環(huán)狀RNA在婦科惡性腫瘤中的研究

張曉黎　張穎　陳國通　宋碩

摘要：環(huán)狀RNA（circRNA）是一類由前體mRNA形成的封閉單鏈RNA分子，其在物種間具有高穩(wěn)定性、豐富性和進(jìn)化保守性。circRNA作為“分子海綿”吸附于miRNA，調(diào)控下游靶基因的表達(dá)水平，且少數(shù)circRNA還可以翻譯成肽或蛋白質(zhì)。研究證實，circRNA在病理狀態(tài)和特定情況下表達(dá)異常，可促進(jìn)或抑制腫瘤的進(jìn)展，并有望成為惡性腫瘤的新型診斷標(biāo)記物、分子治療靶點和預(yù)后評估指標(biāo)。本文通過對circRNA的分類、主要功能及其與婦科惡性腫瘤的關(guān)系作一綜述，以期為婦科惡性腫瘤的臨床診治提供參考。

關(guān)鍵詞：環(huán)狀RNA;婦科惡性腫瘤;卵巢癌;宮頸癌;子宮內(nèi)膜癌

中圖分類號：R737.3? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.03.012

文章編號：1006-1959（2020）03-0038-05

Study of Circular RNA in Gynecological Malignancies

ZHANG Xiao-li1，ZHANG Ying2，CHEN Guo-tong1，SONG Shuo1

（1.Guangdong Medical University，Zhanjiang 524000，Guangdong，China;

2.Department of Gynecology，the Affiliated Hospital of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524000， Guangdong，China）

Abstract：Circular RNA （circRNA） is a type of closed single-stranded RNA molecule formed from precursor mRNA， which has high stability， abundance and evolutionary conservation among species. CircRNA acts as a "molecular sponge" that is adsorbed on miRNAs， and regulates the expression level of downstream target genes. A few circRNAs can also be translated into peptides or proteins. Studies have confirmed that abnormal expression of circRNA in pathological conditions and specific conditions can promote or inhibit tumor progression， and is expected to become a new diagnostic marker， molecular therapeutic target and prognostic indicator for malignant tumors. This article reviews the classification， main functions of circRNA， and their relationship with gynecological malignancies in order to provide a reference for the clinical diagnosis and treatment of gynecological malignancies.

Key words：Circular RNA;Gynecological malignancy;Ovarian cancer;Cervical cancer;Endometrial cancer

環(huán)狀RNA（circular RNA，circRNA）是由下游3'剪接位點和上游5'剪接位點反向剪接形成的一類共價封閉的單鏈環(huán)狀RNA分子[1]。circRNA最早于1976年在仙臺病毒中首次被發(fā)現(xiàn)[2]，1979年，首次在真核細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中被發(fā)現(xiàn)[3]。1980年，Arnberg AC等[4]在酵母的線粒體中也發(fā)現(xiàn)了circRNA。circRNA具有真核中豐富，進(jìn)化上保守，組織特異性表達(dá)，高度穩(wěn)定，可在神經(jīng)組織中隨衰老而累積等特點，且circRNA可以通過競爭剪接方式與其對應(yīng)的線性RNA產(chǎn)物進(jìn)行順式調(diào)節(jié)[5]。研究顯示[6]，circRNA在不同物種中起到miRNA海綿的作用，稱之為競爭性內(nèi)源RNA（ceRNA），能競爭性結(jié)合microRNAs（miRNAs），從而調(diào)控靶基因的表達(dá)。這說明circRNA可能通過競爭性結(jié)合疾病相關(guān)的miRNA在疾病調(diào)控中發(fā)揮著非常重要的作用。另研究表明[7]，circRNA在腫瘤分化、及發(fā)生進(jìn)展過程中的基因調(diào)控中表現(xiàn)出不可或缺的生物學(xué)功能。但其在婦科惡性腫瘤（包括卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌）中的研究尚處于起步階段，本文通過對circRNA的分類、主要功能及其與婦科惡性腫瘤的關(guān)系作一綜述。

1 circRNA的分類

根據(jù)circRNA的成環(huán)方式，目前主要有四種類型[8-11]：外顯子circRNA（ecircRNAs）、環(huán)狀內(nèi)含子RNA（CiRNAs）、外顯子內(nèi)含子circRNAs（EIciRNAs）、基因間circRNA或融合circRNAs（f-circRNAs），表明circRNA可源于外顯子，也可從編碼外顯子的過程中派生出來。

