冠狀病毒感染孕產(chǎn)婦及其分娩新生兒臨床結(jié)局的系統(tǒng)綜述

王來栓 胡曉靜 王 瑞 錢天陽 肖甜甜 張崇凡 周文浩

2019年12月嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(SARS-CoV-2)感染被WHO認(rèn)定為突發(fā)公共衛(wèi)生安全事件[1]。目前已知其與急性呼吸綜合征(SARS)、中東呼吸綜合征(MERS)有許多相似之處，容易造成人群廣泛傳播，重癥病例容易導(dǎo)致死亡, 均為以呼吸道和接觸傳播為主的乙類傳染病[2-3]。隨著新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情的蔓延，預(yù)防控制孕婦中SARS-CoV-2感染對新生兒的傳播成為重要的臨床問題[4-7]。截至2月18日，國家產(chǎn)科醫(yī)療質(zhì)量管理和控制中心進(jìn)行了全國流行病學(xué)調(diào)查，在6 579家助產(chǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中疑似COVID-19的孕產(chǎn)婦為252例，確診COVID-19孕產(chǎn)婦為115例，有部分為進(jìn)入待產(chǎn)分娩[6]。COVID-19母親所分娩新生兒的臨床特點及轉(zhuǎn)歸報道不多[8-16]，新生兒預(yù)防和發(fā)生SARS-CoV-2感染均缺乏證據(jù)，本文系統(tǒng)綜述確診的SARS-CoV-1、MERS-CoV和 SARS-CoV-2感染的產(chǎn)婦及其新生兒的文獻(xiàn)，總結(jié)3種冠狀病毒感染的流行病學(xué)和臨床特征，期望對治療和預(yù)防新生兒COVID-19病例有所裨益。

1 方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 同時符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①核酸檢測確診冠狀病毒(SARS-CoV-1、MERS-CoV和 SARS-CoV-2)感染的孕產(chǎn)婦，②孕產(chǎn)婦分娩的新生兒(不論冠狀病毒檢測是否陽性)，③描述了新生兒出生史、生后醫(yī)學(xué)觀察及其結(jié)局。

1.2 檢索策略

1.2.1 檢索數(shù)據(jù)庫和檢索起止時間 英文數(shù)據(jù)庫Pubmed，中文數(shù)據(jù)庫：中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)和中國知網(wǎng)；檢索起止時間：2000年1月1日至2020年3月9日。

1.2.2 英文文獻(xiàn) 檢索詞：SARS、severe acute respiratory syndrome、SARS-CoV、SARS Virus、MERS、middle east respiratory syndrome、MERS-CoV、coronavirus infections、severe acute respiratory syndrome coronavirus 2、Wuhan coronavirus、Wuhan seafood market pneumonia virus、COVID-19、COVID-19 virus、coronavirus disease 2019 virus、SARS-CoV-2、SARS2、2019-nCoV、2019 novel coronavirus、2019 novel coronavirus infection、coronavirus disease 2019、2019-nCoV disease、2019 novel coronavirus disease、2019-nCoV infection、neona*、newborn*、infant、newborn、neonatal nursing；檢索式：#1 [(SARS) OR (“severe acute respiratory syndrome”)] OR (SARS-CoV)；#2 ("SARS Virus"[Mesh]) OR "Severe Acute Respiratory Syndrome"[Mesh]；#3 [(MERS) OR (“Middle East Respiratory Syndrome”)] OR (MERS-CoV)；#4 ("Coronavirus Infections"[Mesh]) OR "Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus"[Mesh]；#5 ("COVID-19" [Supplementary Concept]) OR "severe acute respiratory syndrome coronavirus 2" [Supplementary Concept]；#6 (Wuhan coronavirus) OR (Wuhan seafood market pneumonia virus)) OR (COVID19 virus)) OR (COVID-19 virus)) OR (coronavirus disease 2019 virus)) OR (SARS-CoV-2)) OR (SARS2)) OR (2019-nCoV)) OR (2019 novel coronavirus)； #7 [(2019 novel coronavirus infection) OR (COVID19)] OR (COVID-19) OR (coronavirus disease 2019) OR (coronavirus disease-19) OR (2019-nCoV disease) OR (2019 novel coronavirus disease) OR (2019-nCoV infection)；#8 (neona*) OR (newborn*)；#9 ("Infant, Newborn"[Mesh]) OR "Infant, Newborn, Diseases"[Mesh] OR "Neonatal Nursing"[Mesh]；#10 #1 OR #2；#11 #3 OR #4； #12 #5 OR #6 OR #7；#13 #8 OR #9；#14 #10 OR #11 OR #12；#15 #13 AND #14；#16 #15 Filters: Newborn：birth-1month

