基于護士主導(dǎo)的微信平臺改善克羅恩病病人硫唑嘌呤服藥依從性的研究

王 珂，彭南海，祁 靜，孫 琳，龔劍峰，朱維銘

（中國人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院，江蘇210002）

克羅恩病（Crohn's disease,CD）是一種原因不明的腸道慢性炎癥性疾病，可累及口腔至全消化道，以消化道節(jié)段性、全層性、炎癥性病變?yōu)橹饕卣鱗1]。80%的病人在確診CD 10年內(nèi)至少接受1次手術(shù)治療，且術(shù)后需要終身服用藥物進行維持治療。硫唑嘌呤作為一種免疫抑制劑被證明可有效誘導(dǎo)CD緩解，并可作為維持緩解用藥廣泛用于臨床[2]。目前CD病人服藥依從性并不理想。據(jù)報道，7%～72%的炎癥性腸病病人服藥依從性較差，18.6%的病人有自行停止治療史，有18%的病人有意減少藥物使用劑量，然而較差的藥物依從性常常影響療效，導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)，間接增加醫(yī)療成本[3-4]。以往對藥物依從性的研究關(guān)注揭示不依從的風險因素并提供可能有助于改善依從性的方法[5-7]，而這些方法中均強調(diào)醫(yī)務(wù)人員與病人的有效溝通及溝通渠道的重要性。微信是當前國內(nèi)最廣泛使用且免費即時的通訊應(yīng)用程序，在藥物隨訪中可基于微信平臺突破時間和空間限制，與病人建立有效溝通平臺，幫助病人做好疾病自我管理?；诖?，本研究進行了一項前瞻性隨機對照研究，以評估基于微信平臺的硫唑嘌呤藥物自我管理方案對改善CD病人藥物依從性的有效性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 受試對象通過門診招募，選取2016年5月—2018年4月東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院炎癥性腸病中心的CD病人，經(jīng)過篩選后入組有意向接受該項目的CD病人。要求受試對象簽訂研究知情同意書。

1.1.1 納入標準 ①經(jīng)臨床、影像學、內(nèi)鏡檢查明確診斷為CD＞6個月[8]；②年齡＞18歲且＜65歲；③接受CD相關(guān)手術(shù)治療；④無藥物禁忌證，給予單一硫唑嘌呤用于術(shù)后維持緩解治療；⑤有良好的閱讀、瀏覽信息的能力且熟練使用微信APP功能；⑥自愿參與本研究。

1.1.2 排除標準 ①使用其他藥物作為維持緩解治療；②認知功能障礙、文盲及語言溝通障礙者；③不會使用微信APP；④正在參與其他研究和心理干預(yù)治療。

1.1.3 受試者終止研究標準 ①受試者依從性較差，不能按規(guī)定參與該項目；②服藥期間出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)必須停藥，以及服藥期間病人因疾病復(fù)發(fā)、需要手術(shù)以及更換藥物治療方案等原因停藥；③受試者懷孕、出現(xiàn)其他疾病和外傷；④受試者在研究期間自愿放棄該臨床試驗。

1.1.4 試驗隨機分組 本研究為隨機對照試驗，招募對象在門診簽署知情同意書后完成人口學和疾病資料的基線統(tǒng)計后，微信組與對照組按1∶1使用計算機隨機數(shù)字軟件進行隨機數(shù)字編碼，將隨機分組的編號使用避光信封保存，隨機分組情況由專人負責實施且不參加試驗其他環(huán)節(jié)。微信組接受通過微信平臺進行服藥指導(dǎo)，對照組接受胃腸醫(yī)師指導(dǎo)的常規(guī)隨訪。

1.1.5 樣本量估算 根據(jù)當前研究的假設(shè)和結(jié)果，根據(jù)前期調(diào)查研究結(jié)果顯示，30%的服用硫唑嘌呤病人依從性較差，如果經(jīng)過干預(yù)后不依從率下降15%，則認為有臨床價值。將檢驗水平α設(shè)定為0.05，1－β設(shè)定為0.80，帶入樣本量計算網(wǎng)站(http://powerandsamplesize.com/Calculators/Compare-2-Proportions/2-Sample-Equality），計算結(jié)果為118例，考慮到10%的失訪率，則每組需要130例。最終本研究納入微信組120例、對照組119例。

1.2 方法

1.2.1 對照組干預(yù)措施 對照組病人住院期間接受責任護士進行的藥物的常規(guī)健康宣教指導(dǎo)，出院時發(fā)放藥物指導(dǎo)健康手冊，指導(dǎo)手冊內(nèi)容包括藥物基本知識、藥物用法及作用、出現(xiàn)常見問題如何應(yīng)對以及如何門診隨訪等，同時每兩個月醫(yī)師對其進行電話隨訪指導(dǎo)。

