中國多中心新生兒重癥監(jiān)護(hù)室胎齡小于34周早產(chǎn)兒出院前視網(wǎng)膜病變發(fā)生率的橫斷面調(diào)查

朱艷萍 蔣思遠(yuǎn) 王曉康 李明霞 楊晨皓 曹 云 梁翼飛

中國新生兒重癥監(jiān)護(hù)室協(xié)作性質(zhì)量改進(jìn)研究協(xié)作組

近年來，隨著圍生/新生兒醫(yī)學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展，國內(nèi)早產(chǎn)兒救治水平大幅度提高，極早早產(chǎn)兒、極低出生體重兒(VLBWI)的存活數(shù)量和存活率明顯升高[1]。調(diào)查顯示，我國接受積極治療的住院VLBWI的病死率約為8.0%，VLBWI住院期間早產(chǎn)兒主要疾病發(fā)生率較高，分別有23.9%、18.9%、11.5%、5.6%和3.4%發(fā)生敗血癥、支氣管肺發(fā)育不良、嚴(yán)重腦損傷、≥Ⅱ期新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎和≥Ⅲ期早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(ROP)，是需要關(guān)注的重要問題。ROP是早產(chǎn)兒的主要疾病之一，嚴(yán)重ROP如未能及時(shí)治療可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重視力損害或失明。當(dāng)前發(fā)達(dá)國家的ROP發(fā)生率明顯下降，發(fā)生ROP的人群集中于胎齡<28周、出生體重<1 500 g的早產(chǎn)兒[2-4]，需要治療的重度ROP也顯著減少，預(yù)后改善。2005年我國調(diào)查數(shù)據(jù)[5]顯示，出生體重<1 000 g和<1 500 g早產(chǎn)兒ROP發(fā)生率為60%和23.6%；中國ROP多中心調(diào)查協(xié)作組于2012年調(diào)查顯示[6]，出生體重<1 000 g早產(chǎn)兒ROP發(fā)生率為55.3%，<1 500 g為21.8%。為了解近年來國內(nèi)NICU早產(chǎn)兒ROP的變化趨勢(shì)，中國新生兒重癥監(jiān)護(hù)室協(xié)作性質(zhì)量改進(jìn)研究協(xié)作組對(duì)2015至2018年國內(nèi)25家NICU中胎齡<34周早產(chǎn)兒ROP的發(fā)生情況進(jìn)行分析，考察中國早產(chǎn)兒ROP發(fā)生的情況，為后續(xù)早產(chǎn)兒ROP防治措施的質(zhì)量改進(jìn)提供資料。

1 方法

1.1 研究人群來源 本文數(shù)據(jù)來自復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院承擔(dān)的“基于證據(jù)的質(zhì)量改進(jìn)方法降低我國新生兒重癥監(jiān)護(hù)室院內(nèi)感染發(fā)生率的整群隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(REIN-EPIQ)”項(xiàng)目[7]所建立的早產(chǎn)兒臨床數(shù)據(jù)庫(簡(jiǎn)稱數(shù)據(jù)庫)，該數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)收錄所有研究期限內(nèi)生后7 d內(nèi)參與單位的胎齡<34周早產(chǎn)兒的臨床數(shù)據(jù)。REIN-EPIQ項(xiàng)目獲得美國中華醫(yī)學(xué)基金會(huì)(CMB)資助，并在clinicaltrials.gov 注冊(cè)(NCT0260015)，經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院倫理委員會(huì)倫理審核(復(fù)兒倫審[2015]28號(hào))。早產(chǎn)數(shù)據(jù)庫中包括中國19 個(gè)省級(jí)行政區(qū)域的25 家三級(jí)醫(yī)院NICU，其中13 家為婦幼保健院，5家為綜合性醫(yī)院，7家為兒童專科醫(yī)院。雖然REIN-EPIQ 項(xiàng)目研究內(nèi)容不包括ROP篩查結(jié)果，但鑒于ROP篩查是早產(chǎn)兒的診療常規(guī)內(nèi)容，數(shù)據(jù)庫還是要求上報(bào)每個(gè)早產(chǎn)兒在住院期間ROP雙眼篩查的最高分期結(jié)果及治療方式。