1.2.3 中文文獻(xiàn) 檢索詞：MERS、MERS病毒、中東呼吸綜合征、SARS病毒、嚴(yán)重急性呼吸綜合征、冠狀病毒感染、2019冠狀病毒、新型冠狀病毒、新冠肺炎、2019-nCoV、SARS-CoV-2、COVID-19、嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2、嬰兒, 新生、新生兒護(hù)理、新生兒；檢索式(以CBM為例)：1 ("SARS病毒"[不加權(quán):擴(kuò)展]) OR "嚴(yán)重急性呼吸綜合征"[不加權(quán):擴(kuò)展]；2 "MERS" OR "MERS病毒" OR "中東呼吸綜合征"；3 "冠狀病毒感染"[不加權(quán):擴(kuò)展]；4 "2019冠狀病毒"OR "新型冠狀病毒" OR "新冠肺炎" OR "2019-nCoV" OR "SARS-CoV-2" OR "COVID-19" OR "嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2"；5 (#4) OR (#3) OR (#2) OR (#1)；6 ("嬰兒, 新生"[不加權(quán):擴(kuò)展]) OR "新生兒護(hù)理"[不加權(quán):擴(kuò)展]；7 "新生兒"；8 (#7) OR (#6)；9 (#8) AND (#5)

1.2.4 補(bǔ)充檢索 ①在WHO COVID-19文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行補(bǔ)充檢索，檢索詞為infant、neonate、newborn、neonatal、baby；檢索式為infant OR neonate OR newborn OR neonatal OR baby；② 在納入文獻(xiàn)后的參考文獻(xiàn)搜索與本系統(tǒng)評價相關(guān)文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選原則 排除無摘要的論文，通過閱讀摘要，去除會議論文、述評、講座、專家筆談、傳統(tǒng)綜述(不包括系統(tǒng)評價和Meta分析)、以動物或細(xì)胞為研究對象的文獻(xiàn)；再次篩選：排除無法下載全文的文獻(xiàn)，通過閱讀全文，排除有關(guān)診斷試劑、分子診斷的文獻(xiàn)，排除無法單獨提取新生兒數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.4 資料提取 研究類型，研究時間，地區(qū)，納入標(biāo)準(zhǔn)，樣本量，孕產(chǎn)婦和新生兒流行病學(xué)史，分娩方式(順產(chǎn)/剖宮產(chǎn))，剖宮產(chǎn)指征，胎兒性別(男/女)，胎齡，出生體重，臨床診斷，病毒核酸檢測，血清/母乳病毒抗體，影像學(xué)，氧療，抗病毒治療，抗生素使用，激素使用，母乳喂養(yǎng)，孕產(chǎn)婦和新生兒結(jié)局。由錢天陽提取，王來栓審核。

1.5 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評估 鑒于3種冠狀病毒感染的流行病學(xué)和臨床特征的研究可能為干預(yù)性研究，也可能為觀察性研究，根據(jù)不同的研究類型選擇不同的文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評價工具，由王來栓和錢天陽分別評價，遇有分歧與張崇凡協(xié)商解決。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索情況 圖1顯示，在Pubmed數(shù)據(jù)庫、中文數(shù)據(jù)庫共檢索到305篇與新生兒相關(guān)的冠狀病毒感染的文獻(xiàn)，在WHO COVID-19數(shù)據(jù)庫補(bǔ)充檢索到36篇文獻(xiàn)，去重8篇，閱讀摘要和全文排除319篇，共有14篇文獻(xiàn)進(jìn)入系統(tǒng)評價。其中SARS 3篇(其中2篇內(nèi)容有重復(fù))，MERS 2篇，COVID-19 9篇，病例報告11篇，病例系列報告3篇，英文文獻(xiàn)9篇，中文文獻(xiàn)5篇。