1.2.2 微信組干預(yù)措施

1.2.2.1 成立項目小組 本研究小組包括1名碩士研究生導(dǎo)師、2名護理學研究生、1名?？漆t(yī)師及1名護士，具體負責項目實施。研究小組成員及職責見表1。

表1 研究小組成員及職責

1.2.2.2 開展人員培訓(xùn) 對項目小組成員進行規(guī)范培訓(xùn)，掌握CD常見藥物使用方法、藥物作用、常見副作用、出現(xiàn)問題處理及應(yīng)對，在項目實施過程中使用統(tǒng)一流程和指導(dǎo)語。

1.2.2.3 微信平臺的設(shè)計與管理 微信平臺的設(shè)計與管理以慢性疾病自我管理理論為框架，基于自我管理理論中自我認知、目標設(shè)定、自我監(jiān)控、自我激勵、自我評價5個要點構(gòu)建藥物自我管理平臺并基于微信平臺進行實施。符合納入標準的CD病人入院即指導(dǎo)病人使用微信平臺。

藥物隨訪平臺基于手機微信客戶端，病人掃描二維碼可自行登錄并添加該平臺。①病情監(jiān)測：主要從CD的疾病活動程度指數(shù)評估（CDAI評分為主）、各項檢查（影像學檢查、腸鏡檢查、病理檢查、血化驗結(jié)果）、癥狀管理等信息入手，最終以圖表的形式呈現(xiàn)病人疾病的動態(tài)變化情況。②病人提醒：每天發(fā)送1次用藥提醒，要求病人進行每日服藥打卡。③病人教育：包括藥物科普推送和藥物知識自主查詢。護士每周不定期發(fā)送藥物相關(guān)知識文章，通過微信公眾號隨時可自主查詢疾病知識、硫唑嘌呤藥物指導(dǎo)信息以及隨訪復(fù)診注意事項。④護患平臺：建立微信指導(dǎo)互助群，要求家庭一名主要照顧者入群，鼓勵病人及照護者提問，群名“雨后彩虹”,病人或照護者需將最近的血液常規(guī)檢查、生化檢查等相關(guān)檢查以圖片形式上傳至群，研究者可通過文字、語音、視頻對病人疑惑進行解答，協(xié)助病人做好疾病及藥物管理。具體見表2。

表2 藥物管理理論框架及具體實施內(nèi)容

1.3 測量工具及數(shù)據(jù)收集

1.3.1 主要結(jié)局指標 主要結(jié)局指標為Morisky藥物依從性評分（MMAS-8），該量表由8個條目組成[9]，前7個條目為二分類，分別得分1分或0分，第8個條目按Likert分 級 ，“ 從 不 ”“ 偶 爾 ”“ 有 時 ”“ 經(jīng) 常 ”“ 總 是 ”分 別計1分、0.75分、0.5分、0.25分、0分?？偡郑?分為依從性低，6～7分為中等，＞7分為依從性高。在出院后6個月的隨訪期間，所有參與者都要求在第1個月、第2個月、第4個月和第6個月末完成問卷，并通過微信將結(jié)果傳回。主要結(jié)局指標還包括斷藥率及最長斷藥時間。

1.3.2 次要結(jié)局指標 ①硫唑嘌呤代謝物水平：6-硫鳥嘌呤核苷酸（6-TGN）的合適治療范圍是235～450 pmol/（8×108）。硫唑嘌呤不依從性被定義為6-TGN水平＜100 pmol/（8×108），而高 6-TGN 水平＞450 pmol/（8×108）被認為與骨髓抑制有關(guān)。6-TGN水平100～234 pmol/（8×108）被認為是依從性差或劑量不足[10]。②糞便鈣衛(wèi)蛋白（FC）水平：在Wright等[11]進行的一項前瞻性隨機對照試驗中，術(shù)后6個月時FC＞100 μg/g的水平表明內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)的敏感性為89%，特異性為58%，陰性預(yù)測值（NPV）為91%，因此本研究將FC高水平定義為FC＞100 μg/g。

1.3.3 其他指標 包括藥物相關(guān)不良反應(yīng)、炎癥性腸病生活質(zhì)量問卷（IBDQ）和醫(yī)療費用。入院時還收集人口統(tǒng)計學資料、疾病過程、克羅恩病活動指數(shù)（CDAI）、蒙特利爾分類等。

