(duì)術(shù)中快速病理檢測(cè)陽性者，立即行腋窩淋巴結(jié)清掃；對(duì)術(shù)后快速病理檢測(cè)陰性，但術(shù)后病理檢查陽性者，及時(shí)進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃。

1.3 乳腺癌分子分型判定

取腫瘤組織，采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)腫瘤組織中雌激素受體（estrogen receptor, ER）、孕激素受體（progesterone receptor, PR）、人體表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2, Her-2）、Ki-67的表達(dá)。根據(jù)2013年St Gallen共識(shí)[6]將乳腺癌劃分為4種分子分型，①Luminal A型：ER陽性，PR≥20%陽性，Her-2陰性，Ki-67＜14%陽性；②Luminal B型：ER陽性，Ki-67高表達(dá)，和/或Her-2陽性，和/或PR＜20%陽性；③Her-2陽性型：Her-2陽性，ER和PR陰性，Ki-67陽性或陰性；④三陰性型：ER、PR及Her-2均陰性，Ki-67陽性或陰性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)；影響因素的分析采用多因素Logistic回歸模型，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者乳腺癌分子分型結(jié)果

患者中Luminal A型134例、Luminal B型91例、 Her-2陽性型32例、三陰性型45例，各亞型中前哨淋巴結(jié)陽性者分別有31、37、7及6例。見 圖1～5。

圖1 術(shù)中快速病理活檢及術(shù)后免疫組織化學(xué)染色陽性病例

圖2 前哨淋巴結(jié)活檢

圖3 前哨淋巴結(jié)病理檢查陰性（無轉(zhuǎn)移）

圖4 前哨淋巴結(jié)活檢

圖5 前哨淋巴結(jié)病理檢查陽性（有轉(zhuǎn)移）

2.2 前哨淋巴結(jié)陽性組與陰性組臨床資料比較

前哨淋巴結(jié)陽性組與陰性組年齡、TNM分期及分子分型比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），前哨淋巴結(jié)陽性組年齡≤52歲、T2期、Luminal B型占比均高于陰性組。見表1。

2.3 前哨淋巴結(jié)陽性與臨床特征的多因素Logistic回歸分析

以前哨淋巴結(jié)是否陽性為因變量（是=1，否= 0），以年齡（＞52歲=1，≤52歲=0）、TNM分期 （T1期=1，T2期=2）及分子分型[以Luminal B型為參照，Luminal B型（0、0、0），Luminal A型（1、0、0），Her-2陽性型（0、1、0），三陰性型（0、0、1）]為自變量。Logistic回歸分析顯示，TNM分期是前哨淋巴結(jié)陽性的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），Luminal A型、年齡是其保護(hù)因素（P＜0.05），Luminal A型患者前哨淋巴結(jié)陽性風(fēng)險(xiǎn)低于Luminal B型患者。見表2。

2.4 前哨淋巴結(jié)陽性數(shù)=1枚組與陽性數(shù)≥2枚組臨床資料比較

81例前哨淋巴結(jié)陽性患者以前哨淋巴結(jié)陽性 數(shù)=1枚或≥2枚分為陽性數(shù)=1枚組和陽性數(shù)≥2枚組，分別有44和37例。兩組年齡、分子分型比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），陽性數(shù)≥2枚組年齡≤ 52歲、Luminal B型占比均高于陽性數(shù)=1枚組，Luminal A型占比低于陽性數(shù)=1枚組。見表3。

表2 前哨淋巴結(jié)陽性與臨床特征的多因素Logistic回歸分析參數(shù)

表1 前哨淋巴結(jié)陽性組與陰性組臨床資料比較 例（%）

表3 前哨淋巴結(jié)陽性數(shù)=1枚組與陽性數(shù)≥2枚組臨床資料比較 例（%）

2.5 前哨淋巴結(jié)陽性數(shù)與臨床特征的多因素Logistic回歸分析

以前哨淋巴結(jié)陽性數(shù)為因變量（1枚=1，≥ 2枚=2），以年齡（＞52歲=1，≤52歲=0）、分子分型[以Luminal B型為參照，Luminal B型（0、0、0），Luminal A型（1、0、0），Her-2陽性型（0、1、0），三陰性型（0、0、1）]為自變量。Logistic回歸分析顯示，年齡是前哨淋巴結(jié)陽性數(shù)的保護(hù)因素（P＜0.05）。見 表4。

2.6 淋巴結(jié)陽性患者伴前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移檢出組與未檢出組臨床資料比較

81例前哨淋巴結(jié)陽性患者以是否伴非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分為檢出組和未檢出組，分別有33和 48例。兩組年齡、TNM分期、前哨淋巴結(jié)陽性數(shù)量、前哨淋巴結(jié)陽性病灶類型比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），檢出組年齡≤52歲、T2分期、陽性前哨淋巴結(jié)數(shù)量≥2枚、前哨淋巴結(jié)宏轉(zhuǎn)移者占比均高于未檢出組。見表5。

