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    生長激素釋放激素受體與G蛋白復(fù)合物的結(jié)構(gòu)和功能研究進展

    2020-04-07 16:13:53張銀冰
    科學大眾 2020年1期

    張銀冰

    摘? ?要:在醫(yī)療方面新藥物研發(fā)過程中,針對未知靶點以及動態(tài)物質(zhì)通過采取化學基因組學原理來探討的成效顯著。此外,以靶點為基礎(chǔ)的標準規(guī)范藥物的研發(fā)倘若可以借助對藥物生效的生物流程以及相關(guān)過程的原理進行分析探討,就會有非常好的發(fā)展前景和實際意義。文章對生長激素釋放激素受體與G蛋白復(fù)合物的結(jié)構(gòu)和功能研究進展現(xiàn)狀進行了綜述。

    關(guān)鍵詞:生長激素釋放激素受體;G蛋白復(fù)合物;結(jié)構(gòu)功能

    G蛋白偶聯(lián)受體(Gprotein-coupledreceptors,GPCRs)包含800余種部分,是人類基因組各類膜蛋白受體中規(guī)模最高的。雖然G蛋白偶聯(lián)受體的組成和作用差異巨大,但是也有許多統(tǒng)一的組成表現(xiàn):3個胞內(nèi)環(huán)及胞外環(huán)、7個跨膜α螺旋結(jié)構(gòu)域,還有胞內(nèi)C端及胞外N端結(jié)構(gòu)域,除此之外,G蛋白偶聯(lián)受體在借助合成發(fā)送信號時均是依靠于G蛋白的融合進而控制其內(nèi)部的第二信使,也就是說G蛋白偶聯(lián)受體的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制是一致的[1]。雖然精神類疾病、心血管疾病以及肥胖等許多當前的突出疾病都以B1類家族受體為藥物靶點,但是因為沒有充分的三維結(jié)構(gòu)信息,藥物難以在人體受藥處發(fā)揮作用,導(dǎo)致可以有效利用這一家族受體的小分子藥物的研究面臨困難。到2018年,大量的B類分泌素受體結(jié)構(gòu)(例如各種受體與配體結(jié)合的不同情況和G蛋白的復(fù)合物結(jié)構(gòu)等)在專家借助冷凍電鏡與X射線晶體衍射等方法的情況下得到了充分的研究。

    1? ? 生長激素釋放激素受體結(jié)構(gòu)和功能

    GHRHR—生長激素釋放激素受體可以看作為分泌素受體家族中胰高血糖素受體亞家族里的一分子,部分人源GHRHR包括了400多個氨基酸,其以GHRH—生長激素釋放激素,一種含有44個氨基酸的多肽類激素作為其內(nèi)源性配體,位置一般在下丘腦,合成后依靠腦垂體的協(xié)作實現(xiàn)對CH—生長激素的合成和傳導(dǎo),此外,在許多腫瘤細胞觀察到GHRHR的存在和活動,例如在乳腺癌、前列腺癌以及白血病等多種疾病的病理流程中都可以看到GHRHR的身影[2]。

    在這些疾病中,GHRH多肽配體經(jīng)由癌細胞以自/旁分泌的途徑而產(chǎn)生,之后發(fā)揮作用使受體被激活進而推動細胞的擴張。所以,在與癌癥抗爭的過程中,GHRHR被當作一種十分重要的藥物靶點,最近幾年誕生了大量的GHRHR拮抗劑來有效控制腫瘤細胞。除了這些,人體很大一部分的外周組織里有著GHRH和其受體的身影,且有著極大的價值,像人體的心臟組織,為有效減少心肌肥厚并降低心力衰竭的風險,需要合理使用GHRH及其多肽激動劑類似物進而使GHRHR發(fā)揮作用;除了心臟組織,脂肪組織中GHRHR也有極大的價值,其能夠推動人體脂類物質(zhì)的轉(zhuǎn)化和有效降低因糖尿病而帶來的視網(wǎng)膜病變等[3]。