2 circRNA的主要功能

隨著高通量RNA測序技術(shù)的快速發(fā)展及生物信息學(xué)的大量數(shù)據(jù)分析，大量研究證實circRNAs具有miRNA海綿功能[12，13]、基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控[14]、與RNA結(jié)合蛋白結(jié)合[15]以及翻譯功能[16，17]，且circRNAs在腫瘤細(xì)胞中起著重要作用，可能成為癌癥治療的新生物標(biāo)志物和治療靶標(biāo)[18，19]。

2.1在細(xì)胞核內(nèi)

2.1.1 circRNA調(diào)節(jié)其親本基因的轉(zhuǎn)錄? 一方面，存在于人類細(xì)胞核內(nèi)的ciRNAs及EIciRNAs可以促進(jìn)親本基因的轉(zhuǎn)錄。Li Z等[10]研究證明了EIciRNAs可通過與POLⅡ、U1 snRNP和親本基因啟動子相互作用而促進(jìn)親本基因的轉(zhuǎn)錄，并通過U1 snRNP和EIciRNAs間的特定RNA-RNA相互作用實現(xiàn)轉(zhuǎn)錄控制的調(diào)節(jié)策略。另一方面，circRNAs還可能抑制親本基因的轉(zhuǎn)錄。Smid M等[20]研究表明，circRNA（circCNOT2）沉默后影響乳腺癌細(xì)胞MCF-7和BT-474的增殖活力，且circCNOT2高表達(dá)組患者芳香酶抑制劑（AI）治療的無進(jìn)展生存期明顯低于低表達(dá)組，進(jìn)一步證明包含起始密碼子的circRNA（circCNOT2）可能會影響線性基因的表達(dá)，而用來剪接circRNA的線性轉(zhuǎn)錄本被迫使用另一個起始密碼子進(jìn)行翻譯，導(dǎo)致一些circRNA與其親本mRNAs的轉(zhuǎn)錄呈負(fù)相關(guān)[20]。提示circRNAs可能會抑制其親本基因的表達(dá)，并在腫瘤的發(fā)生發(fā)展及治療中發(fā)揮重要作用。

2.1.2 circRNAs調(diào)節(jié)其線性同源轉(zhuǎn)錄本的剪接? circRNA的生物發(fā)生和同一宿主基因的線性剪接可通過競爭剪接位點相互調(diào)節(jié)。Ashwal-Fluss R等[21]在果蠅中發(fā)現(xiàn)了第一個參與外顯子環(huán)化過程的蛋白-剪接因子muscleblind（MBL），在脊椎動物中發(fā)現(xiàn)了其同源物muscleblind-like蛋白1（MBNL1），而MBL的第二外顯子可以環(huán)化形成circRNA（CircMbl），CircMbl及其側(cè)翼內(nèi)含子可與MBL特異性結(jié)合，從而與線性剪接競爭MBL結(jié)合位點，影響muscleblind的線性剪接。Conn VM等[22]研究證明，SEPALLATA3（SEP3）基因的第6個外顯子形成的circRNA（CircSEP3）序列與親本DNA序列有重復(fù)，可與其親本基因結(jié)合形成一個RNA∶DNA雜合體（R-loop），R-loop的形成可以直接阻斷線性同源轉(zhuǎn)錄本的轉(zhuǎn)錄，同時招募剪切因子引發(fā)對SEP3的可變剪切，導(dǎo)致植物開花表型變化。

2.2在細(xì)胞質(zhì)中

2.2.1 circRNA充當(dāng)miRNA海綿? miRNAs是基因表達(dá)的重要轉(zhuǎn)錄后調(diào)控因子，通過直接堿基配對作用于信使RNA（mRNA）非翻譯區(qū)內(nèi)的靶位點。Salmena L等[12]認(rèn)為不同類型的circRNA分子會爭相與miRNA結(jié)合，從而減少miRNA對其mRNA目標(biāo)的抑制作用，這就是circRNA通過ceRNA機制調(diào)控親本基因。ceRNA可以通過應(yīng)答元件（microRNA response elements，MREs）作為miRNA“分子海綿”與miRNA結(jié)合，從而影響miRNA的活性[23]，且該作用在各種腫瘤中均得到了證實[24，25]。