1.2 ROP診療常規(guī) ROP的診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照ROP國際分類法診斷并分期[8]，病變嚴(yán)重程度分為 5 期。中國醫(yī)師協(xié)會(huì)新生兒科醫(yī)師分會(huì)發(fā)布的 《早產(chǎn)兒治療用氧和視網(wǎng)膜病變防治指南》修訂版已成為我國新生兒科診療常規(guī)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 同時(shí)滿足：①出院時(shí)間為2015年5月1日至2018年4月30 日；②胎齡<34周；③生后 7 d 內(nèi)入住NICU；④轉(zhuǎn)出NICU 或死亡前至少完成1次ROP篩查。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《早產(chǎn)兒治療用氧和視網(wǎng)膜病變防治指南》，首次篩查時(shí)點(diǎn)應(yīng)在出生后4～6周或矯正胎齡31～32周開始[9]，至出院時(shí)還沒達(dá)到首次篩查時(shí)點(diǎn)的早產(chǎn)兒。

1.5 ROP的篩查方案

1.5.1 篩查資質(zhì) 具備新生兒眼底篩查知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)的專職眼科醫(yī)生行眼底檢查并確定分期。

1.5.2 篩查時(shí)機(jī) 首次篩查由新生兒科醫(yī)生于患兒生后第4周或矯正胎齡32周預(yù)約眼科醫(yī)生行ROP篩查，需要ROP隨訪的早產(chǎn)兒，眼科醫(yī)生再行ROP復(fù)查。

1.5.3 篩查儀器 間接眼底鏡或數(shù)字視網(wǎng)膜照相機(jī)(RetCam)，型號(hào)沒有統(tǒng)一規(guī)定。

1.5.4 篩查方法 ①篩查前1 h予復(fù)方托吡卡胺滴眼液擴(kuò)瞳(雙眼分別點(diǎn)2～4次，每次間隔15 min)；擴(kuò)瞳滿意后即用鹽酸奧布卡因滴眼液行眼部表面麻醉，開瞼器撐開眼瞼行眼底檢查。②檢查過程中須有新生兒科醫(yī)生監(jiān)測(cè)生命體征，防止心動(dòng)過緩和誤吸的發(fā)生。③首次篩查和隨訪復(fù)查均采用上述檢查方法。

1.5.5 篩查數(shù)據(jù) 記錄患兒在NICU住院期間接受檢查的ROP最高分期和治療情況，包括雙眼ROP篩查的分期、分區(qū)、有無Plus病變，如需治療，記錄治療方式包括激光治療、冷凍、藥物注射等?；純菏状蜰ICU出院后的ROP檢查結(jié)果及治療結(jié)果未做記錄。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Stata/SE 15.0 for Mac 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。偏態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)(四分位距，IQR)表示，計(jì)數(shù)資料用百分比表示。應(yīng)用Logistic多元回歸模型比較不同單位間、不同研究年份間以及不同醫(yī)院型別間ROP發(fā)生率差異，模型中對(duì)胎齡、小于胎齡、性別、分娩方式、產(chǎn)前激素、母親高血壓、母親糖尿病、入院危重程度評(píng)分(生理穩(wěn)定性轉(zhuǎn)運(yùn)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)，TRIPS評(píng)分)進(jìn)行調(diào)整。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 REIN-EPIQ數(shù)據(jù)庫共納入出院的27 532例胎齡<34周的早產(chǎn)兒，圖1顯示納入和排除的流程。

14 015例接受ROP篩查的早產(chǎn)兒中，男性8 004例(57.1%)，中位胎齡31.0(29.6，32.3)周、中位出生體重1 480(1 250，1 730)g ，小于胎齡兒2 214例(15.8%)，自然分娩4 933例(35.2%)、產(chǎn)前激素使用8 975例(68%)、母親高血壓2 478例(17.9%)、母親糖尿病1 604例(11.6%)、入院危重程度評(píng)分TRIPS評(píng)分評(píng)分中位數(shù)為13.0(IQR：7.0,19.0)。