2.7 非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與臨床特征的多因素Logistic回歸分析

以是否伴非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為因變量（是=1，否=0），以 年 齡（＞52歲=1，≤52歲=0）、TNM分期（T1期=1，T2期=2）、前哨淋巴結(jié)陽性數(shù)量 （1枚=1，≥2枚=2）及前哨淋巴結(jié)陽性病灶類型（微轉(zhuǎn)移=0，宏轉(zhuǎn)移=1）為自變量。Logistic回歸分析顯示，前哨淋巴結(jié)陽性數(shù)量≥2枚、前哨淋巴結(jié)宏轉(zhuǎn)移是非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見 表6。

表4 前哨淋巴結(jié)陽性數(shù)與臨床特征的多因素Logistic回歸分析參數(shù)

表5 淋巴結(jié)陽性患者伴前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移檢出組與未檢出組臨床資料比較 例（%）

表6 非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與臨床特征的多因素Logistic分析參數(shù)

3 討論

乳腺癌已成為全球范圍內(nèi)女性癌癥死亡的主要原因之一，有效的腋窩淋巴結(jié)處理對(duì)改善患者預(yù)后有重要作用[7-9]。前哨淋巴結(jié)活檢是臨床Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌首選判定腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的方法，前哨淋巴結(jié)活檢陰性患者可以避免腋窩淋巴結(jié)清掃。GIULIANO等[10]報(bào)道前哨淋巴結(jié)陽性患者中，有部分高選擇患者腋窩腫瘤負(fù)荷低，也可以免除腋窩淋巴結(jié)清掃。這提示需要采用可靠措施預(yù)測(cè)前哨淋巴結(jié)陽性患者的腋窩腫瘤負(fù)荷，從而指導(dǎo)后續(xù)腋窩腫瘤的個(gè)體化治療。

乳腺癌分子分型主要反映ER、PR、Her-2、Ki-67等腫瘤相關(guān)因子表達(dá)特征，也與患者預(yù)后密切相關(guān)，是選擇治療策略的重要因素[11]。本研究推測(cè)乳腺癌分子分型與前哨淋巴結(jié)活檢結(jié)果密切相關(guān)，且有助于早期篩選腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者。單因素分析指出年齡、TNM分期及分子分型與前哨淋巴結(jié)陽性有關(guān)，為校正年齡、TNM分期的影響，進(jìn)一步開展多因素Logistic回歸分析，結(jié)果指出分子分型是前哨淋巴結(jié)陽性的獨(dú)立影響因素，主要表現(xiàn)為Luminal A型患者前哨淋巴結(jié)陽性風(fēng)險(xiǎn)明顯低于Luminal B型患者，這與PLAZA等[12]報(bào)道結(jié)論基本相同。但宋聰睿等[13]報(bào)道顯示乳腺癌分子分型與前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并無明顯關(guān)系；DING等[14]報(bào)道則指出腫瘤大小、年齡、組織學(xué)分型及Ki-67狀態(tài)可能與前哨淋巴結(jié)陽性有關(guān)，而腫瘤大小、年齡、組織學(xué)分型是前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；另一項(xiàng)國外報(bào)道則提示Ki-67、Her2狀態(tài)與前哨淋巴結(jié)陽性風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[15]。上述結(jié)論的差異可能與檢測(cè)方案準(zhǔn)確性、地域性差異等有關(guān)，這說明前哨淋巴結(jié)活檢結(jié)果與乳腺癌分子分型的關(guān)系尚存在爭議，需要更多研究證實(shí)。

進(jìn)一步分析乳腺癌分子分型對(duì)伴非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值，單因素分析結(jié)果顯示分子分型與是否伴非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)，WANG等[16]報(bào)道也顯示ER、PR、Her-2及Ki-67等指標(biāo)無法用于早期診斷非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。KURU等[17]建立的預(yù)測(cè)非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的模型，也不包括分子分型相關(guān)指標(biāo)。但也有部分研究顯示分子分型與是否伴非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，如KONDOV等[18]指出Her-2陽性型患者更容易發(fā)生非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。SANDOUGHDARAN等[19]報(bào)道ER、PR表達(dá)與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)?？梢娙橄侔┓肿臃中团c伴非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系也存在不確定性。但上述既往研究多認(rèn)可前哨淋巴結(jié)陽性數(shù)量≥2枚、前哨淋巴結(jié)宏轉(zhuǎn)移是伴非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究還發(fā)現(xiàn)，前哨淋巴結(jié)陽性患者乳腺癌分子分型不是前哨淋巴結(jié)陽性數(shù)量的獨(dú)立影響因素，而前哨淋巴結(jié)陽性數(shù)量卻是伴非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素，該結(jié)果也提示分子分型與伴非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無 關(guān)系。

綜上所述，前哨淋巴結(jié)活檢結(jié)果與乳腺癌分子分型的關(guān)系尚存在一定爭議，本研究顯示分子分型與前哨淋巴結(jié)陽性有一定關(guān)系，其中Luminal A型患者前哨淋巴結(jié)陽性風(fēng)險(xiǎn)低于Luminal B型患者，但分子分型與是否伴非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)。