圖1新生兒相關(guān)的冠狀病毒感染的文獻(xiàn)篩選流程

2.2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評價 以病例系列研究質(zhì)量評價(IHE)工具[17]對3篇病例系列報告[12,13,19]行偏倚風(fēng)險評估，IHE共分為8個領(lǐng)域20個條目，滿足>70%條目為可接受的偏倚風(fēng)險。表1顯示，文獻(xiàn)[12]、[13]和[19]滿足條目分別為45%、60%和65%，偏倚風(fēng)險評價均為不可接受。

表1 3篇病例系列報告偏倚風(fēng)險評估

注 +：是 ；±：部分報告/不清楚，-：否

2.3 冠狀病毒感染孕產(chǎn)婦及其新生兒流行病學(xué)特征 表2顯示，13例SARS感染者均為中國香港人(其中1例從香港回到美國后發(fā)病)，均發(fā)生在2003年SARS爆發(fā)期間，來自中國香港5家公立醫(yī)院和1家美國醫(yī)院，均通過臨床表現(xiàn)和實驗室核酸檢測確認(rèn)[18-20]。2例MERS-CoV感染孕產(chǎn)婦患者，1例韓國病例，是中東以外第1例也是唯一 1例MERS-CoV感染病例， 為37+5周的妊娠晚期患者；1例為沙特某醫(yī)院重癥科的護(hù)士，因護(hù)理MERS患者獲得院內(nèi)感染，于孕32周早產(chǎn)[21-22]。確診SARS-CoV-2感染孕產(chǎn)婦27例，均來自于中國，其中武漢24例，無死亡病例，分娩活產(chǎn)新生兒28例 (雙胞胎1例)。[8-16]。

2.4 冠狀病毒感染孕產(chǎn)婦、新生兒臨床特征

2.4.1 SARS-CoV-1感染 SARS-CoV-1感染孕產(chǎn)婦13例，死亡3例 (23%)，存活10例中4例在孕早期發(fā)生自然流產(chǎn) (40%)，其余6例分娩活產(chǎn)新生兒6例 (早產(chǎn)4例，足月2例)，均未發(fā)生SARS-CoV-1感染[18-20]。

2.4.2 MERS-CoV感染 確診MERS-CoV感染孕產(chǎn)婦2例，均存活，共分娩活產(chǎn)新生兒2例(早產(chǎn)、足月各1例)，均未證實發(fā)生MERS-CoV感染[21-22]。

2.4.3 SARS-CoV-2感染 確診SARS-CoV-2感染孕產(chǎn)婦分娩的活產(chǎn)新生兒28例 中，3例生后SARS-CoV-2核酸檢測陽性，生后母嬰或與家人均有密切接觸，無證據(jù)顯示胎盤垂直傳播，均未母乳喂養(yǎng)，2例為輕癥病例，1例為重癥病例，均治愈出院[8-16]。

表2 確診冠狀病毒感染孕產(chǎn)婦的臨床和流行病學(xué)特征

例1[8]：患兒男，17日齡，G1P1，胎齡39周，人工喂養(yǎng)。因“打噴嚏，伴間斷吐奶1周”入住新生兒隔離病房。入院前3 d其父母SARS-CoV-2核酸檢測陽性，確診為COVID-19，予隔離治療。入院前1周患兒出現(xiàn)打噴嚏，伴有吐奶，無發(fā)熱、咳嗽及喘息等表現(xiàn)，未診治，癥狀不緩解。入院體格檢查：足月兒貌，體重4 070 g，身長45 cm，體溫36.2 ℃，呼吸45·min-1，脈搏145·min-1，血壓70/46 mmHg。神志清楚，反應(yīng)一般，呼吸稍促，無口唇發(fā)紺及三凹征，雙肺呼吸音粗，未聞及啰音。心律齊，未聞及雜音，腹部外形正常，腸鳴音正常，活動自如，肌張力正常，雙側(cè)膝腱反射對稱引出，常見呼吸道病原咽拭子檢測均陰性。入院第3和4 d咽拭子SARS-CoV-2核酸檢測陽性，第4和5 d肛拭子SARS-CoV-2核酸檢測陽性。入院和住院期間實驗室檢查指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)，入院時胸部CT提示肺門影無增大，兩肺紋理增強(qiáng)，分布均勻，雙肺野內(nèi)可見散在小條狀模糊影，入院第6 d床旁胸部X線片提示比入院當(dāng)天CT病灶有吸收好轉(zhuǎn)。 隔離病房予溫箱保暖隔離，專職醫(yī)護(hù)人員按三級防護(hù)照護(hù)，醫(yī)療護(hù)理操作時嚴(yán)格手衛(wèi)生和感染防護(hù)，定期開窗通風(fēng)，患兒排泄物和分泌物放入感染專用垃圾袋并用消毒劑噴灑袋內(nèi)外表面后入感染專用垃圾桶。對癥支持治療。入院7 d無嘔吐、發(fā)熱、咳嗽及呼吸困難表現(xiàn)，精神食欲好，無異常體征。