2.2.2 circRNAs結(jié)合蛋白發(fā)揮作用? circRNAs可以與不同的RNA結(jié)合蛋白（RNA binding protein，RBPs）相互作用形成特定的circRNPs，改變RBPs的構(gòu)象從而發(fā)揮調(diào)控作用[15]，如CircMbl能與MBL結(jié)合，與同源線性剪接競爭MBL結(jié)合位點，從而在基因調(diào)控中發(fā)揮作用[21]。轉(zhuǎn)錄因子家族成員FOXO3環(huán)化而成的circRNA（circFOXO3）在老年的人體和小鼠心臟組織中均呈高表達(dá)，circFOXO3可與抗衰老蛋白ID-1、轉(zhuǎn)錄因子E2F1以及抗應(yīng)激蛋白FAK和HIF1α相互作用[26]。Holdt LM等[27]研究發(fā)現(xiàn)，Ink4a/Arf位點（編碼細(xì)胞周期抑制劑-p16Ink4a以及p53間接激活劑-p19Arf）中的環(huán)狀反義非編碼RNA（circANRIL）可與pescadillo同源物1（pescadillo homologue 1，PES1）結(jié)合，通過控制核糖體RNA（rRNA）的成熟和調(diào)控動脈粥樣硬化形成途徑，使其具有動脈粥樣硬化保護(hù)作用。總之，circRNAs可與RBPs相互結(jié)合在疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。

2.2.3 circRNA翻譯多肽? Chen CY等[28]研究表明，腦心肌炎病毒（encephalomyocarditis virus，EMCV）中內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點（internal ribosome entry sites，IRES）元件可直接與起始因子或核糖體結(jié)合，從而以不依賴帽的方式在體外驅(qū)動人工circRNA的翻譯。Tatomer DC等[29]研究發(fā)現(xiàn)，通過IRES元件序列可促進(jìn)起始因子或核糖體與可翻譯的circRNA直接結(jié)合;除此之外，circ-ZNF609的UTR元件（從終止密碼子到起始密碼子）可以驅(qū)動IRES依賴性的翻譯過程[17]。RNA甲基化也可以驅(qū)動circRNA翻譯成多肽，n6-甲基腺苷（M6A）作為RNA最豐富的堿基修飾，可有效啟動人細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的翻譯[30]。其研究通過多核糖體斷面圖（polysome profiling）、計算預(yù)測和質(zhì)譜分析推測circRNA的M6A驅(qū)動翻譯是普遍存在的。

2.2.4 circRNAs發(fā)揮假基因的功能? Dong R等[31]利用新型計算分析流程（CIRCpseudo）來識別小鼠模式基因組中潛在的圓環(huán)RNA衍生假基因，其研究結(jié)果首次揭示哺乳動物基因組中蘊含circRNA來源的假基因，其中小鼠circSATB1來源的假基因序列可以與CTCF結(jié)合，后者是一種廣泛表達(dá)的多功能鋅指蛋白，具有經(jīng)典的C2H2型DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域。提示circRNA來源的假基因序列具有調(diào)控基因表達(dá)的潛能，該研究以全新的視角揭示circRNAs可以通過逆轉(zhuǎn)錄，并最終作為經(jīng)過加工的假基因插入宿主基因組進(jìn)而改變基因組遺傳信息以及調(diào)控基因表達(dá)的潛能。

2.3在細(xì)胞外? circRNA因其環(huán)狀閉合抗RNase的特點，相對于線性RNA而言具有更好的穩(wěn)定性，分泌到血液、唾液等體液中可作為疾病預(yù)測非常好的生物標(biāo)志物。同時它在某些細(xì)胞分泌的外泌體中大量存在，發(fā)揮細(xì)胞間通信的作用[32，33]。

3 cirRNA與婦科惡性腫瘤的關(guān)系

3.1 circRNA與卵巢癌? 研究表明[34，35]，circRNAs在卵巢癌組織及正常卵巢組織中存在差異性表達(dá)，并且circRNA比其對應(yīng)的線性mRNA更具多樣性。Ahmed I等[36]研究發(fā)現(xiàn)，circRNA在原發(fā)腫瘤灶中的表達(dá)水平也明顯高于腹膜及淋巴轉(zhuǎn)移灶，證明了卵巢癌中circRNA具有多樣性和差異調(diào)控，在與腫瘤發(fā)生發(fā)展的相關(guān)的多種通路（如與增殖、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、炎性細(xì)胞因子、血管生成途徑等信號通路）中，circRNA與mRNA的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。因此，預(yù)測這些差異調(diào)節(jié)的circRNA在卵巢癌進(jìn)展中具有重要作用。Gao Y等[34]通過對circRNA 1656進(jìn)行qRT-PCR驗證，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其在HGSOC組織和卵巢癌細(xì)胞中均表達(dá)下調(diào)，并與HGSOC的Figo分期有關(guān)。猜測circRNA 1656有可能成為HGSOC的一種新的腫瘤標(biāo)志物。