表1顯示，25個(gè)參加單位篩查人數(shù)68～1 192例，ROP篩查陽性率3.0%～32.2%，3～5期ROP篩查陽性率0～5.0%。

圖1本研究流程圖

調(diào)整胎齡、小于胎齡、性別、分娩方式、產(chǎn)前激素、母親高血壓、母親糖尿病、入院危重程度評(píng)分后，各單位間ROP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)在仍存在顯著差異(aOR：0.1～2.3)。以ROP發(fā)生率處于中位水平的單位Q為參照，12家單位住院患兒調(diào)整后ROP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著低于參照單位，6家單位ROP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著高于參照單位。

2.2 不同胎齡和出生體重早產(chǎn)兒ROP發(fā)生率 表2顯示，14 015例<34周的早產(chǎn)兒在出院前或死亡前至少進(jìn)行了1次ROP篩查，篩查陽性2 304例(16.4%)，其中ROP 1期1 092例(7.8%)，ROP 2期1 004例(7.2%)，ROP 3～5期208例(1.5%)。ROP發(fā)生率隨胎齡和出生體重增加而下降。胎齡<28周患兒ROP發(fā)生率為56.5% (578/1 023)，3～5期ROP發(fā)生率為9.6% (98/1 023)。出生體重<1 000 g和1 000～1 499 g患兒ROP發(fā)生率分別為54.2% (465/858)和22.1%(1 411/6 381)，3～5期ROP發(fā)生率分別為9.6% (82/858)和1.5% (95/6 381)。

表1 25個(gè)參加單位ROP發(fā)生率

注 1)：?jiǎn)挝籕為參照單位，調(diào)整因素包括：胎齡、小于胎齡、性別、分娩方式、產(chǎn)前激素、母親高血壓、母親糖尿病、入院危重程度評(píng)分

表2 不同胎齡和出生體重早產(chǎn)兒ROP發(fā)生率和治療率[n(%)]

2.3 研究3年間ROP發(fā)生率的變化 表3顯示，研究第1年(2015-5～2016-4)、第2年(2016-5～2017-4)、第3年(2017-5～2018-4)年ROP發(fā)生率分別為16.2%、16.5%和16.6%，3～5期ROP發(fā)生率分別為1.9%、1.5%和1.2%。調(diào)整相關(guān)混雜因素后，3年總ROP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無顯著差異(P=0.135)，3～5期ROP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)逐年下降。

表3 研究3年間ROP發(fā)生率變化

注 調(diào)整因素包括胎齡、小于胎齡兒、性別、分娩方式、產(chǎn)前激素、母親高血壓、母親糖尿病、入院危重程度評(píng)分

2.4 不同類型醫(yī)院的ROP發(fā)生率 表4顯示，兒童?？漆t(yī)院、婦幼保健院和綜合醫(yī)院總ROP發(fā)生率分別為16.4%，15.5%和12.6%，3～5期ROP發(fā)生率分別為2.1%、1.3%和1.2%。調(diào)整相關(guān)混雜因素后，婦幼保健院和綜合醫(yī)院住院早產(chǎn)兒ROP及3期以上ROP發(fā)生率顯著低于兒童醫(yī)院。

表4 不同類型醫(yī)院ROP發(fā)生率

注 調(diào)整因素包括胎齡、小于胎齡兒、性別、分娩方式、產(chǎn)前激素、母親高血壓、母親糖尿病、入院危重程度評(píng)分

2.5 ROP治療 2 304例ROP早產(chǎn)兒首次出院前有188例(8.2%)接受治療(表2)，其中玻璃體內(nèi)注藥117例，激光治療69例，冷凍治療2例。胎齡及出生體重越小，ROP治療比例越高。胎齡<28周患兒ROP治療比例15.2% (88/578)，出生體重<1 000 g和1 000～1 499 g患兒ROP治療比例分別為18.1% (84/465)和5.7% (80/1 411)。胎齡28～31周和32～33周患兒ROP治療比例為5.9%(89/1 497)和4.8% (11/229)。