    與類似的B類G蛋白偶聯(lián)受體對比,可以看出人體中GHRHR的含量更為豐富,因此相關(guān)的配體及受體抑制或激活的藥物能夠在人身體內(nèi)各個部位帶來不一樣的功效[4]。但是,因為受體的相關(guān)情況尚且不明朗,本研究尚不能夠充分探討GHRHR如此多功能背后的生理原因。本研究以單顆粒冷凍電鏡技術(shù)為手段,以復(fù)合物蛋白功能改進的方法充分探討配體—受體—G蛋白復(fù)合物在被多肽激動劑充分激活情況下的三維結(jié)構(gòu),掌握相關(guān)生理反應(yīng)的具體模型和信息傳遞的流程,進而以這一受體為核心,整理有關(guān)藥物生產(chǎn)所需要的必要知識。

    2? ? G蛋白復(fù)合物的結(jié)構(gòu)和功能

    2.1? G蛋白偶聯(lián)受體

    G蛋白指的是經(jīng)過Ga,GP以及Gy 3個亞基合體得到的異源三聚體蛋白。相比于G蛋白偶聯(lián)受體超家族的近千種部分,G蛋白基本包括4類亞型(分類標準為Ga亞基序列同源性):Gs,Gl,Gq/11以及G12/13[84,85]。受體被激活之前,Ga亞基在融聚GDP合G(在3Y二聚體的基礎(chǔ)上變?yōu)镚蛋白三聚體;而當受體處于激活的狀態(tài)時,其組成表現(xiàn)便將出現(xiàn)改變,然后由招募G蛋白轉(zhuǎn)移至下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo),這時生物體內(nèi)GTP和GDP(位于結(jié)合Ga亞基上)實施互換,且加快GP二聚體亞基分出。Ga亞基在被激活后會進一步激活包括AC—腺苷酸環(huán)化酶在內(nèi)的其他組織內(nèi)的下游效應(yīng)蛋白,進而促使包括cAMP在內(nèi)的其他第二信使的合成,然后在信后進一步發(fā)散,且產(chǎn)生許多的生理活動;在完成信號流通過程后,Ga與GP亞基將再次結(jié)合得到三聚體蛋白[4],包括前述的利用融通G蛋白實現(xiàn)信號的傳遞,許多的GPCRs也可以利用一些非G蛋白憑借的途徑,像招募阻遏蛋白或者G蛋白偶聯(lián)受體激酶—GRK,都可以完成大量信息傳遞的功能。

    人體包括激素調(diào)節(jié)、視覺和味覺在內(nèi)的大量生理、高血壓和心血管疾病以及心臟病等在內(nèi)的大量病理問題都受到G蛋白偶聯(lián)受體存在和作用的影響,此外,G蛋白偶聯(lián)受體相關(guān)藥品在人體內(nèi)發(fā)揮藥效的位置基本在細胞膜表層,因此G蛋白偶聯(lián)受體是如今探討最多的醫(yī)療靶點部分[5]。在2017年的調(diào)查中,美國食品與藥物管理局通過允許上市的全部藥品里,包括475種生效方式需要借助于G蛋白偶聯(lián)受體,占所有藥物的1/3。此外,在超過300種處于應(yīng)用試驗程序的藥品里,有1/5的藥物作用原理需要借助尚未得到允許上市的60多種GPCR新靶點。通過對當前市場上處于試驗階段的將GPCR作為靶點產(chǎn)品的研究,可以看出如今大部分以GPCR靶點為結(jié)合位置的藥品仍是小分子化合物,然而其他的處于前期實際試驗的產(chǎn)品里,多肽類和其他重組蛋白藥物占據(jù)的份額越來越高;研究藥品發(fā)揮藥效的原理后發(fā)現(xiàn),絕大多數(shù)的藥品全為依靠拮抗劑以及激動劑生效,然而更多的PAMs—正向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑以及NAMs—反向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑開始了實際I期和II期的分析,除此之外,可供藥品生效的生物靶點越來越多,也就是說今后針對同一靶點的藥物會越來越少。通過分析藥品和疾病適應(yīng)癥之間的相關(guān)性,生物靶點是G蛋白偶聯(lián)受體的藥品多數(shù)針對高血壓與過敏性疾病,或用于止痛;處于實際分析階段的藥品適應(yīng)癥發(fā)展方向為肥胖癥、糖尿病以及阿爾茲海默癥等,且這些疾病中屬糖尿病關(guān)聯(lián)的靶點藥物最受關(guān)注[6]。與此同時,近400個非嗅覺G蛋白偶聯(lián)受體里,依舊包括50%以上尚未有處于試驗階段藥物的受體,特別在免疫以及遺傳相關(guān)問題的研究中有著大量的需求和良好的發(fā)展前景。