circRNAs可通過作用于miRNA在卵巢癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。Hu J等[37]研究發(fā)現(xiàn)，circ-ITCH可通過靶向miR-145/RASA1信號傳導(dǎo)從而抑制卵巢癌的進(jìn)展。Sheng M等[18]通過qRT-PCR檢測發(fā)現(xiàn)circUBAP2在卵巢癌組織中呈高表達(dá)，過表達(dá)circUBAP2可以抑制microRNA-144與鈣依賴性細(xì)胞粘附分子CDH 2結(jié)合，從而促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞OVCAR3和HO8910的增殖和遷移能力。Chen Q等[38]研究則表明，卵巢癌細(xì)胞株SKOV3和A2780中的高表達(dá)hsa_CIRC_0061140通過與miR-370/FOXM1軸影響卵巢癌細(xì)胞的惡性行為。

除了對腫瘤惡性行為的影響，circRNA在卵巢癌耐藥機制中也發(fā)揮作用。Zhao Z等[39]研究發(fā)現(xiàn)，circRNA Cdr1as在順鉑耐藥患者組織和細(xì)胞系及血清外泌體中均被下調(diào)。過表達(dá)CircRNA Cdr1as可抑制卵巢癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)順鉑誘導(dǎo)的卵巢癌細(xì)胞凋亡。說明CircRNA Cdr1as可通過調(diào)節(jié)miR-1270/SCAI信號通路影響卵巢癌對順鉑敏感性。

3.2 circRNA與宮頸癌? hsa_circRNA_101996、hsa_circ_0023404、circRNA8924、hsa_circ_0000745在宮頸癌組織中均呈高水平表達(dá)。Song T等[40]研究表明，hsa_circRNA_101996的表達(dá)水平與TNM分期、腫瘤大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，其還可充當(dāng)miR-8075的“分子海綿”，影響Xklp2靶蛋白（TPX2）基因的表達(dá)，促進(jìn)宮頸癌的增殖、遷移和侵襲。Zhang J等[41]研究表明，hsa_circ_0023404結(jié)合miR-136促進(jìn)TFCP2表達(dá)來激活宮頸癌中的YAP途徑，從而影響宮頸癌細(xì)胞的惡性行為。Liu J等[42]研究表明，circRNA8924的高水平表達(dá)與腫瘤大小，F(xiàn)IGO分期和肌層浸潤有關(guān)，其可作為miR-518d-5p/519-5p家族的ceRNA，影響CBX8的mRNA表達(dá)，從而促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為。Jiao J等[19]利用circRNA微陣列技術(shù)發(fā)現(xiàn)hsa_circ_0000745在宮頸癌中上調(diào)，其表達(dá)水平與線性mRNA表達(dá)水平正相關(guān)，并且在低分化腫瘤或血管/淋巴管浸潤的患者的宮頸癌組織中表達(dá)上調(diào)。沉默hsa_circ_0000745可使E-cadherin（E-cad）表達(dá)上調(diào)，從而抑制宮頸癌細(xì)胞的增殖，遷移和侵襲行為。預(yù)測hsa_circ_0000745可作為臨床上宮頸癌治療的候選目標(biāo)。宮頸癌細(xì)胞中顯著上調(diào)的circRNA-000284[43]與hsa_circ_0000263[44]作為ceRNA，分別通過作用于miR-506/Snail-2軸及 miR-150-5p/MDM4/p53調(diào)控網(wǎng)絡(luò)參與宮頸癌的發(fā)展。

circEIF4G2、circ_0067934、hsa_circ_0007534在宮頸癌組織及細(xì)胞中的表達(dá)水平明顯升高。Mao Y等[45]研究表明，circEIF4G2上調(diào)可通過miR_218/HOXA1途徑促進(jìn)細(xì)胞增殖和遷移，抑制circEIF4G2可抑制宮頸癌細(xì)胞的惡性行為，包括細(xì)胞增殖、集落形成、遷移和侵襲;且circEIF4G2表達(dá)的增加與宮頸癌患者的不良預(yù)后有關(guān)。Hu C等[46]研究表明，circ_0067934的表達(dá)上調(diào)與宮頸癌患者的晚期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后有關(guān)，并可通過miR-545/EIF3C軸影響體外宮頸癌細(xì)胞的增殖、集落形成、遷移、侵襲和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化等行為。Rong X等[47]在宮頸癌組織和細(xì)胞系（HeLa，SiHa和CaSki）中均發(fā)現(xiàn)了表達(dá)上調(diào)的hsa_circ_0007534，并證明其可作為miR-498的ceRNA，且可通過miR-498/（BMI-1）軸發(fā)揮作用;另外體外細(xì)胞實驗表明沉默hsa_circ_0007534或過表達(dá)miR-498可抑制子宮頸癌細(xì)胞的增殖和侵襲。