3 討論

本研究為目前為止發(fā)表的中國最大樣本量的ROP發(fā)生率調(diào)查，結(jié)果顯示中國NICU中胎齡<34周早產(chǎn)兒出院前ROP發(fā)生率為16.4%，3～5期ROP發(fā)生率為1.5%，8.2%的ROP患兒接受治療，62%的治療采用玻璃體內(nèi)藥物注射方法，不同NICU間ROP發(fā)生率差異顯著。

本研究納入了研究期間全國25家大型NICU所有生后7 d以內(nèi)收入的胎齡<34周的住院早產(chǎn)兒，是基于NICU住院早產(chǎn)兒的人群研究，因此結(jié)果顯示的院內(nèi)ROP篩查率、ROP發(fā)生率沒有人群選擇偏倚。2013年《早產(chǎn)兒治療用氧和視網(wǎng)膜病變防治指南(修訂版)》指出，出生胎齡≤34周或出生體重<2 000 g早產(chǎn)兒應(yīng)進(jìn)行眼底篩查，因此本研究納入的所有患兒均有ROP篩查指征。該指南指出，首次眼底篩查的時(shí)間按出生胎齡不同而有所區(qū)別，≥27周患兒均在生后4周進(jìn)行篩查。但本研究的數(shù)據(jù)表明，住院時(shí)間4～6周和>6周的患兒ROP篩查率為80.6%和94.9%，提示可能存在部分患兒的漏篩。另外，有29.7%的住院時(shí)間<4周的患兒提前接受了ROP篩查，過早篩查可能增加患兒接受篩查的次數(shù)，造成醫(yī)療資源浪費(fèi)[10]。本研究沒有收集ROP首次篩查時(shí)間、篩查指征、提前或延后篩查原因等信息，需要進(jìn)一步調(diào)查造成漏篩和過度篩查的原因，促進(jìn)ROP篩查在合適人群、合適時(shí)機(jī)的正確開展。

本研究REIN-EPIQ數(shù)據(jù)庫納入的25 732例患兒中，僅14 015例在NICU住院期間接受了ROP篩查。未在住院期間接受篩查的患兒大部分為較大胎齡(如胎齡32～33周)患兒，其住院時(shí)間短、發(fā)生ROP的可能性小，因此本研究所得的院內(nèi)<34周早產(chǎn)兒ROP發(fā)生率可能高于實(shí)際<34周早產(chǎn)兒ROP的人群發(fā)生率。但對(duì)于胎齡較小的，如<31周早產(chǎn)兒，院內(nèi)ROP發(fā)生率可能與實(shí)際人群發(fā)生率相近。

在本研究之前，有兩項(xiàng)多中心研究報(bào)道了中國NICU中ROP的發(fā)生率，其研究人群和本研究相似。朱麗等[5]報(bào)道了2005～2007年11家NICU中<2 000 g的621例進(jìn)行ROP篩查患兒中，ROP發(fā)生率為11.8%， 3～5期ROP發(fā)生率為2.3%。周也群等[6]報(bào)道2010～2012年22家單位<34周或<2 000 g新生兒ROP診治情況，共納入6 091例ROP篩查新生兒，其ROP發(fā)生率為15.2%，3～5期ROP發(fā)生率為1.2%。本研究的ROP發(fā)生率(16.4%)與這兩項(xiàng)研究相比有增高趨勢(shì)，主要原因可能為本研究納入早產(chǎn)兒的胎齡和出生體重顯著小于上述兩項(xiàng)研究，2005至2007年研究中超低出生體重兒為0.97%，2010至2012年研究中<1 000 g及1 000～1 500 g患兒占2.7%和36.8%，低于本研究的7.3%和45.5%。在超低出生體重兒中，本研究顯示的ROP發(fā)生率(54.2%)與2010-2012年研究(55.3%)相似，但3～5期重度ROP發(fā)生率顯著下降(9.6%vs21.5%)。在1 000～1 500 g患兒中，本研究ROP(22.1%vs28.7%)和3～5期ROP(1.5%vs2.0%)發(fā)生率均低于2010至2012年水平。綜上所述，本文與我國前兩項(xiàng)全國多中心研究相比，因?yàn)樘g小、出生體重小早產(chǎn)兒的比例增加，胎齡<34周早產(chǎn)兒總體ROP發(fā)生率可能有所增加，但在超低或極低出生體重兒中ROP和3期以上ROP發(fā)生率有下降趨勢(shì)。