例2[11]：患兒男，19日齡，胎齡38+6周，人工喂養(yǎng)，因“嘔吐伴拒乳2 d，發(fā)熱1 d”入院。母親于出后第1 d出現(xiàn)陣發(fā)性咳嗽及發(fā)熱，干咳等癥狀，患兒生后持續(xù)接觸母親。患兒父母于生后13 d均SARS-CoV-2核酸檢測陽性，確診為COVID-19。入院體格檢查：體重3 530 g，體溫36.7℃，呼吸45·min-1，心率140·min-1；足月兒貌，神志清楚，反應(yīng)可；自主呼吸規(guī)則，無吸氣三凹征，經(jīng)皮血氧飽和度93%；雙肺呼吸音粗，無啰音，心音有力，未聞及雜音；腹部平軟，腸鳴音正常。生后23 d咽拭子及肛拭子SARS-CoV-2 核酸檢測為陽性。予干擾素(入院1～11 d)噴鼻、補(bǔ)液等對癥治療。入院時胸部X線片檢查提示兩肺紋理增粗，肺野內(nèi)帶見斑片狀模糊影，后復(fù)查好轉(zhuǎn)，實驗室檢查除一過性血小板下降其余均正常。生后25 d咽拭子SARS-CoV-2 核酸檢測陰性，生后27 d和出院后1 周復(fù)查咽拭子和肛拭子SARS-CoV-2 核酸檢測均陰性。

例3[9]：患兒男，22日齡，因“間斷發(fā)熱17 d” 入院。患兒父母(孕37+3周)2020年1月22日從武漢回河南省外公家待產(chǎn)，母親、父親、外公、外婆相繼出現(xiàn)發(fā)熱等癥狀，1月31日母親剖宮產(chǎn)分娩，父母和新生兒住同一間母嬰病房，2月1日母SARS-CoV-2核酸檢測陽性確診為COVID-19，父親、外公和外婆相繼確診COVID-19。2月5日患兒發(fā)熱，次日確診SARS-CoV-2核酸檢測陽性確診為COVID-19，胸部X線片可見彌漫性多發(fā)實變影，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院隔離治療17 d仍需鼻氧管吸氧，體溫37.5℃，醫(yī)護(hù)人員在三級防護(hù)下120負(fù)壓轉(zhuǎn)運車4.5 h轉(zhuǎn)運至上級醫(yī)院。予暖箱保暖，人工喂養(yǎng)，鼻氧管吸氧，F(xiàn)iO240%，流量1 L·min-1，干擾素α-1b噴口鼻腔。床旁心臟彩超示房間隔缺損(6.9 mm)，血NT-proBNP 1 950 pg·mL-1，有心功能不全的表現(xiàn)，予限制液體入量。2月28日患兒咽拭子SARS-CoV-2核酸檢測陽性，3月1日患兒咽拭子及糞便SARS-CoV-2核酸檢測均為陰性，胸部CT見右肺下葉片影明顯吸收，3月6日患兒出院。

3 討論

雖然COVID-19和SARS一樣已被列入我國的乙類傳染病并按甲類傳染病管理，且作為新發(fā)病毒感染，普遍認(rèn)為任何人群均易感，但對確切的傳染源、傳播途徑和最易感人群目前仍然沒有定論[3]。孕產(chǎn)婦和新生兒作為特殊人群感染及結(jié)局一直是關(guān)注的重點[6]。