1.4 統(tǒng)計學方法 統(tǒng)計分析均使用SPSS 20.0完成。使用Excel數(shù)據(jù)庫，采用構(gòu)成比、頻數(shù)和百分比等描述性統(tǒng)計來分析研究對象的基本資料，主要結(jié)果通過意向性治療（ITT）分析進行評估。遵照方案基本完成治療計劃的受試者進行符合研究方案（PP）分析。使用χ2檢驗或Fisher精確檢驗來評估分類變量。3組之間的比較由Cochran-Mantel-Haenszelχ2檢驗或單因素方差分析進行。所有的統(tǒng)計分析均使用Windows的SPSS 19.0進行。P＜0.05被認為差異有統(tǒng)計學意義。

1.5 質(zhì)量控制 本課題組成員包括1名碩士生導(dǎo)師、2名護理學研究生、1名?？漆t(yī)師及1名護士，碩士生導(dǎo)師有30多年的普通外科臨床護理經(jīng)驗，主要負責試驗方案制定及全程監(jiān)督，試驗干預(yù)主要由兩名從事CD護理研究的學生進行，1名?？漆t(yī)師負責醫(yī)療指導(dǎo)，微信組及對照組均在炎癥性腸病中心進行。5名成員均接受統(tǒng)一的指導(dǎo)培訓(xùn)，以確保干預(yù)實施的一致性及資料收集的真實性。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究微信組納入120例CD病人，男 57例 (47.50%)，女 63例（52.50%）；年齡（32.46±10.11）歲；病程（5.12±3.55）年。對照組納入 119例CD病人，其中男59例(49.58%)，女60例（50.42%）；年齡（33.85±11.20）歲；病程（5.73±3.79）年。在當前的研究中，兩組病人年齡、性別、病程、合并疾病、體質(zhì)指數(shù)（BMI）以及吸煙等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。關(guān)于疾病的情況，兩組疾病活動度評分、蒙特利爾分型、是否首次手術(shù)以及是否由腹腔鏡完成手術(shù)方面比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），進行小腸切除手術(shù)更多見于對照組病人（P=0.017）。具體見表3。

表3 兩組病人基線資料比較

2.2 兩組病人術(shù)后硫唑嘌呤服藥依從性情況 在意向性分析中，關(guān)于服藥頻率方面，微信組更多采取每日2次的服藥方式。結(jié)果顯示，微信組斷藥率更低（P＜0.001）。關(guān)于藥物依從性，從第4個月開始，微信組低依從性率占比更低，提示相較于對照組，隨著時間的延長，微信組能更好地保持良好的服藥依從性。在符合研究方案分析中，微信組最長斷藥時間為4～12 d，中位時間7 d，對照組13～31 d，中位時間22 d，研究結(jié)論與意向性分析保持一致。

本研究檢測病人第1個月與第6個月的硫唑嘌呤代謝物血藥濃度，研究顯示，對于微信組，第6個月的6-TGN血藥濃度均值要高于第1個月的6-TGN血藥濃度，但差異無統(tǒng)計學意義。而對于對照組，第6個月的6-TGN血藥濃度均值下降，低于第1個月的6-TGN血藥濃度，且差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。微信組第6個月的FC均值與第1個月相差不多，對照組病人第6個月的FC水平升高。見表4、表5、圖1～圖3。

表4 兩組病人主要結(jié)局指標 單位：例（%）

表5 兩組病人次要結(jié)局指標及其他指標比較

圖1 兩組病人術(shù)后隨訪期MMAS-8評分情況

圖2 兩組病人硫唑嘌呤代謝物血藥濃度變化情況

圖3 兩組病人術(shù)后FC水平變化比較

3 討論

3.1 微信干預(yù)對CD病人服藥依從性的影響 本研究結(jié)果顯示，兩組病人在服藥第1個月、第2個月服藥依從性無明顯差異，隨著服藥時間的延長，在服藥第4個月時，對照組病人服藥依從性呈下降趨勢，而微信組并未出現(xiàn)明顯下降，表明干預(yù)措施在第4個月開始逐漸有效。分析原因：術(shù)后病人兩周后開始服用免疫抑制劑，在此期間病人多數(shù)住在醫(yī)院，治療護士每日按時給藥，病人依從性良好；在此期間病人剛接受手術(shù)治療，經(jīng)歷重大創(chuàng)傷，恢復(fù)期間對自我疾病關(guān)注程度較高，能夠積極配合醫(yī)生治療。服藥進行到第4個月，多數(shù)病人已回歸工作及學習，疾病處于緩解狀態(tài)，無明顯臨床不適癥狀，此時病人服藥可能會出現(xiàn)不按時、不按量甚至漏服、忘記服藥等情況。微信組在前期反復(fù)的有關(guān)疾病及藥物的健康教育使得病人對藥物知識和疾病的認識提高，微信平臺的使用充分調(diào)動病人主動進行疾病管理的積極性，出院后通過微信隨時與專業(yè)的醫(yī)生、護士聯(lián)系并得到及時有效的反饋，幫助病人進行個體化的給藥，出現(xiàn)不良反應(yīng)及時處理，每日藥物提醒，鼓勵病人書寫用藥日記，一系列的舉措均可有效提高病人服藥依從性，調(diào)動病人主動進行自我管理。