除了上述circRNAs對宮頸癌惡性行為的影響外。Yu D等[48]通過高通量測序，在經(jīng)過輻射反應(yīng)的HeLa細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了16893個circRNA，與對照組相比，有153個差異表達(dá)的circRNA，其中76個表達(dá)上調(diào)，77個表達(dá)下調(diào)。這種差異性表達(dá)提示CircRNA在輻射反應(yīng)中可能起主要作用，其研究結(jié)果可能會對circRNA在HeLa細(xì)胞中放射抵抗中發(fā)揮的作用有另一種認(rèn)識，并可能開發(fā)新的治療方法。

3.3 circRNA與子宮內(nèi)膜癌? 目前關(guān)于circRNA與子宮內(nèi)膜癌（endometrial carcinoma，EC）的研究較少，Chen BJ等[49]在正常子宮內(nèi)膜組織及EC組織中各檢測到21340個、14707個circRNAs，發(fā)現(xiàn)EC中circRNA的總體豐度低于正常子宮內(nèi)膜，且同一基因（如DMD基因）在EC組織與正常組織中產(chǎn)生的circRNA數(shù)量存在差異。該研究還在正常子宮內(nèi)膜組織及EC組織分別發(fā)現(xiàn)了280個及123個基因，這些基因均可產(chǎn)生10個以上的circRNA，可代表了circRNA熱點基因，而circRNA在癌癥中的功能意義尚待確定，但其可以作為診斷EC或監(jiān)視EC進(jìn)展的潛在生物標(biāo)志物。細(xì)胞外囊泡（extra cellular vesicles，EVS）是從多種細(xì)胞分泌出的膜性囊泡，通過轉(zhuǎn)運細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)協(xié)助細(xì)胞間通訊，不同RNA可通過細(xì)胞外囊泡在細(xì)胞間轉(zhuǎn)移。Li Y等[32]研究表明，CircRNAs在外泌體中具有豐富和穩(wěn)定的特性。Xu H等[33]研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌患者血清中EVS濃度高于健康對照組，從EVS中提取RNA，并進(jìn)行RNA測序得到209個上調(diào)的circRNA和66個下調(diào)的circRNAs;KEGG分析表明，差異表達(dá)的circRNA在5條信號通路中富集，其中纖維連接蛋白1（FN1）和人α-輔肌動蛋白4（ACTN 4）可與大多數(shù)的通路相互連通作用，提示這兩個基因及相關(guān)的circRNAs在子宮內(nèi)膜癌中發(fā)揮重要的作用。EVS作為癌細(xì)胞與微環(huán)境之間的中介分子，在癌細(xì)胞微環(huán)境中起到信號傳導(dǎo)作用，也可通過攜帶circRNA直接或間接調(diào)控腫瘤相關(guān)基因的表達(dá)。因此，進(jìn)一步研究這些EV攜帶的circRNA的作用，將有助于揭示腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的潛在機制，并為預(yù)測子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、轉(zhuǎn)移和預(yù)后提供新的生物標(biāo)志物。

4總結(jié)

測序手段的改善及生物信息的發(fā)展使circRNA的相關(guān)研究取得了很大的進(jìn)展，但目前關(guān)于circRNAs與婦科腫瘤的研究主要集中在circRNAs作為ceRNA的功能方面，關(guān)于circRNAs的生物發(fā)生和其在腫瘤中的功能的許多問題仍未得到解決，如circRNA水平與其相應(yīng)的mRNA之間的聯(lián)系，不同腫瘤細(xì)胞類型和組織circRNA的表達(dá)與線性轉(zhuǎn)錄物的表達(dá)關(guān)系，circRNA的降解途徑，出核機制以及其在人體各種體液中的表達(dá)情況及其作為基本生物標(biāo)志物的潛在功能，放化療后腫瘤細(xì)胞與組織中circRNAs的改變等都有待進(jìn)一步深入研究。

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收稿日期：2019-11-05;修回日期：2019-11-15

編輯/杜帆