由于SARS、MERS和COVID-19 均為冠狀病毒感染，本文似圖從文獻(xiàn)報道的SARS和MERS孕產(chǎn)婦及其新生兒的結(jié)局來對COVID-19孕產(chǎn)婦及其新生兒的結(jié)局有可借鑒，結(jié)果顯示，SARS有2篇文獻(xiàn)，1篇為12例的病例系列報告，1篇為1例病例報告，MERS為2篇1例病例報告，盡管報道的SARS-CoV-1和MERS-CoV感染孕產(chǎn)婦及其新生兒結(jié)局的病例不多，但仍然對COVID-19孕產(chǎn)婦及其新生兒的結(jié)局提供一定的借

鑒。①冠狀病毒感染的孕產(chǎn)婦的結(jié)局不良(SARS孕產(chǎn)婦病死率23%)，②冠狀病毒感染的孕產(chǎn)婦的新生兒結(jié)局也非常不好(SARS孕產(chǎn)婦死亡3例，早期流產(chǎn)4例、早產(chǎn)4例)，③MERS-CoV感染病例為1名孕晚期的護(hù)士，做好一線從業(yè)人員的三級防護(hù)，最大限度保護(hù)醫(yī)護(hù)人員，從而避免院內(nèi)獲得性感染發(fā)生[23]。

目前的SARS-CoV-2感染孕產(chǎn)婦及其新生兒病例均來自于中國，主要來自于武漢。鑒于檢索設(shè)定為新生兒人群，因此主要為孕晚期SARS-CoV-2暴露感染，27例確診SARS-CoV-2感染孕產(chǎn)婦無死亡病例，孕產(chǎn)婦結(jié)局是好的。分娩活產(chǎn)新生兒28例 (雙胞胎1例)，其中3例新生兒在生后7、20和23日齡SARS-CoV-2核酸檢測陽性確診COVID-19，2例為輕癥病例，1例為重癥病例，有心功能不全的表現(xiàn)，與先天性房間隔缺損(6 mm)有關(guān)，予限制液體入量后心功能好轉(zhuǎn)。COVID-19新生兒的出院結(jié)局是好的。

SARS、MERS和COVID-19 新生病例均為生后有明確的流行病學(xué)史，無證據(jù)顯示胎盤垂直傳播；也沒有冠狀病毒感染母親行母乳喂養(yǎng)。對于確診COVID-19新生兒病例，咽拭子和肛拭子均陰性作為出院標(biāo)準(zhǔn)。

需要指出的是：①對SARS-CoV-2感染孕產(chǎn)婦及其新生兒檢測標(biāo)本可以更多樣，如：孕產(chǎn)婦胎盤、陰道分泌物、羊水、臍血、乳汁、新生兒咽拭子、新生兒血、新生兒肛門拭子和胎便等，并盡可能優(yōu)化現(xiàn)有的檢測手段，有利于判斷是否存在宮內(nèi)母胎垂直傳播和母乳喂養(yǎng)風(fēng)險。②非常值得關(guān)注孕早期和孕中期SARS-CoV-2感染孕產(chǎn)婦及其新生兒的結(jié)局，以獲得更全面的不良妊娠結(jié)局的認(rèn)識。③SARS-CoV-2感染孕產(chǎn)婦及其新生兒還只是出院時結(jié)局，遠(yuǎn)期結(jié)局和影響有待隨訪觀察。

3 結(jié)論

文獻(xiàn)報道不夠充分的SARS-CoV-1和MERS-CoV感染孕產(chǎn)婦及其新生兒流行病學(xué)和臨床特征，對SARS-CoV-2感染孕產(chǎn)婦及其新生兒感染預(yù)防、診斷和治療仍有一定的參考價值。盡管文獻(xiàn)存在高偏倚風(fēng)險，但SARS-CoV-2感染晚期孕產(chǎn)婦及其新生兒出院時的結(jié)局是好的。

致謝加拿大安大略省癌癥醫(yī)學(xué)指南中心首席方法學(xué)家姚曉梅教授，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所李倫博士