值得注意的是，發(fā)達(dá)國家中發(fā)生ROP的主要人群集中于胎齡<28周、出生體重<1 500 g的早產(chǎn)兒[2-4]，而本研究顯示，我國NICU中較大胎齡和出生體重早產(chǎn)兒的ROP發(fā)生率、治療率也不低。胎齡28周及以上早產(chǎn)兒因患兒總數(shù)大，其ROP總?cè)藬?shù)在所有ROP中占75%，其ROP治療人數(shù)在總治療人數(shù)中占53%。因此，在越來越多關(guān)注小胎齡、小出生體重早產(chǎn)兒預(yù)后的同時(shí)，也應(yīng)持續(xù)關(guān)注和提高占我國NICU住院早產(chǎn)兒絕大多數(shù)的28～33周早產(chǎn)兒的ROP防治水平。

本研究ROP患兒的治療比例為8.2%，高于周也群等報(bào)道的2010至2012年間7.5%的治療比例，兩項(xiàng)研究3～5期重度ROP的發(fā)生率相似。同時(shí)，本研究隨訪截止于患兒第1次NICU出院，在部分不能進(jìn)行ROP治療單位的ROP患兒可能轉(zhuǎn)至其他醫(yī)院進(jìn)行治療，因此治療比例可能低于實(shí)際治療比例。本研究中玻璃體內(nèi)注射藥物治療方法所占的比例達(dá)62.2%，而2010至2012年這一療法尚未開展。玻璃體內(nèi)藥物注射治療相對(duì)激光和冷凍治療創(chuàng)傷小，因此廣泛開展此治療方法后ROP的治療更趨積極，但目前國內(nèi)外尚無關(guān)于此項(xiàng)治療的指南，治療指征和時(shí)機(jī)在各單位間可能存在較大差異[11-12]，亟需出臺(tái)相應(yīng)的診療指南進(jìn)一步規(guī)范此治療方法的使用。

本研究還顯示，各NICU間ROP發(fā)生率差別較大。ROP發(fā)生率可能與納入人群特征相關(guān)，如胎齡、出生體重、病情危重程度等，但調(diào)整這些因素后各單位間ROP發(fā)生率仍然存在顯著差異，提示各單位可能在ROP預(yù)防和診斷實(shí)踐上存在較大差異。本研究未對(duì)參與單位的ROP篩查操作及ROP診斷進(jìn)行標(biāo)化，不同的診斷判斷標(biāo)準(zhǔn)可造成ROP發(fā)生率的差異。另一方面， ROP預(yù)防相關(guān)的診療實(shí)踐差異也可顯著影響早產(chǎn)兒在不同NICU中的ROP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，需要進(jìn)一步開展針對(duì)性的質(zhì)量改進(jìn)項(xiàng)目，減小中國NICU中早產(chǎn)兒ROP發(fā)生率的差異，同時(shí)降低總體發(fā)生率。

致謝：

山西省兒童醫(yī)院省婦幼保健院：冀涌；南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院：韓樹萍；南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院：王三南；西北婦女兒童醫(yī)院：李占魁；湖北省婦幼保健院：夏世文；福建醫(yī)科大學(xué)附屬福建省婦幼保健院：楊長儀；南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市婦幼保健院：楊傳忠；華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院：陳玲；青島市婦女兒童醫(yī)院：?jiǎn)稳舯毁F陽市婦幼保健院貴陽市兒童醫(yī)院：劉玲；甘肅省婦幼保健院：易彬；溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院：林振浪；安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院：王楊；同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院：劉江勤；江西省兒童醫(yī)院：何玲；廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院：潘新年；南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院：郭艷；河北省兒童醫(yī)院：劉翠青；南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫婦幼保健院：周勤；山東大學(xué)齊魯兒童醫(yī)院濟(jì)南市兒童醫(yī)院：李曉鶯；鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院河南省兒童醫(yī)院：孫慧清；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院：齊宇潔；中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院：黑明燕