3.2 微信干預(yù)對硫唑嘌呤代謝物血藥濃度的影響 對于術(shù)后的CD病人，維持良好的服藥依從性的目的是維持良好的硫唑嘌呤血藥濃度，過低以及過高的硫唑嘌呤血藥濃度都會對病人的預(yù)后產(chǎn)生不良影響[12-13]。硫唑嘌呤血藥濃度水平較低提示藥物劑量不足，影響治療效果，而硫唑嘌呤血藥濃度較高會使藥物不良反應(yīng)的風險增大，同樣影響病人的藥物治療效果。相對于對照組，微信組病人的硫唑嘌呤血藥濃度更為平穩(wěn)，且可以維持在相對合適治療范圍。這主要體現(xiàn)出微信的兩方面的作用，首先是維持病人的服藥連貫性，表現(xiàn)為更低的斷藥率以及更短的最長斷藥時間，避免病人因斷藥而出現(xiàn)硫唑嘌呤血藥濃度不穩(wěn)定；其次是維持良好的服藥習慣，通過與病人雙向式的溝通及健康宣教，避免單次或者某段時間內(nèi)服藥劑量過大，均使硫唑嘌呤的血藥濃度更為平穩(wěn)，在增加依從性的基礎(chǔ)上，控制藥物不良事件的發(fā)生。

3.3 微信干預(yù)對糞便FC濃度的影響 相較于血液相關(guān)炎癥指標，糞便FC的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在：首先，對腸道局部的炎癥反應(yīng)更為靈敏。腸道黏膜炎癥發(fā)生時，局部的中性粒細胞的浸潤及凋亡壞死后崩解產(chǎn)生FC，是良好的局部炎癥指標[14-15]。在炎癥性腸病中，除可以反映腸道的局部炎癥，更與病人的內(nèi)鏡下評分甚至疾病的活動度具有良好的相關(guān)性[16-17]。其次是檢測簡便，樣本是病人的糞便，并不需要其他侵入性檢查，病人的配合度較高，同時FC的性質(zhì)穩(wěn)定，隨時間延長在樣本中濃度的變異度較小，能準確穩(wěn)定反映病人的局部炎癥狀況[18]。在本研究中，微信組第6個月病人FC水平相較于對照組下降，說明病人的炎癥狀況處于良好的維持狀態(tài)。而在對照組，隨著時間延長，F(xiàn)C水平升高，說明病人的局部炎癥有加重傾向，同時說明良好的服藥依從性可以一定程度上避免這種風險。

4 小結(jié)

基于護士主導(dǎo)的微信平臺構(gòu)建的CD病人藥物管理方案不同于以往單一的藥物隨訪模式，隨訪場所從門診、病房到家庭、社區(qū)，病人足不出戶即可享受移動網(wǎng)絡(luò)帶來的便利，教育的實施方式從面對面、電話隨訪到基于遠程網(wǎng)絡(luò)，醫(yī)患交流可通過視頻、語音、圖片等形式交流；從病人被動接受藥物指導(dǎo)到病人主動對疾病及當前治療狀態(tài)進行自主管理并直接參與治療計劃的制定。當前構(gòu)建的藥物自我管理方案由護士主導(dǎo)，以往的隨訪以藥師、醫(yī)師為主，護士參與程度較低，而在本研究中，護理人員起到重要作用，護理人員可以早期識別和有效應(yīng)對病人病情變化，及時組織醫(yī)生溝通，給予CD病人不間斷的跟蹤教育，最大限度地保證CD病人堅持治療。因為微信功能有所限制，在部分功能及數(shù)據(jù)處理方面不足，在未來有望設(shè)計獨立CD疾病遠程管理系統(tǒng)，通過長期隨訪資料的積累，深度挖掘疾病影響因素，為臨床科研提供數(shù)據(jù)支持。