    2.2? B1類分泌素受體

    B1類分泌素受體大部分屬于多肽類,特征是其信號傳遞是借助于掌握生理特性的多肽類激素的融通實現(xiàn)的,其組成有15種,然后以其在實際價值的差異應(yīng)當劃分為5種,具體有降I丐素受體、促腎上腺皮質(zhì)激素的釋放因子受體、腸血管活性肽受體和垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽受體以及甲狀旁腺激素受體和胰高血糖素受體家族。

    在結(jié)構(gòu)方面,B1類分泌素受體大部分有著一部分氨基酸數(shù)量在140左右的ECD—N端胞外結(jié)構(gòu)域,其在受體與配體的融通中具有極高的意義。在經(jīng)過詳細研究的B類GPCRs結(jié)構(gòu)中,可以知道這種受體以“雙域”的形式完成配體與受體的融通,也就是說受體的ECD剛開始先是鑒定出多肽類配體的C端肽段,然后TMD—N端與跨膜結(jié)構(gòu)域里的配體與受體完成結(jié)合,之后完成這一環(huán)節(jié)的受體通過和Gas亞型G蛋白偶聯(lián)進一步傳遞信號[7]。

    3? ? 結(jié)語

    經(jīng)過截短優(yōu)化C端,得到的現(xiàn)象說明一定范圍內(nèi)的C端截短可以增加生產(chǎn)復(fù)合物蛋白的效果,代表為R405截短;然而也有范例,如H394截短使得生產(chǎn)復(fù)合物蛋白的效果下降。此外,hGHRHR預(yù)測二級結(jié)構(gòu)里,Helix8位置上有R405,可以猜想Helix8位置對于這一受體和G蛋白的融通十分要緊。且Helix8能夠出現(xiàn)在已解析的CTR于GLP-1R-G蛋白復(fù)合物結(jié)構(gòu)里,也側(cè)面印證了這一結(jié)論,體現(xiàn)了G蛋白與相關(guān)物質(zhì)融通的以便規(guī)律。除此之外,在受體和G蛋白病毒感染比例的相關(guān)試驗中,可以看出復(fù)合物的穩(wěn)定程度對受體與G蛋白的數(shù)額影響較大,因此在關(guān)乎復(fù)合物的探討中,對配體—受體—G蛋白彼此聯(lián)系的挖掘十分有意義。MR403配體篩選的情況表示波該配體比hGHRH更有效地作用于復(fù)合物聚集的弱化,意味著MR403或許與hGHRH的生效體系有所不同,但是仍發(fā)生了解聚,今后依舊要進一步優(yōu)化流程來產(chǎn)出更高水準的復(fù)合物蛋白。

    [參考文獻]

    [1]楊建林,王艷林,呂亞豐,等.高表達OAZI-1的小鼠乳腺癌4T1細胞誘導(dǎo)抗腫瘤免疫應(yīng)答的實驗研究[J].免疫學雜志,2019(11):948-953.

    [2]于祥遠,楊丹,秦林原,等.哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白基因多態(tài)性與肝細胞癌遺傳易感性的關(guān)聯(lián)研究[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學,2016(4):753-757.

    [3]郭曉蘭,譚茵,陳文生,等.GHRHR-SV1抗體的制備及其蛋白在黑色素瘤細胞中的表達[J].吉林大學學報(醫(yī)學版),2016(6):1237-1242.

    [4]王志敏,徐亞歐,林亞秋,等.藏雞GHRHR-v1基因克隆及組織表達譜研究[J].中國家禽,2017(10):5-9.

    [5]孫鵬,王艷林,吳紅艷.OAZI-1增強小鼠Melan-A疫苗免疫原性[J].基礎(chǔ)醫(yī)學與臨床,2017(9):1220-1225.

    [6]柴志欣,王永,羅曉林,等.麥洼牦牛H-FABP、HSL基因多態(tài)性及與生長性狀的相關(guān)分析[J].中國農(nóng)業(yè)科學,2013(14):282-283.

    [7]楊俊朋,侯新國,宋君,等.GLP-1對3T3-L1前脂肪細胞分化過程中FABP-4,CPT-1A水平的影響[J].山東大學學報(醫(yī)學版),2013(8):22-27.

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